Санкт-Петербургский государственный университет медицинский факультет γ-аминомаслянная кислота – медиатор ЦНС Выполнила: студентка 1 курса 105 гр. Е. А. Колодийчук Проверила: преподаватель С. И. Чуркина Санкт-Петербург 2010 Введение Медиаторы (нейромедиаторы, трансмиттеры) — биологически активные вещества, секретируемые нервными окончаниями, осуществляющие перенос возбуждения (передачу нервных импульсов) с нервного окончания на рабочий орган и с одной нервной клетки на другую. Торможение — активный нервный процесс, приводящий к угнетению или предупреждению возбуждения. Основной тормозной медиатор в ЦНС - это гаммааминомасляная кислота (ГАМК или GABA — GammaAminobutryic Acid). Получение γ-аминомасляная кислота (ГАМК) ГАМК образуется в результате ферментативного декарбоксилирования (отщепления α-карбоксильной группы) глутаминовой кислоты и витамина В6 в нервной клетке с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы и предназначена для передачи нервных импульсов. глутаминовая кислота Витамин B6 — общее название трёх веществ: пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, а также их фосфатов, среди которых наиболее важен пиридоксальфосфат. пиридоксин пиридоксамин пиридоксаль пиридоксальфосфат Описание ГАМК - белый кристаллический порошок со слабо горьким вкусом и специфическим запахом. Легко растворим в воде, очень мало — в спирте и эфире. рН 5% водного раствора 6,5–7,5. Молярная масса 103,12 г/моль. Температура плавления 203 °C. ГАМК обнаружена в растениях, бактериях и в нервной ткани животных. В больших количествах эту аминомасляную кислоту находят в мозге высших млекопитающих, преимущественно в сером веществе и в гипоталамусе, где она находится в свободной и связанной формах. Основные функции ГАМК γ-аминомаслянная кислота (ГАМК) является основным медиатором, участвующим в процессах центрального торможения. ГАМК восстанавливает процессы метаболизма в головном мозге, способствует удалению из мозга токсических продуктов обмена, обеспечивая нормализацию динамики нервных процессов. Под влиянием ГАМК активизируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается кровоснабжение, улучшается динамика нервных процессов в головном мозге, в том числе мышление, память (ноотропное действие), оказывается мягкое психостимулирующее действие. На ранних этапах развития мозга ГАМК опосредует преимущественно синаптическое возбуждение. Механизм действия ГАМК При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов, что приводит к ингибированию нервного импульса. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и ЦНС, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия. Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами ГАМКергические рецепторы ГАМК-A-рецепторы (альфа-, бета- и гамма-субъединицы) ГАМК-Брецепторы функционально связанны с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран; через эти рецепторы ГАМК ограничивает возбуждающий стимул пресинаптически функционально связанны с потенциал-зависимыми хлорными каналами; через эти рецепторы ГАМК ограничивает возбуждающий стимул постсинаптически Аминобутиратный шунт Аминобутиратный шунт (ГАМК-шунт, цикл Робертса) последовательность биохимических реакций в головном мозге, происходящий в экстремальной для организма ситуации при большом дефиците энергии - длительный недостаток кислорода, чрезмерное нервно-психическое перенапряжение, физическая перегрузка, высокая или низкая температура, тяжелая инфекция. ГАМК-шунт включает три сопряжённые реакции. Первую катализирует глутаматдекарбоксилаза. Эта реакция обуславливает скорость образования ГАМК в клетках мозга. Продукт реакции ГАМК. Последующие две реакции можно считать реакциями катаболизма ГАМК, которая окисляется в головном мозге бескислородным путем. ГАМК-аминотрансфераза (фермент распада) образует янтарный полуальдегид, который затем подвергается дегидрированию и превращается в янтарную кислоту. Сукцинат используется в цитратном цикле (цикле Кребса). янтарный полуальдегид янтарная кислота Этот процесс нормализует содержание гистамина и серотонина в мозге, повышает микроциркуляцию в его тканях, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. гистамин серотонин Таким образом, аминобутиратный шунт – это «запасной» путь энергообмена, на который переходит головной мозг в экстремальной ситуации при большом дефиците энергии. В состоянии торможения уменьшается потребность головного мозга в кислороде, энергетических субстратах, пластических веществах. Как уже отмечалось выше, ценность ГАМК заключается в том, что, помимо нейромедиаторной функции, она может выполнять энергетическую и пластическую роль. В экстремальных условиях ГАМК окисляется в головном мозге бескислородным (!) путем с выходом большого количества энергии. Окисляться с выходом энергии может и глутаминовая кислота, но в количественном отношении она не идет ни в какое сравнение с ГАМК. Научные исследования Впервые γ-аминомасляную кислоту обнаружили в мозге Е.Робертс и С.Френкель в 1950 году. Но её главное свойство открыл в 1963 году английский учёный К. Крневич. Он изучал электрические потенциалы, которые возникают в соответствующих участках коры головного мозга при раздражении кожи, а также и любых других органов чувств. Исследователь подвёл к нейрону, воспроизводящему такие электрические потенциалы, две микропипетки. Одну из них ввёл в тело нейрона и через неё регистрировал возникновение электрического потенциала — возбуждение, а другую оставил снаружи и заполнил раствором ГАМК в ничтожной концентрации. Аминокислота, поступавшая к нейрону, полностью подавляла импульсы в чувствительных клетках коры головного мозга. Чуть позднее японские исследователи подтвердили эти результаты. Стало ясно, что ГАМК может тормозить любые электрические потенциалы как в коре, так и в других участках мозга. Никотин и мускарин, содержащиеся в табаке и мухоморах, действуют так же, как ацетилхолин, а атропин, вырабатываемый красавкой (белладонной), устраняет его действие. никотин ацетилхолин мускарин атропин ГАМК найдена во многих растениях в свободном виде. Примером может служить ГАБА-чай. Стали искать такие растительные вещества, которые могли бы влиять и на работу ГАМК в нервных клетках. Выяснилось, что некоторые алкалоиды «выключают» ГАМК. Эти вещества пытались использовать в качестве средств, активизирующих работу мозга, однако они слишком опасны, поскольку даже в очень малых дозах могут вызывать сильнейшие судороги. Небольшое же снижение работы тормозной системы при недостатке ГАМК в организме ведёт к бессоннице, беспокойству, тревоге. Восстановление содержания этого вещества, напротив, обеспечивает нормализацию сна, успокоение. Поиски лекарств Первое лекарство, которое активировало рецепторы— молекулы, воспринимающие ГАМК, и тем самым заставляло активно работать тормозную систему, была сама эта кислота в чистом виде. Препарат был получен в Японии и назван Гаммалон. Позднее появился точно такой же отечественный препарат, который назвали Аминалон. Хотя оба лекарства используются давно, их лечебные эффекты не до конца выяснены. Тем не менее она оказывает на мозг действие, которое не вызывает сомнения. ГАМК была испытана для лечения эпилепсии. Известно, что ГАМК расширяет сосуды. Для повышения скорости прохождения ГАМК в мозг (через так называемый гематоэнцефалический барьер) ученые ввели в молекулу ГАМК хорошо растворимый в жирах радикал. Так был получен препарат Фенибут, который легко проникает в мозг. Химические превращения ГАМК в тканях мозга приводят к тому, что она утрачивает аминогруппу, которая замещается гидроксилом. Это новое вещество называется гамма-оксимасляной кислотой. Если его вводят в кровь, оно легко проникает через барьер в мозг и оказывает на него ещё более сильное тормозящее действие. Натриевая соль этого вещества (оксибутират натрия) используется как средство для наркоза при операциях. γ -оксимасляной кислотой оксибутират натрия Фармакологи испытали и другой путь улучшения доставки ГАМК в ткани мозга: присоединение к молекуле лекарства какого-либо естественного продукта, например витамина. Так в своё время был получен препарат Никошпан, эффективное средство для расширения сосудов мозга. Это соединение никотиновой кислоты (витамина PP) с универсальным спазмолитиком (Но-шпа). Такое же соединение витамина с ГАМК получило название Пикамилон. Пикамилон расширяет сосуды мозга и, кроме того, оказывает успокаивающее действие при тревоге, страхе, повышенной раздражительности, повышает устойчивость к физическим и психическим нагрузкам. ГАМК играет в организме две важнейшие роли. С одной стороны, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, предохранении от судорожных процессов, формировании эмоций, в обеспечении высших функций мозга, таких, как память и мышление. Другая роль ГАМК состоит в улучшении снабжения мозга необходимой энергией, поддержании его устойчивости к кислородному голоданию и другим вредным воздействиям, восстановлении нейронов после повреждения. Ноотропные препараты В начале 60-х годов бельгийские фармакологи получили соединение, которое представляло собой гамма-аминомасляную кислоту, свёрнутую в кольцо и снабжённую некоторыми дополнительными радикалами. Профессор К. Джурджеа и его сотрудники установили, что это соединение значительно улучшает память и облегчает процесс обучения, то есть влияет на высшие интеллектуальные функции мозга. Новое лекарство получило название Ноотропил. Все последующие лекарства с подобным действием стали называться ноотропными. Вещества этой группы улучшают интегративные процессы в мозге, память, а также повышают устойчивость мозга к стрессовым воздействиям. Ноотропил выпускается в разных странах мира, в России он известен как Пирацетам. Кроме того, выделяют группу ноотропных средств со сходным действием, которая довольно неопределённа. Кроме упомянутых, к ней относят также Ацефен, Пиритинол и другие, присоединенные к ноотропным средствам условно, поскольку не только не относятся к ГАМК-подобным веществам, но даже не влияют на её обмен. Показания к применению ГАМКсодержащих препаратов •сосудистые заболевания головного мозга; •нарушения памяти, внимания, речи, головокружения и головные боли; •состояния после инсульта и травм головного мозга; •алкогольная энцефалопатия и полиневрит; •гериартрическая практика (для повышения умственной активности); •отставание умственного развития у детей (интеллектуальный дефицит с пониженной психической активностью); •слабоумие; •детский церебральный паралич, полиневриты; •эндогенная депрессия с преобладанием астеноипохондрических явлений и затруднением умственной деятельности; •предупреждение и лечение симптомокомплекса укачивания. Противопоказания к применению ГАМК-содержащих препаратов •гиперчувствительность; •детский возраст (до 1 года); •острая почечная недостаточность; •применение при беременности и кормлении грудью; Побочные действия В отдельных случаях: нарушения сна, бессонница, ощущение жара, колебания артериального давления, диспепсия (тошнота, рвота). Вывод ГАМК — гамма-аминомасляная кислота — основной тормозной медиатор в ЦНС, оказывающий действие на все отделы головного мозга. В состоянии торможения уменьшается потребность головного мозга в кислороде, энергетических субстратах, пластических веществах. Еще И.П. Павлов указывал на то, что торможение в ЦНС играет охранительную роль. Если рассматривать ноотропное действие препаратов на основе ГАМК, то можно выделить четыре основных их свойства : •они способны восстанавливать баланс между возбудительными и тормозными процессами в мозге; •эти вещества активизируют обмен и энергетические процессы в нервных клетках; •повышают выносливость нейронов к кислородному голоданию; •расширяют сосуды мозга и устраняют их спазмы. Всё это позволяет улучшить работу мозга, даёт ему возможность противостоять старению и перегрузкам. Спасибо за внимание! Контактная информация: Колодийчук Екатерина [email protected] 8981-751-08-99
