в ногу со временем
advertisement
1 Д.м.н. Мокрышева Наталья Георгиевна в.н.с. Отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ 2 ЦЕЛЬ ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ Предотвращение новых переломов • Предотвращение прогрессирования снижения МПК • Поддержание нормальных показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма • Устранение модифицируемых факторов риска 3 Основой здорового скелета является баланс между разрушением и формированием костной ткани Активация Резорбция: 10 дней При увеличении времени восстановления костной ткани, доминирует остеопороз Формирование: 3 месяца Покой Реверсия Adapted from Baron, R. General Principles of Bone Biology. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Favus MJ (Ed.) 5th Edition. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 1–8 нгтон, ОК, 2003: 1–8 4 Жизнедеятельность костных клеток и ее регуляция с использованием медикаментозных средств. D A Hanley, J D Adachi и соавторов) Одна из основных ролей регуляции костного метаболизма принадлежит системе взаимодействия остеопротегерина (ОPG), рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANK) и его лиганда (RANKL). От соотношения синтеза RANKL и ОPG остеобластами во многом зависит сила стимулирующего сигнала, поступающего на остеокласты. Многие гормоны и медиаторы (паратгормон -ПТГ, 1,25(ОН2)D3, эстрадиол, глюкокортикоиды, лептин, ИЛ-6, ИЛ-1, ФНОα и другие цитокины) оказывающие влияние на костный обмен, имеют свои рецепторы именно на остеобластах. Все стимулы, пришедшие на остеобласты преобразуются в суммарный сигнал, характеризующийся соотношением ОPG и RANKL, который влияет на скорость костной резорбции Патогенетически оправданным подходом к коррекции эстрогендефицитных состояний является использование ЗГТ и СМЭР - широкий спектр доказанных благоприятных воздействий на костную ткань также за счет торможения активности костного метаболизма посредством стимуляции выработки OPG. Преостеокласт RANKL RANK Деносумаб Бисфосфонаты многоядерный остеокласт Эстрогены, СМЭР Терипаратид активный остеокласт остеобласт костная ткань Аминобисфосфонаты- действуют главным образом путем подавления активности фермента мевалонатного пути модулируя клеточную активность ОК, вызывая их апоптоз и сокращение резорбтивной активности. В результате на фоне стремления к поддержанию баланса - активность формирования новой костной ткани также снижается, тем самым снижается скорость костного метаболизма и частота активаций. 5 Специфические факторы, необходимые для созревания гемопоэтических стволовых клеток Гемопоэтическая стволовая клетка Миелоидная клеткапредшественник SCF SCF Лимфоидная клеткапредшественник GM-CSF M-CSF1 Гранулоциты Клеткапредшественник моноцит EPO M-CSF1 Эритроциты Макрофаги RANK лиганд Лимфоидные клетки Остеокласты EPO, эритропоэтин; GM-CSF, фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов и макрофагов; M-CSF1, фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов; SCF, фактор стволовых клеток 6 Концепция RANK/RANK-лиганд/ОПГ Рецептор Лиганд Рецептор-приманка Связывание лиганда активирует передачу сигналов в клетках RANK (Рецептор активатор ядерного фактора каппа B) RANK-лиганд Лиганд – маленькая молекула, которая связывается с участком на макромолекулярной поверхности межмолекулярными силами ОПГ (Остеопротегерин) предоставляет альтернативный участок для связывания для RANK-лиганда Лиганд, связанный с рецепторомприманкой, не может активировать передачу сигналов в клетках 7 Дифференциация клеток-предшественников остеокласта в зрелые остеокласты зависит от RANK-лиганда Дифференциация CFU-M - моноцит RANK-лиганд Остеокласт в фазе предшествующей слиянию RANK Многоядерный остеокласт Зрелый остеокласт Костная ткань Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M, колония, формирующая макрофаг 8 Активация остеокласта зависит от RANKлиганда CFU-M - моноцит RANK-лиганд Остеокласт в фазе предшествующей слиянию RANK Многоядерный остеокласт Активированный остеокласт Костная ткань Активация Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M, колония, формирующая макрофаг 9 Выживание остеокласта зависит от RANK-лиганда RANK-лиганд RANK Костная ткань Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 CFU-M, колония, формирующая макрофаг 10 Роль RANK и RANK-лиганда в регуляции минеральной плотности костной ткани Норма Отсутствие RANK-лиганда1 Отсутствие RANK2 Увеличение минеральной плотности костной ткани 1 Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323; 2 Li J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1566–1571 11 RANK-лиганд необходим для формирования, взаимодействия и выживания остеокласта • RANK экспрессируется на остеокластах и их предшественниках1 • RANK-лиганд необходим для: – Дифференциации предшественников остеокластов во взрослые остеокласты2–4 – Активации зрелых остеокластов и начала процесса резорбции4–6 – Выживания остеокластов (подавлением апоптоза)7,8 1 Hsu H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3540–3545; 2 Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323; 3 Yasuda H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597–3602; 4 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 5 Fuller K et al. J Exp Med 1998; 188: 997–1001; 6 Burgess TL et al. J Cell Biol 1999; 145: 527–538; 7 Lacey DL et al.Am J Pathol 2000; 157: 435–448; 8 Akatsu T et al. Biochem Biophys Res Comm 1998; 250: 229–234 12 Организм производит белок, называемый остеопротегерин (ОПГ), блокирующий RANK-лиганд ОПГ RANK-лиганд RANK ОПГ ингибирует формирование, взаимодействие и выживание остеокласта CFU-M - моноцит Остеокласт в фазе, предшествующей слиянию Факторы роста Гормоны Цитокины Многоядерный остеокласт Зрелый остеокласт Костная ткань Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 13 У мышей со сверхэкспрессией ОПГ наблюдается повышенная плотность скелета (остеосклероз) • Нормальная форма костей • Остеосклероз с повышенным количеством остеокластов Здоровая мышь Simonet WS et al. Cell 1997; 89: 309–319 Сверхэкспрессия ОПГ 14 ОПГ – естественный экзогенный ингибитор RANK-лиганда • ОПГ – Предотвращает связывание RANK-лиганда с RANK на поверхности остеокластов и их клеток-предшественников1,2 – Ингибирует формирование и взаимодействие остеокластов и подавляет резорбцию костной ткани3,4 – Вызывает апоптоз зрелых остеокластов5 • Отсутствие ОПГ вызывает остеопороз – У мышей с «выключенным» ОПГ наблюдается ранний остеопороз, который может быть обратим посредством введения экзогенного ОПГ6,7 1 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 2 Yasuda H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597–3602; 3 Simonet WS et al. Cell 1997; 89: 309–319; 4 Fuller K et al. J Exp Med 1998; 188: 997–1001; 5 Lacey DL et al. Am J Pathol 2000; 157: 435–448; 6 Bucay N et al. Genes Dev 1998; 12 :1260–1268; 7 Min H et al. J Exp Med 2000; 192: 463–474 Баланс соотношения RANK-лиганд/ОПГ влияет на здоровье скелета RANK лиганд Увеличение разрушения костной ткани Патологическое разряжение костной ткани ОПГ Предотвращение разрушения костной ткани Остеопроз, вызванный медикаментозным лечением Глюкокорти коиды Остеопороз после менопаузы Остеопороз у мужчин 15 Разрушения костной ткани, связанные с онкологическими заболеваниями Ингибиторы ароматазы Антиандроге нная терапия Остеопороз, Метастазы в Глюкокортикои связанный с костях/ Ревматичес ды, приемом Hofbauer LC etуменьшающие al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; множественная кий 1 артрит лекарственных миелома 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 остеопроз средств 16 Ингибирование RANK-лиганда у крыс со сверхэкспрессией ОПГ связано со значительным уменьшением остеокластов, но не остеобластов Остеобласты 1.4 4.0 1.2 3.5 1.0 3.0 NOb/BPm NOc/BPm Остеокласты 0.8 0.6 0.4 2.0 1.5 1.0 0.2 0 2.5 Норма * Сверхэкспрессия ОПГ 0.5 0 Норма Сверхэкспрессия ОПГ * Значительно больше, чем у контрольной группы, p<0.05 LV, поясничные позвонки; NOb/BPm, количество остеокластов на миллиметр кортикальной поверхности костной ткани; NOc/BPm, количество остеобластов на миллиметр кортикальной поверхности костной ткани Corbin TJ et al. Bone Quality: What Is It and Can We Measure It? Bethesda, MD, USA: 2–3 May 2005: (Abstract p38) 17 Резюме • RANK-лиганд увеличивает резорбцию костной ткани и сокращает объем и плотность губчатой и кортикальной костной ткани1 • Ингибирование RANK-лиганда вызывает быстрое, устойчивое, но обратимое сокращение резорбции костной ткани и количества остеокластов при минимальном воздействии на остеобласты2–4 • Кости, сформированные во время ингибирования RANKлиганда, значительно минерализованы3 • Ингибирование RANK-лиганда улучшает параметры кортикальных костей у здоровых женских особей обезьян5 1 Yuan YY et al. J Bone Miner Res 2005; 20(Suppl. 1): S161–162; 2 Corbin TJ et al. Bone Quality: What Is It and Can We Measure It? Bethesda, MD, USA: 2–3 May 2005:(Abstract p38); 3 Capparelli C et al. J Bone Miner Res 2003; 18: 852–858; 4 J Bone Min Res 2005; 20(Suppl. 1): S294; 5 Kostenuik PJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(Suppl. 1): S19 18 Решающая роль системы RANK/RANKлиганд/ОПГ в костном ремоделировании • Здоровый скелет зависит от баланса между резорбцией и формированием костной ткани1,2 • RANK-лиганд – основной медиатор резорбции костной ткани – RANK-лиганд необходим для формирования, взаимодействия и выживания остеокластов1,2 – RANK-лиганд увеличивает резорбцию костной ткани и сокращает объем и плотность кортикальной и губчатой костной ткани (костей)1,2 • Ингибирование RANK-лиганда подавляет резорбцию костной ткани1,2 • RANK-лиганд причастен к возникновению остеопороза и других состояний, связанных с разряжением костной ткани1,2 • Ингибирование RANK-лиганда сокращает количество остеокластов и увеличивает объем костной ткани при остеопорозе1,2 11 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342; 2 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495 19 Пролиа® (деносумаб), ингибитор RANKL, ингибирует образование, выживаемость и функционирование остеокластов Предшественник остеокластов 2 Пролиа® препятствует связыванию RANKL с RANK Лиганд RANK RANK 3 Пролиа® ингибирует образование остеокластов OPG Пролиа® 4 1 Пролиа® ингибирует выживаемость и активность остеокластов Дифференци рованный остеокласт Пролиа® связывается с RANKL и ингибирует его Остеобласты "Инструкция по применению препарата Пролиа" ©2010 Амджен Инк. Все права защищены. Активированный остеокласт Конфиденциальная информация Амджен. Копирование и распространение - запрещены. 20 Фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба • Фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба подтверждают эффективность приема 60 мг п/к каждые 6 месяцев Концентрация деносумаба в сыворотке крови (нг/мл) Сывороточный CTX-I 5 0 Процентное изменение МПКТ поясничного отдела позвоночника (ДЭРА %) 8000 МПКТ поясничного отдела позвоночника 6000 4000 2000 0 0 2 4 6 Месяцы 8 10 4 -20 3 -40 2 -60 1 -80 0 -100 12 CTX-I = C-телепептид 1 типа; МПКТ = минеральная плотность костной ткани; ДЭРА = двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster. Процентное изменение в уровне CTX-I Деносумаб По результатам двухлетнего рандомизированного, многоцентрового исследования ADAMO у 242 мужчин (ср 65 лет) 21 • хорошая комплаентность (в 94.2% случаев) • уровень маркеров костной резорбции (СТх) сохранялся достоверно ниже, чем в группе плацебо (P = 0.0001). • На этом фоне, наблюдалась положительная динамика МПК всех отделов скелета: - в области поясничных позвонков на 5.7%, - на 2.4% в области проксимального отдела бедренной кости, - на 2.1% в области шейки бедра, - на 3.1% в области большого вертела и - на 0.6% в области лучевой кости, что было достоверно выше, чем в группе плацебо (P=0.0144). Оценка степени надежности достижения первичных конечных точек (МПК по Ткритерию, 10-летняя выживаемость без переломов) исследования показал высокий уровень, а значимых отличий в возникновении нежелательных явлений с группой плацебо обнаружено не было. Orwoll E, Teglbjærg CS, Langdahl BL, Chapurlat R, Czerwinski E, Kendler DL, Reginster JY, Kivitz A, Lewiecki EM, Miller PD, Bolognese MA, McClung MR, Bone HG, Ljunggren Ö B, Gruntmanis U, Yang YC, Wagman RB, Siddhanti S, Grauer A, Hall JW,Boonen S .A randomized, placebo-controlled study of the effects of denosumab for the treatment of menw mineral density. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3161-9 22 Результаты сравнительной оценки терапии деносумаба и алендроната. (По материалам Brown JP, Prince RL и соавторов, 2009) критерии деносумаб алендронат различие 12мес-го лечения femoral neck На 4,5% На 3,4% 0.6% 1/3 radius На 1,1% На 0,6% 0.6% lumbar spine На 5,3% 4,2% 1.1% Нежелательные явления Нет различий Нет различий p <or= 0.0002 везде Нарушение функции почек Данные из инструкции по применению препарата Пролиа® (деносумаб) 23 Отдельные группы пациентов - В исследовании с участием 55 пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести, включая пациентов, находящихся на диализе, степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику деносумаба Раздел 4 Особые указания и меры предосторожности при применении – Гипокальциемию следует корректировать приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. - У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. -Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, Cummings SR, McClung MR, Goemaere S, Ebeling PR, Franek E, Yang YC, Egbuna OI,Boonen S, Miller PD.Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res. 2011 Aug;26(8):1829-35. 24 Пролиа® (деносумаб): показания к применению • Лечение постменопаузального остеопороза. • Лечение сенильного остеопороза у мужчин. • Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию Prolia ® (denosumab) Summary of Product Characteristics 25 Благодарю за внимание!
