Фармакокинетика

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Дальневосточный федеральный университет»
ШКОЛА БИОМЕДИЦИНЫ
Реферат по фармакологии на тему:
«Фармакокинетика лекарственных веществ»
г. Владивосток
2018
Оглавление
1. Введение .......................................................................................... 3
2. Этапы фармакодинамики .............................................................. 4
2.1 Выбор пути введения лекарств ................................................. 4
2.2 Характеристика наиболее часто применяемых путей
введения лекарств ............................................................................. 6
2.3 Всасывание ................................................................................. 8
2.4 Распределение лекарственного вещества ............................... 9
2.5 Биотрансформация .................................................................. 10
2.6 Выведение ................................................................................ 12
3. Заключение ................................................................................... 14
1. Введение
Реакция органов и тканей или организма в целом на введённое лекарство
зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и
от взаимодействия его с теми или иными мишенями. Всасывание,
распределение, метаболизм и выведение лекарства или его продуктов обмена
во времени составляют сущность фармакокинетики (от греч. pharmakon лекарство, kinetikos - движение), а величину фармакологического ответа на
введённое лекарство называют фармакодинамикой (от греч. dynamis - сила).
Результирующее действие лекарственного вещества обусловливается
его кинетикой и динамикой в период от начала поступления в организм до
выведения в неизменённом или трансформированном виде.
Фармакокинетика отдельных лекарственных веществ опирается на 3
главные составляющие:
1) химическое строение и свойства действующего вещества;
2) особенность болезни и наследственные характеристики пациента;
3) применённая лекарственная форма.
Фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в
организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи с белками,
плазмы крови, распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из
организма.
2. Этапы фармакодинамики
1)
Введение лекарственного средства в организм;
2)
Распределение
лекарственного
вещества
в
биологических
жидкостях органов и тканей;
3)
Депонирование лекарственных веществ в организме;
4)
Биотрансформация лекарственных веществ;
5)
Выведение лекарственного вещества и метаболитов.
2.1 Выбор пути введения лекарств
Выбор пути введения лекарств зависит от способности растворяться в
воде или липидах, их действующего вещества, локализации патологического
процесса и степени тяжести заболевания. По классификации академика АМН
СССР В.М. Карасика все пути введения лекарственных средств можно
разделить на 2 вида:
а) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь),
через прямую кишку, ингаляционно, интраназально, трансдермально и т.п.;
б) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно,
внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов,
интралюмбально, в желудочки мозга и т.п.
Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с
помощью следующих механизмов:
1. Пассивная диффузия через "водные поры" по градиенту концентрации
между
эндотелиальными
клетками
капилляров
только
для
солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон.
Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочнокишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться
молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).
2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту
концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный
механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая
растворимость в липидах, чем в воде.
Липидорастворимость препарата зависит от величины заряда его
молекулы. Чем больше заряд, тем хуже вещество растворяется в жирах, и
наоборот. Степень ионизации ксенобиотика зависит от рН среды, в которой он
находится. Если препарат является слабой кислотой, то в кислой среде он
будет находиться главным образом в неионизированном виде и лучше
проникать через биологические мембраны, поэтому его надо назначать внутрь
после еды, когда содержимое желудка максимально кислое.
И наоборот, лекарство, являющееся слабым основанием, правильнее
назначать внутрь до еды (за 1-1,5 ч) или спустя 1,5-2 ч после еды, когда
кислотность содержимого желудка минимальна. Важно учитывать наличие у
больных нарушений кислотности (гипер - или гипоацидные состояния), а
также возрастные особенности.
3. Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью
специальных носителей: белков-ферментов или транспортных белков. Так
осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспорт аминокислот через
гематоэнцефалический барьер и плаценту.
4. Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента
концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей
и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развит.
Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечнососудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.
5. Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с
образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных
средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000
килодальтон.
2.2 Характеристика наиболее часто применяемых путей
введения лекарств
Наиболее частым, удобным и, как правило, экономически выгодным
путем введения лекарств в организм является энтеральный путь введения
(внутрь).
При приёме внутрь ксенобиотик, всасываясь, попадает в систему
воротной (портальной) вены и в печень. Уже при первом прохождении через
неё он может подвергнуться биотрансформации. После этого та доля дозы
лекарства от введённого внутрь его количества, которая поступает по полой
вене в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию
биоусвояемость (или биодоступность) лекарства. Следует подчеркнуть, что
инактивация препарата может происходить и в просвете желудочнокишечного тракта под влиянием пищеварительных соков, которых за сутки
вырабатывается 2-2,5 л; ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут
связываться компонентами пищи. Биотрансформация ксенобиотика может
происходить не только в печени, но и в других органах, в частности, в клетках
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Весь же комплекс
процессов, приводящих к инактивизации лекарственного вещества до его
попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией.
При сублингвальном и суббукальном введении разновидности приёма
через рот препарат не подвергается воздействиям пищеварительных и
микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза
быстрее, чем при приёме внутрь) и попадает в системный кровоток через
верхнюю полую вену, минуя печень. Пресистемная элиминация при таком
введении либо совсем отсутствует, либо очень мала.
К энтеральному пути введения лекарства также относится его
назначение через прямую кишку - ректально. В прямой кишке нет
пищеварительных ферментов, препарат после всасывания попадает в систему
нижней полой вены и далее, минуя печень, в системный кровоток. Но
существуют и отрицательные стороны этого способа введения: неудобство
применения; небольшая площадь всасывающей поверхности и порой
непродолжительное время контакта лекарственного средства со слизистой
оболочкой; раздражающее действие (иногда возникает проктит).
В случае назначения пролекарства - неактивного вещества, которое
должно под влиянием ферментных систем печени превратиться в активный
препарат, его вводят только внутрь. В некоторых случаях возможна активация
пролекарства ферментными системами крови, почек и т. п. В этих случаях
возможны и другие пути введения.
Ингаляционно вводят газообразные вещества, жидкости и аэрозоли. При
назначении последних очень важен размер твёрдых частичек. Частицы
размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки и заглатываются в
желудок, размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером
6 мкм - в респираторные бронхиолы, размером 2 мкм - в предальвеолярный
проход и 1 мкм - в альвеолы. Всасывание происходит в основном доза
препарата, как правило, в несколько раз меньше, чем при приёме внутрь;
быстрое наступления эффекта.
Парентеральный путь введения лекарственных средств (инъекционный)
- введение лекарственных веществ в обход пищеварительного тракта.
Инъекции широко применяют в медицинской практике.
Преимущества парентерального пути введения:
- быстрота действия;
- точность дозировки;
- исключается барьерная функция печени;
- исключается влияние пищеварительных ферментов на лекарственные
средства;
- незаменимы при оказании экстренной помощи.
Имеются и некоторые недостатки инъекций:
- больше опасность передозировки (особенно при введении препаратов
с малой широтой терапевтического действия);
- существует опасность возникновения тромбоза и гиперволемии (при
внутривенном введении);
- в случае нарушения нормального локального кровотока или при
токсикозах,
обезвоживании,
шоке,
заболеваниях
сердечно-сосудистой
системы возможны кумуляция препарата или повреждение подкожной
клетчатки, мышцы (при подкожном и внутримышечном введении); наконец,
при инъекциях возможно инфицирование.
Следует помнить, что внутривенное введение гипертонических
растворов может повредить эндотелий сосудов и нарушить функцию
гистогематических барьеров.
Не рекомендуется вводить лекарственные средства в вены головы, так
как при этом может произойти нарушение мозгового кровотока.
Кроме осложнений, возможных при внутривенном введении, в этом
случае существует опасность возникновения некроза печени.
Внутривенное
введение
должно
быть
медленным
или
лучше
инфузионным (капельным). При введении высокоактивных препаратов и/или
низких доз лекарств необходимы очень точный расчёт дозы и учёт величины
"мёртвого" объёма шприца, в связи с чем лучше пользоваться разведёнными
растворами. Кроме того, это уменьшает опасность локального повреждения
эндотелия сосудов.
Таким образом, правильно выбранный путь введения обеспечивает
создание оптимальной концентрации лекарства в организме и скорости
наступления эффекта.
2.3 Всасывание
Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в
кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания
препарата определяется тремя факторами:
а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
б) растворимостью в тканях;
в) кровотоком в месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных
средств через биологические барьеры:
1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в
липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется
разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;
2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через
мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в
самих мембранах;
3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через
поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные
молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от
гидростатического и осмотического давления;
4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством
образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в
которых
заключены
частицы
лекарственного
вещества.
Пузырьки
перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают своё
содержимое.
2.4 Распределение лекарственного вещества
Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное
вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение
лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах,
качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного
кровотока и другими факторами.
Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает
в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце,
печень, лёгкие, почки).
Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в
свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы.
Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в
свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только
свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином
представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и
распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.
2.5 Биотрансформация
Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-химических и
биохимических
вещества
в
превращений,
организме.
В
которым
подвергаются
результате
лекарственные
образуются
метаболиты
(водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.
В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд
(становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е.
растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечёт за
собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение
активности), скорости выделения из организма.
Это происходит по двум основным направлениям:
а) снижение растворимости препаратов в жирах и
б) снижение их биологической активности.
Этапы метаболизма:
1.
Гидроксилирование.
2.
Диметилирование.
3.
Окисление.
4.
Образование сульфоксидов.
Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в
организме:
Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые
ферментами.
К
несинтетическим
реакциям
относится
окисление,
восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами
лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой
локализации (немикросомальные).
Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных
субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных
препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин,
сульфаты, вода и др.).
Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени,
однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях.
Интенсивные и многочис­ленные реакции метаболизма протекают уже в
стенке кишечника.
На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания,
половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени
усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на
центральную нервную систему и резко возрастает частота развития
энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые
лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе
противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины,
андрогенные стероиды и др.).
Клинические
наблюдения
показали,
что
эффективность
и
переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных животных
неодинакова.
Эти
отличия
определяются
генетическими
факторами,
детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и
др.
Изучение
генетических
основ
чувствительности
организма
к
лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется
это
чаще
всего
недостаточностью
ферментов,
катализирующих
биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при
наследственных нарушениях обмена веществ.
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При
мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения
структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В зависимости от характера
мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется
атипичный фермент.
2.6 Выведение
Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных
веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым
воздухом, слюнными, потовыми, слёзными и молочными железами.
Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их
метаболитов почками происходит с участием нескольких физиологических
процессов:
Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в
клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда.
Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ
менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ)
фильтруются в почечных клубочках.
Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной
функции почек относится способность клеток проксимальных почечных
канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из
плазмы в канальцевую жидкость.
Почечная канальцевая
реабсорбция. В клубочковом фильтрате
концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере
продвижения
по
нефрону
он
концентрируется
с
увеличением
концентрационного градиента, поэтому концентрация препарата в фильтрате
превышает его концентрацию в крови, проходящей через нефрон.
Элиминация через кишечник.
После приёма препарата внутрь для системного действия часть его, не
абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь
принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для
абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и
бактериальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные
препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут
доставляться в печень, где и проходит новый цикл.
К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту
препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени
с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде
метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и
выводятся с калом.
Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать
при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными
заболеваниями желчных путей.
Элиминация через лёгкие. Легкие служат основным путем введения и
элиминации
летучих
анестезирующих
средств.
В
дру­гих
случаях
медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.
Элиминация лекарственных веществ молоком. Лекарственные
вещества, содержащиеся в плазме лактирующих животных, экскретируются с
молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным
образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства,
попадающие в организм детеныша, могут оказывать на него существенное
воздействие (снотворные, анальгетики и др.).
Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из
организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение
эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ
элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий
клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного
клиренса, причём печёночный клиренс рассчитывают путем вычитания
значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные,
анальгетики и др.).
3. Заключение
Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и
безопасности
фармакотерапии
путём
исследования
зависимости
терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств
от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической
среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения
препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций
лекарственных веществ.
Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и
продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный,
иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.
Размещено на Allbest.ru