Подагра: новые рекомендации ACR 2012 года Н.А. Мартусевич 3-я кафедра внутренних болезней УО «БГМУ» 9 апреля 2013 года ПОДАГРА – это системное тофусное заболевание, развивающиеся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия или мочевой кислоты у людей с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВНОСЯЩИЕ ВКЛАД В ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ИНВАЛИДНОСТИ, СМЕРТНОСТИ (абсол числа) 2005 год 2006 год 2007 год 2008 год 2009 год 2010 год 2011 год 2012 155578 165720 176387 192528 202121 207558 207668 226518 Ревматоидный артрит 18302 18011 18357 18626 18361 18819 18997 20165 ХРБС 17194 16704 15587 15954 16179 15946 15999 16073 Подагра Системная красная волчанка 7286 8451 5583 8577 11571 1015 1058 1047 1048 1124 Полимиозит 69 70 76 77 110 Системный склероз 489 504 513 512 535 Анкилозирующий спондилит 1006 1107 1231 12345 1322 Нозология Остеоартроз Распространенность в популяции в зависимости от возраста, пола (США) 1994 год 20072008 гг 3,9 % роста Мужчины 3,8 5,9 55 Возраст 5,9 старше 80 лет 12,6 114 Все 2,7 44 Zhu et al/ Arthritis & Rheumatism 2011;63 (10); 31363141 РОСТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ 140 90 80 120 70 100 60 80 50 40 60 30 40 20 20 10 0 0 1977-1978 1995-1996 Arromdec et al., J Rheum 2002; 29: 2403-2406 2008 год 2009 год 2010 год Республика Беларусь; Республиканский отчет 2010 год Общая заболеваемость подагрой на 100 000 взрослого населения ПРИЧИНЫ Рост числа лиц с избыточной массой тела, ожирением Рост числа лиц, страдающих АГ Рост пациентов с лекарственноиндуцированной подагрой (ацетилсалициловая кислота, тиазидные диуретики и др) Повышение риска смертности от ССЗ 90 80 Удельный вес 70 60 50 40 30 20 10 0 Артериальная гипертензия Гиперлипидемия Хроническая болезнь почек Диабет ИБС Частота сопутствующих заболеваний и состояний у пациентов с подагрой Кeenan et al, Am J Med 2011; 124 (2); 155-63 Гиперурикемия или подагра- способны повысить риск коронарной болезни сердца ? Исторически сложилась ситуация по наличию взаимосвязи между гиперурикемией и сердечнососудистой патологией Ряд исследований показало, что подагра повышает кардиоваскулярный риск Ряд исследований пыталось определить взаимоотношения между гиперурикемией, подагрой и кардиоваскулярным риском Подаграсопровождается развитием воспалительного процесса, который вносит дополнительный к гиперурикемии вклад в риск развития сердечно-сосудистых осложнений Стоимость (CША) Стоимость/год (тысяча дол 30 25 20 Пациенты 15 Контроль 10 5 0 6 приступов/год Wu et al, Am J Therapeutics 2011 E. pub ahead of print 3-5 приступов/год ЧТО НЕОБХОДИМО ДЛЯ РАЗВИТИЯ ПОДАГРЫ ? 1.Стойкая гиперурикемия !!! + 2. Наличие ожирения, сахарного диабета, заболеваний почек Определение гиперурикемии Физиологическая гиперурикемия: - во внеклеточной жидкости при РН 7,4% 98% мочевой кислоты находится в виде cолей моноуратов -растворимость изменяется при насыщении сывортки мочевой кислотой 6,8 мг/дл (400мкмоль/л) -концентрация более 6,8 мг/дл- приводит к перенасыщению сыворотки и в этих условиях уже возможно выявление кристаллов моноурата (физиологическая гиперурикемия) Лабораторное определение гиперурикемии: -уровень мочевой кислоты в сыворотке крови свыше 2 стандартных отклонений от средних уровней мочевой кислоты в соответствии с полом и возрастом Почему мужчины ? У мужчин уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достоверно не изменяется с возрастом У женщин- достоверно возрастает в менопаузе: Эстрогены обладают урикозурическим эффектом Факторы, способствующие гиперурикемии Гиперпродукция: 10-15 % Нарушение экскреции: 85-90% Лекарственные средства: тиазиды, диуретики, аспирин, циклоспорин ДРУГИЕ ФАКТОРЫ Экскреции мочевой кислоты Гиперинсулинемия: нарушение экскреции мочевой кислоты Нарушение функции почек: нарушение Изменение уровня половых гормонов КЛАССИФИКАЦИЯ ПОДАГРЫ По этиопатогенетическому признаку выделяют: 1.Первичную (идиопатическую); 2.Вторичную (вызванную другим заболеванием или медикаментами). По механизму накопления мочевой кислоты: - метаболический тип (обусловлен гиперпродукцией); - гипоэкскреторный; - смешанный. По клиническому течению (Американская ассоциация ревматологов): - бессимптомная гиперурикемия; - острый подагрический артрит; -подагра с развитием тофусов; -мочекаменный уролитиаз и другая ассоциированная патология почек. По течению заболевания: -острый подагрический артрит -интермиттирующий артри -хронический артрит с отложением параартикулярных тофусов КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА I. Поражение суставов. II. Подагрические висцеропатии. ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ 1. Острый подагрический артрит: -через несколько лет после бессимптомной гиперурикемии; -внезапно ночью под утро; -связь с провоцирующими факторами; -высокая интенсивность боли («с-м простыни») с гиперемией (напоминает флегмону); - длительность атаки варьирует от 1-2 суток до 7-10 дней; - типичная локализация (первый плюсне-фаланговый сустав –50%; реже - --локтевые, лучезапястные, плечевые; у женщин – суставы кисти). -возможны лихорадка и лейкоцитоз. ПРИСТУП ПОДАГРЫ Ключевые клетки – нейтрофилы ПАТОМОРФОЛОГИЯ -Кристаллы уратов выявляют преимущественно в тканях суставов (синовиальной мембране, хряще, эпифизах костей), 2. Интемиттирующая подагра. Приступы чередуются со светлыми промежутками. 3.Хроническая подагра. -тофусы (тканевое скопление уратов – через 4-5 лет ); -хроническое течение артрита (стойкая дефигурация суставов) ПОДАГРИЧЕСКИЕ ВИСЦЕРОПАТИИ 1. Поражение почек («уратная нефропатия»): А.Уролитиаз с периодическими приступами колики (выделение мочевой кислоты> 700 мг/сут +кислая реакция мочи+дефицит продукции аммония) Б.Хронический интерстициальный нефрит (умеренная альбуминурия, мягкой АГ); В.Острая блокада почек мочевой кислотой с развитием ОПН 2.Поражение сухожилий, гепатопатия, подагрические флебиты, поражение клапанного аппарата сердца, глаз (ирит, иридоциклит). ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ 1. ОАК, ОАМ 2. Биохимическое исследование крови: уровень мочевой кислоты ( ж-0,24+0,06 ммоль/л., м.– 0,306+ 0,06 ммоль/л); глюкозы, липидный спектр 3.Суточная экскреция уратов с мочой (механизм гиперурикемии): -более 800 мг-повышено образование; -менее 800 мг –нарушено выведение. 3.Исследование синовиальной жидкости -цитоз до 10-20 000 клеток/мм, преимущественно нейтрофилов; -в поляризационном микроскопе – выявление внутриклеточно расположенных кристаллов урата натрия желто-оранжевого цвета. 4.Рентгенологическое исследование –достоверные признаки – не ранее 5 лет: -симптом «пробойника», --симптом «вздутия костного края» - деструкция не только субхондрального участка кости, но и всего эпифиза ЛЕЧЕНИЕ 1. Лечение приступа 2. Лечение в межприступный период: -немедикаментозное; -медикаментозное Традиционная терапия для гиперурикемии и подагрического воспаления ВОСПАЛЕНИЕ ГИПЕРУРИКЕМИЯ НПВС Аллопуринол Препараты глюкокортикоидных гормонов Пробенецид Бензбромарон Колхицин РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 ГОДА ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОДАГРЫ ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ НОВЫХ РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 Необходимость появления новых рекомендаций по данному вопросу возникла в связи с изучением и расширением факторов риска подагры. Недавно были одобрены для применения новые лекарственные средства для ГУТ (фебуксостат и биологический агент пеглотиказа) Требуются новые подходы к инструментальному обследованию пациентов: - простая рентгенография не выявляет всех изменений на ранних стадиях заболевания, что отражается на своевременной постановке диагноза, оценке тяжести подагры, выборе и эффективности лечения РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 Рекомендации были разработаны в соответствии с RAND/UCLA (University of California at Los-Angeles) методологией, которая позволяет оценить уровни доказательности, безопасности и качества лечения, но не учитывает его стоимость и соотношение «эффективность-стоимость» РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 ГОДА ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОДАГРЫ РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 ГОДА ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОДАГРЫ 1. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА 2. ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ В МЕЖПРИСТУПНЫЙ ПЕРИОД I/ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ: ЛЕЧЕНИЕ Основные принципы терапии подагрического артрита ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРИСТУПА ПОДАГРЫ- НПВС ГКС КОЛХИЦИН ЦОГ селективность НПВП in vitro: соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 Эторикоксиб > 50 раз селективность к ЦОГ-2 рофекоксиб вальдекоксиб этодолак ацеклофенак диклофенак целекоксиб мелоксикам 5- 50 раз селективность к ЦОГ-2 фенопрофен ибупрофен толметин < 5 раз ЦОГ-2 напроксен селективность аспирин индометацин кетопрофен флурбипрофен кеторолак -3 -2 -1 Увеличение ЦОГ-2 селективности 0 1 2 3 Увеличение ЦОГ-1 селективности Соотношение селективности ЦОГ-1 к ЦОГ-2 (log10 IC50 ЦОГ-2/ЦОГ-1) Warner et al. FASEB J. 2004:18:790-804 Гастроэнтерологический риск •Возраст •Наличие в анамнезе кровотечения, язвы и/или симптомов диспепсии •Использование высоких доз НПВП •Комбинация двух и более НПВП, включая низкие дозы аспирина, антикоагулянты и ГКС •Helicobacter pilory Кардиоваскулярный риск (SCORE модель) Оценка риска кардиоваскулярных осложнений МИНИМАЛЬНЫЙ: нет диагностированных заболеваний сердечнососудистой системы, отсутствие стандартных кардиоваскулярных факторов риска УМЕРЕННЫЙ: имеется компенсированная артериальная гипертензия или стандартные КВ факторы риска ВЫСОКИЙ: не компенсированная АГ или сердечная недостаточность, комбинация факторов риска МАКСИМАЛЬНЫЙ: ИБС, ИМ, инсульт, операции на сердце и сосудах Профилактика кардиоваскулярных осложнений При наличии минимального риска -любые НПВП, профилактика не требуется При наличии умеренного риска- динамическое наблюдение, использование более безопасных НПВП, адекватный контроль АД (препарат выбора – амлодипин) При высоком риске назначение НПВП возможно лишь после коррекции артериальной гипертензии; возможно использование только более безопасных препаратов, при наличии стабильной ИБС- комбинация с антитромботическими средствами При максимальном риске- избегать прием НПВП НПВП: ЖКТ- и кардиоваскулярный риск ЖКТ - риск Кардиориск Низкий Средний Высокий Низкий 10.3% 15.5% 1.5% Средний 1.8% 21.5% 5.3% Высокий 1.4% 27.3% 15.5% Высокий ЖКТ - риск: кровотечение в анамнезе, прием антикоагулянтов, >3 иных факторов риска Высокий КВ-риск: счет по SCORE >5% и/или наличие СД2 типа, стенокардии или ИМ в анамнезе 374 ревматолога, 3293 б-х ОА (Испания, 2-8 октября 2006 г.) Lanas A., Tornero J., Zamorano J. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study. Ann Rheum Dis. 2010, 69(8):1453-1458. Из доклада А.Е. Каратеева 1.Оценка тяжести подагрического артрита 2.Градации подагрического артрита 3.Распространенность подагрического артрита Тактика ведения при остром подагрическом артрите НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ НА СТАРТОВУЮ ТЕРАПИЮ •Ответ оценивают по шкале Ликерта или ВАШ •Неадекватный ответ на фармакологическое воздействие оценивают по двум критериям ЕСЛИ ПАЦИЕНТ НЕ ОТВЕЧАЕТ НА СТАРТОВУЮ МОНОТЕРАПИЮ, СЛЕДУЕТ Комбинированная терапия Ингибиторы ИЛ-1 Профилактика повторных атак Противовоспалительная терапия с целью профилактики атак подагры продолжается Продолжительность профилактики РЕКОМЕНДАЦИИ ACR 2012 ГОДА ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОДАГРЫ 2. ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ В МЕЖПРИСТУПНЫЙ ПЕРИОД Гиперурикемия была определена как уровень уратов крови > 6,8 мг/дл. хронический подагрический артрит с тофусами, дан специальный термин «хроническая тофусная подагрическая артропатия» (ХТПА) Введено понятие активность подагры интермиттирующие симптомы различной частоты, к которым относятся эпизоды острого подагрического артрита с умеренной и тяжёлой степенями интенсивности болей. Выделяют степени активности: низкая; умеренная; высокая Другие специфические признаки активности подагры: - тофусы, обнаруживаемые при осмотре, - хронический симптоматический артрит (хроническая артропатия или синовит) с или без подтверждения поражения суставов (деформации, эрозии при инструментальном обследовании). ОСНОВНЫЕ ПОЗИЗИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ Обучение пациентов соответствующей диете, образу жизни, задачам лечения и лечению сопутствующей патологии – это важный терапевтический подход при подагре Ингибиторы ксантиноксидазы (ИКО) аллопуринол и фебуксостат рекомендованы как гипоурикемическая терапия первой линии при подагре Уровень мочевой кислоты крови должен быть снижен в той мере, чтобы значительно улучшить признаки и симптомы подагры с целевым уровнем < 6 мг/дл как минимум и лучше < 5 мг/дл Стартовая доза аллопуринола не должна превышать 100 мг/дл и менее при умеренной и тяжёлой формах ХБП, с последующим постепенным повышением дозы методом титрования до дозы, которая может прeвосходить 300 мг/день, даже у пациентов с ХБП Продолжение До назначения аллопуринола должен проводиться скрининг для выявления аллеля НLА-В*5801, с учётом того, что данный аллель в определённых субпопуляциях (корейцы с ХБП ≥3 стадии и выше, выходцы из Китая и Тайваня) связана с высоким риском развития тяжёлого гиперчувствительного синдрома на приём аллопуринола Комбинация гипоурикемических агентов: 1 препарат ИКО и 1 урикозурический препарат, проводится в том случае, если с помощью одного ИКО не достигается целевой уровень уратов плазмы Пеглотиказа предназначена для пациентов с тяжёлой подагрой и непереносимостью или рефрактерностью к оральной гипоурикемической терапии ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1. Только уверенность в диагнозе является основанием для начала лечения 2Краеугольным камнем в лечении пациентов является их образование касательно самого заболевания, методов лечения и его целей, диетического питания и образа жизни, включая объяснение главной роли избытка МК при подагре, что представляет собой главную цель длительного лечения (уровень В). Тщательно должен быть рассмотрен вопрос лечения коморбидных заболеваний : -АГ; - дислипидемия; трансплантация органов с целью исключения лекарственных средств (ЛС) с гиперурикемическим действием в том случае, если они не являются основными в лечении и сохраняется оптимальный терапевтический подход. Лекарственные средства с гиперурикемическим действием: тиазидный и петлевые диуретики; ниацин; ингибиторы кальцинейрина (уровень С). Хотя малые дозы ацетилсалициловой кислоты (≤ 325 мг/сутки) и повышают уровень уратов крови плазмы, при профилактике кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с подагрой аспирин не всегда обязательно отменять. Каждому клиницисту рекомендуется рассмотреть все возможные причины гиперурикемии, содержащиеся в специальном списке коморбидных заболеваний и состояний (уровень С) Основные рекомендации и стратегическое планирование для пациентов с подагрой Пациентов с подагрой следует направлять к специалистам (ревматологам) (уровень С для всех): 1.неясная этиология гиперурикемии; 2) рефрактерные признаки и симптомы подагры; 3) сложности в достижении целевого уровня МК крови, главным образом при нарушении функции почек, при пробном назначении ИКО; 4) многочисленные и/или серьёзные побочные эффекты при приёме гипоурикемических медикаментов. Список коморбидных состояний и заболеваний у пациентов подагрой Рассматривать все клинические ситуации, и при показаниях дообследование Ожирение, пищевые факторы Чрезмерное употребление алкоголя Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия Гиперлипидемия Медикаменты с гиперурикемическим эффектом Уролитиаз, в том числе в анамнезе Хроническая гломерулярная или интерстициальная болезнь почек (например, анальгетическая нефропатия, поликистоз почек) Свинцовая интоксикация Генетическая или приобретенная причина гиперпродукции уратов (врождённый дефицит пуринового метаболизма, псориаз, миело- или лимфопролиферативные заболевания Нефармакологические методы Снижение веса при ожирении, достижение оптимального ИМТ *Здоровое питание *Прекращение курения С *Физическая активность *Достаточная гидратация * Избегать Потроха (почки, печень, мозги) В Ограничить *Говядина, свинина, баранина *Морепродукты с высоким содержанием пуринов (сардины, улитки) В Слабоалкогольные напитки и блюда с высоким содержанием фруктозы С *Натуральные сладкие фруктовые соки *Столовый сахар, сладкие напитки и десерты *Столовая соль, в том числе соусы и подливы С *Алкоголь (особенно пиво, также вина и крепкие напитки) В *Злоупотребление алкоголем В *Любой алкоголь при частых атаках подагры С Поощрять Обезжиренные или с низким содержанием жира молочные продукты В Овощи С Рекомендации по фармакологической ГУТ Аллопуринол Стартовая доза не должна превышать 100 мг/день для любого пациента, и с 50 мг/сутки следует начинать при 4 стадии ХБП (уровень В) Постепенно методом титрования повышать дозу каждые 2-5 недель до подходящей максимальной дозы для достижения выбранного целевого уровня МК крови (уровень С) Суточная доза может превышать 300 мг/день, даже при поражении почек, если проводится адекватное образование пациентов и мониторирование токсичности препарата (зуд, сыпь, повышение уровней трансаминаз) (уровень В) До начала лечения показано определение НLА-В*5801 у определённых субпопуляций пациентов с высоким риском развития тяжёлых реакций гиперчувствительного типа на аллопуринол (например, корейцы с 4 стадией и выше ХБП, китайцы и тайванцы вне зависимости от функции почек) (уровень А) Урикозурические препараты Пробенецид препарат первого выбора среди урикозурических препаратов для ГУТ в качестве монотерапии (уровень В) У пациентов с подагрой при уровне креатинина менее 50 мл/мин. пробенецид не рекомендован в качестве монотерапии первой линии (уровень С) Использование других урикозурических средств с клинически выраженным урикозурическим действием, таких, как фенофибрат и лозартан, рассматривается как компонент гипоурикемической стратегии (уровень В) Уролитиаз, в том числе и в анамнезе, является противопоказанием для урикозурической монотерапии (уровень С) Уровень МК мочи должен определяться до начала применения урикозурических препаратов (уровень С) Высокий уровень МК в моче как признак гиперпродукции МК, является противопоказанием для урикозурической ГУТ (уровень С) Продолжить мониторирование уровня МК в моче при проведении урикозурической ГУТ (уровень С) *Проводить ощелачивание мочи (например, цитратом калия) с ОШИБКИ В ЛЕЧЕНИИ ПОДАГРЫ Недоучет значимости снижения массы тела и коррекции ко=морбидных заболеваний Назначение аллопуринола во время приступа Отмена аллопуринола во время приступа Отсутствия мониторинга и коррекции дозы аллопуринола с целью достижения целевого уровня мочевой кислоты Новые подходы к лечению гиперурикемии и подагрического воспаления ВОСПАЛЕНИЕ ГИПЕРУРИКЕМИЯ Анакинра Фебуксостат Рилонацепт Пеглотикейз Канакинумаб Лесинурад (RDEA 594) Пеглотиказа (pegloticase) — это пегилированная (соединенная с полиэтиленгликолем) модифицированная рекомбинантная свиная уриказа, одобренная для лечения резистентной к другим терапевтическим агентам подагры в США в 2010. Разрешение применения препарата базировалось на результатах двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролированных 6-месячных исследованиях эффективности пеглотиказы в смысле снижения урикемии и подавления образования тофусов. Следует отметить, что пеглотиказа является препаратом для внутривенного введения и часто вызывает связанные с инфузионным путем введения побочные эффекты
