Презентация студентки 320 группы Костецкой Н.А. "Анксиолитики"
advertisement
Кафедра Фармакологии Заведующий кафедрой, д.м.н. ,профессор Волчегорский И.А. Выполнила: Костецкая Н.А.,гр. № 320, лечебный факультет. Проверил: Малкин М.П. 2011 год Анксиолитики (Транквилизаторы) Анксиолитики Анксиолитики (транквилизаторы) – группа психотропных средств, которые уменьшают или устраняют страх, тревогу, беспокойство, раздражительность, эмоциональную напряженность, т.е. оказывают антиневротическое действие. История создания психотропных препаратов Дата Событие 1952 г. обнаружена специфическая эффективность хлорпромазина (аминазина) и резенина 1952 г. психиатрами Денеем и Деникером было изучено действие ларгактила и его высокая антипсихотическая активность 1957 г. открытие первых антидепрессантов (ипрониазид, имипрамин). 1957 г. термин «транквилизаторы» вошёл в медицинскую литературу для обозначения психотропных средств. 1960 г. открыта высокая транквилизаторная активность производных бенздиазепинов. 1962г. открыт диазепам (валиум). 1967 г. Конгресс психиатров в Цюрихе. Разделение препаратов на 2 группы: 1) Нейролептические вещества 2) Транквилизирующие вещества На гравюре известного английского художника Уильяма Хоггарда (1735) изображена прогулка любопытствующих леди по „Бедламу“ - знаменитому лондонскому сумасшедшему дому. Именно здесь родился термин «транквилизаторы»Правда, в те далёкие годы это слово обозначало не лекарственный препарат, а стул,к которому привязывали особенно буйных обитателей „Бедлама“. Эффекты анксиолитиков Анксиолитический Седативный Снотворный Миорелаксирующий Противосудорожный Амнестический Классификация по химическому строению Производные бензодиазепина Длительного действия - феназепам, диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) • Средней продолжительности - нозепам (оксазепам, тазепам), лоразепам (ативан), алпразолам, темазепам, нитразепам • Короткого действия - мидазолам (дормикум) • Классификация по химическому строению Производные азаспиродекандиона (буспирон) Препараты разных химических групп (бензоклидин , мебикар, амизил, триоксазин) Диазепам Хлордиазепоксид Производные бензодиазепина Стимулируют барбитуратбензодиазепин-ГАМКа рецепторный комплекс через бензодиазепиновые рецепторы Влияют на лимбическую систему Классификация по механизму действия Агонисты бензодиазепиновых рецепторов Агонисты серотониновых рецепторов Вещества разного типа действия Классификация по выраженности фармакоэффекта С выраженным снотворным эффектом (нитразепам) С выраженным анксиолитическим и миорелаксирующим эффектом (диазепам) «Дневные» транквилизаторы (мезапам, буспирон, тофизопам) Применение анксиолитиков Неврозы, неврозоподобные состояния Психопатические и психопатоподобные состояния Астенические состояния Субдепрессии Эпилепсия Судороги Гипертонус скелетной мускулатуры Бессонница Побочные эффекты • Замедление психической активности • Лекарственная зависимость • Абстинентный синдром • Привыкание • Материальная кумуляция Абстинентный синдром Абстинентный синдром развивается после прекращения приёма препарата или уменьшения его дозы. Клиническая картина — тревога, страх; — головная боль; — бессонница или тревожный сон с кошмарными сновидениями; — отсутствие аппетита; — шаткость походки; — тремор конечностей; — судорожные подергивания в виде приступа эпилепсии Продолжительность от 1 суток до 2-3 недель Злоупотребление анксиолитиками Причины, приводящие к злоупотреблению транквилизаторами: длительные курсы лечения, назначение анксиолитиков больным с депрессивными расстройствами и нарушениями сна вместо адекватного лечения антидепрессантами злоупотребление алкоголем и другими психоактивными препаратами с попытками найти им замену в виде транквилизаторов. Злоупотребление анксиолитиками Считается, что вероятность развития зависимости наибольшая при злоупотреблении транквилизаторами с коротким действием . Но в России наиболее распространенным транквилизатором является диазепам и возникновение влечения к нему встречается чаще, чем к анксиолитикам короткого действия. Продолжительность действия многих бензодиазепинов увеличивается за счет активности их метаболитов, что повышает вероятность возникновения зависимости. За счет липофильности бензодиазепины легко проходят через гематоэнцефалический барьер. Это приводит к быстрому изменению психического состояния. Клиническая картина - землистый оттенок кожных покровов - лицо пастозно или отечно - гнойничковая сыпь, - глаза и волосы теряют блеск, вид у больного безжизненный. - потеря аппетита, склонность к запорам, изо рта неприятный запах за счет коричневого налета на языке. - шаткая походка, нарушена координация движений, нарушен почерк - речь смазанная - часто диплопия Лечение зависимости от анксиолитиков Лечение такой зависимости проводится исключительно в стационарных условиях. Для предупреждения судорожных припадков и психозов прием препаратов снижают постепенно до полной отмены. Больной в обязательном порядке должен быть дополнительно обследован терапевтов, кардиологом, неврологом. Для устранения соматических нарушений проводится инфузионная и эфферентная терапия, витаминотерапия. Назначаются препараты для поддержания сердечнососудистой системы, гепатопротекторы. Проводится длительные курсы иглорефлексотерапии, электропсихотерапии, физиотерапии и психотерапии. Длительность стационарного лечения может составлять до 25 суток. Отравление анксиолитиками Общие симптомы отравления оглушение сознания: больной говорит медленно, речь смазана, походка шаткая; миоз, реакция зрачка на свет слабая; артериальное давление снижено. Первая помощь при отравлении анксиолитиками ингаляция кислорода; промывание желудка; 20 %-ный кофеин 2,0—4,0 мл внутривенно или внутримышечно при падении артериального давления; 0,5 %-ный бемегрид 10,0 мл внутривенно при угнетении дыхания; дезинтоксикационная терапия — реополиглюкин 400,0 мл или полиглюкин 400,0 мл или раствор натрия хлорида 0,9 %-ный 400,0 мл внутривенно капельно. Рецепторные и генетические механизмы формирования лекарственной зависимости Молекулярные основы зависимости Бензодиазепины – аллостерические модуляторы ГАМК, что означает, что они действуют только при наличии эндогенно связанной с ними ГАМК. По своему воздействию бензодиазепины можно разделить на три группы: Позитивные модуляторы - усиливают действие ГАМК Негативные аллостерические модуляторы - ослабляют действие ГАМК Нейтрализаторы - предотвращают и нейтрализуют воздействие обоих видов модуляторов без воздействия на ГАМК. Терапевтически используются только позитивные аллостерические модуляторы (диазепам,хлордиазепоксид) и нейтрализатор флумазенил. Молекулярные основы зависимости Все бензодиазепины связаны с определенным сегментом между альфа и гамма отделами рецептора ГАМК-А. Эти ионотропные рецепторы представляют собой каналы, состоящие из пяти подотделов с особой стехиометрией: 2 альфа, 2 бета и 1 гамма. В каждом подотделе существует несколько изоформ: альфа1-6, бета1-3 и гамма1-3, поэтому мозг производит множество ГАМК-А рецепторов. Только рецепторы, которые содержат альфа1-, 2-, 3- и 5- могут взаимодействовать с бензодиазепинами, так как только в них есть достаточный гистидиновый остаток в омологичных позициях (альфа1Н101, альфа2Н101, альфа3Н126 и альфа5Н105). В изоформах альфа- 4 и альфа 6- есть агрининовый остаток в омологичных позициях, лишающий рецепторы содержащие изоформы альфа4- и альфа6чувствительности к бензодиазепинам. Молекулярные основы зависимости Основываясь на этих данных, ученые культивировали линию лабораторных мышей, у которых гистидиновый остаток мутировал в аргининовый. Как следствие, ГАМК-А рецепторы стали невосприимчивы к бензодиазепиам. Данный опыт позволил определить, какую роль играет каждая из альфа-изоформ в эффектах бензодиазепинов. Изоформы За что отвечают Альфа 1 отвечают за успокоительный и противосудорожный эффекты, за возникновение зависимости от бензодиазепинов Альфа 2 отвечают за снятие нервного и мышечного напряжения Альфа 3 отвечают за снятие мышечного напряжения Альфа 5 отвечают за снятие мышечного напряжения, временную и пространственную память Генетическая основа зависимости Привыкание отмечается практически у всех пациентов, проходящих лечение бензодиазепинами, нозависимость как правило проявляется только среди наркоманов (20% от кокаина, менее 10% от бензодиазепинов). Существует гипотеза, согласно которой, генетическая предрасположенность обусловливает индивидуальные риски развития зависимости. Исследования, проведенные над парами однояйцевых и разнояйцевых близнецов показали, что если один из близнецов страдает от алкогольной зависимости, то и второй, как правило, предрасположен к ней. В тоже время, если алкоголизмом страдает один из разнояйцевых близнецов, то второй может и не проявлять признаков зависимости. Тогда и появилось предположение о том, что различные виды зависимости обусловлены генетическими факторами. Генетическая основа зависимости На данный момент неизвестно какие именно гены отвечают за зависимости, однако некоторые генные мутации связывают с чрезмерным употреблением алкоголя и бензодиазепинов. Постоянное употребление психотропных веществ приводит к изменению нейронных генов. В частности, после недолгого употребления кокаина генный код зависит от цАМФзависимого транскрипционного фактора, повсеместно вырабатываемого белка, тогда как после длительного приема кокаина генный код уже зависит от ΔfosB транскрипционного фактора. И цАМФ, и ΔFosB связаны с особыми последовательностями ДНК, отвечающими за синтез генов. После длительного приема наркотиков (кокаин, морфин) ΔFosB накапливается в области ядра и полосатого тела. Генетическая основа зависимости Некоторые исследования подтверждают предположение о том, что ΔFosB играет роль длительного «молекулярного преобразователя», который преобразует случайные частицы наркотических веществ в относительно стабильный фактор, обеспечивающий изменение поведения , которое всегда сопровождает зависимость. Недавно стало известно, что психотропные вещества влияют на синтез генов через эпигенетические модификации.Два наиболее изученных эпигенетических механизма метилирование ДНК, которое приводит к уплотнению хроматина, и ацетилирование гистона, которое ослабляет цепи ДНК. В некоторых случаях такие изменения оказываются наследственными. Клеточные основы зависимости Симптомы привыкания и зависимости наблюдаются только после регулярного приема наркотических препаратов. Однако даже одной дозы достаточно, чтобы запустить синаптические адаптации в мозгу, которые не позволяют организму полностью вывести из себя вещество. Подобные так называемые «синаптические изменения» вызывают такое состояние мозга, при котором у предрасположенных людей с течением времени может развиться зависимость. Клеточные основы зависимости Вентральная область, в начале мезолимбической системы, состоит из трех подтипов нейронов: допаминовых нейронов (большинство клеток вентральной области – 70%), интернейронов ГАМК и глутаматовых нейронов. Допаминовые нейроны производят допамин в пределах вентральной области и отправляют проекции во многие области мозга, такие как гиппокамп, кора головного мозга, полосатое тело и т.д. Эти нейроны возбуждаются внезапными природными стимулами и тормозятся при отсутствии этих стимулов. Поэтому вентральную область иногда называют ядром «поощрительной системы». Клеточные основы зависимости Синапсы интернейронов ГАМК связаны с допаминовыми нейронами, поэтому интернейроны контролируют допаминовые нейроны, выполняя функцию «тормоза». Глутаматовые нейроны посылают аксоны к ядру и коре, однако их функции до сих пор являются неизученными. Вещества, вызывающие зависимость, нарушают работу мезолимбической системы, обрывая функционирование ее нейронной сети. Все наркотические вещества воздействуют на вентральную зону, и резко увеличивают внеклеточный уровень допамина. Этот этап проходит в течение нескольких минут после приема наркотика, и считается источником всех последующих изменений, которые происходят либо через несколько часов после единичной инъекции, либо через несколько дней постоянного приема. Клеточные основы зависимости Классификация наркотических веществ в зависимости от внутриклеточных процессов,вызывающих увеличение допамина 1-я группа: Опиоиды Каннабиноиды Гамма-гидроксибутират 2-я группа: Никотин 3-я группа: Кокаин Амфетамины Клеточные основы зависимости Вещества 1-й группы - уменьшают выработку ГАМК интернейронами вентральной области и тем самым отключают «тормоз» допаминовых нейронов. Никотин (вторая группа) - напрямую активирует допаминовые нейроны. Вещества 3-й группы - влияют на транспортировку допамина: они либо останавливают ее, как кокаин, либо направляют ее назад как амфетамины. Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Фармакологичекие эффекты безодиазепинов во многом зависят от изоформ альфа-типа. В вентральной области изоформы альфа1 преимущуственно выделяются нейронами ГАМК. Также установлено, что токи, передаваемые нейронами ГАМК сильнее и медленнее, чем токи допаминовых нейронов. Важность этих различий была осознана, когда началось употребление мидазолама (бензодиазепин неизбирательного действия, взаимодействующий со всеми рецепторами чувствительными к ГАМК-А). Замедление работы нейронов ГАМК в результате действия мидазолама , было сильнее, чем в допаминовых нейронах. В результате чего нейроны ГАМК были полностью заглушены, и бензодиазепин не мог воздействовать на допаминовые нейроны. Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости В естественных условиях, внутривенная инъекция мидазолама приводила к замедлению работы ГАМКнейронов и к увеличению активности допаминовых нейронов, и как следствие к увеличению уровня допамина. У лаботаторных мышей с вживленной изоформой альфа1(Н101R) мидазолам не повлиял на токи в ГАМК-нейронах. Также не наблюдалось никаких дальнейших изменений в скорости работы ГАМК и допаминовых нейронах. Эти данные позволили отнести бензодиазепины к первой группе наркотических веществ. Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Чтобы выяснить, к каким последствиям ведет увеличение внеклеточного уровня допамина, ученые провели эксперимент: мышам внутрибрюшинно ввели наркотик и через 24 часа исследовали их мозг. Сначала было установлено, что после одной инъекции кокаина глутаматергическая связь с допаминовыми нейронами вентральной области усиливается. Затем, это усиление связи блокировалось либо в результате действия нейтрализатора, либо в том случае, если наркотик был введен мыши с допаминовыми клетками, невосприимчивыми к кокаину. В обоих случаях наркотик не мог вызвать увеличение внеклеточного уровня допамина. Данный эксперимент показал, что синаптические изменения зависят от допамина и свойственны всем наркотикам. Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Если не принимать наркотик после первой инъекции, глутаматергическое усиление может вернуться к норме в течение семи дней. Если же принимать его постоянно, то синаптические изменения распространяются и на другие области мозга. Такие изменения в мезолимбической сети медленно, но верно ведут к зависимости. Нейронные причины бензодиазепиновой зависимости Одновременные инъекции мидазолама и флумазенила, нейтрализатора бензодиазепина, блокировали изменения. Не происходило их и в организмах, невосприимчивых к бензодиазепинам. Кроме того, инъекции препарата L838,417 (экспериментального бензодиазепина) также не вызывали изменений. Этот препарат изменяет токи нейронов ГАМК, производимые рецепторами ГАМК-А, которые содержат изоформы альфа2, 3 или 5. Очень важно, что он также является нейтрализатором для рецепторов ГАМК-А, содержащих изоформы альфа1. Заключение Бензодиазепины продолжают широко использовать в медицинской практике для лечения нервных расстройств и нарушений сна, но их все чаще начинают употреблять ради удовольствия. Привыкание и зависимость – их серьезные побочные эффекты, которыми нельзя пренебрегать. Тем не менее, отказ от бензодиазепинов в настоящее время нецелесообразен. Результаты выше описанных исследований, открывают возможности к созданию новых препаратов, способных справиться с этими побочными эффектами. Заключение Препарат L838,417, в котором компонент альфа1 отсутствует, не вызывает изменений в деятельности мозга, характерных для других бензодиазепинов, используемых клинически и потому может считаться не вызывающим зависимость. К сожалению, разработка этого препарата была остановлена из-за неблагоприятных фармакокинетических показателей у грызунов. Кроме того, нужно принимать во внимание, что именно благодаря рецепторам ГАМК-А, содержащим изоформы альфа1, классические бензодазепины оказывают успокаивающее и противосудорожное действия. Поэтому препараты, не содержащие компоненты альфа1, очевидно не будут производить подобный эффект, хотя все же будут хорошо снимать беспокойство, причем без седативных эффектов. Литература: 1) В.В. Закусов «Фармакология», М.-1966 2) М.Д. Машковский « Лекарственные средства», М.-1993 3) С.Н. Орехов «Транквилизаторы», 1989 4) Д.А. Харкевич «Фармакология»,М.-2010 5) http://medarticlez.ru/trankvilizatory/ 6) Arnaud L. Lalivea, Uwe Rudolphb, Christian Lüschera,Kelly R. Tana; «Is there a way to curb benzodiazepine addiction?»,Swiss Med Wkly. 2011;141:w13277 Спасибо за внимание!
