Нефопам - Pharmedu

Новый
неопиатный
анальгетик!
Да
Эпидемиология и стоимость
хронической боли
от 10 до 50% послеоперационных пациентов страдает от
персистирующих болей
61% послеоперационных пациентов страдает от
аномальных болей через год после торакотомии
22% мирового населения страдает от персистирующих
болей
90 млн. $/год стоит лечение хронической боли в США (88
млн. населения)
Dr Simonet SFAR 2009
Kehlet H, Lancet 2006; 367: 1618–25
Негативные клинические
последствия
Тромбоз глубоких вен
Лёгочная эмболия
Коронарная ишемия и инфаркт миокарда
Пневмония
Медленное заживление ран и выздоровление
Бессонница
Деморализация
Хроническая боль
Когнитивная дисфункция
Apfebaum JL et Al Anesth anal 2003, 97: 534-540
Carr Db, et Al Lancet 1999, 353: 2051-2058
Kehlet H, et Al . Br J Anaesth 2001: 87: 62-72
МУЛЬТИМОДАЛЬНАЯ (Сбалансированная)
АНАЛЬГЕЗИЯ:
Мультимодальная анальгезия - использование двух или
более анальгетиков с разными механизмами действия
для достижения максимального анальгезирующего эффекта
без увеличения вероятности побочных эффектов по
сравнению с аналогичной дозой монопрепарата.
Комбинация препаратов может иметь аддитивный или
синергический эффект²
За исключением противопоказаний
анестезиологи должны применять
мультимодальную анальгезию 3
1.Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal or « balanced analgesia » in postoperative treatment. Anesth Analg
1993;77:1048-56
2.L’analgésie multimodale Les Essentiels 2005, p. 295-308. http://www.anesthesie-foch.org/s/article.php3?id_article=631
09.2009
3.Delage Anesthesiology, V 102, No 6, Jun 2005
Морфин
Снижение дозы
каждого анальгетика
Улучшение
обезболивания
благодаря
синергическим /
аддитивным
эффектам
Другие препараты с
другими
механизмами
действия
1.
Снижается тяжесть
побочных эффектов
каждого отдельного
препарата
Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal or « balanced analgesia » in postoperative treatment. Anesth Analg 1993;77:1048-56
Одобрено многими профессиональными
организациями:
Американское общество анестезиологов2
Американское общество изучения боли3
SFAR – Французское общество анестезии и
реанимации4
1.
2.
3.
4.
Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal or « balanced analgesia » in postoperative treatment. Anesth Analg
1993;77:1048-56
American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management
in the perioperative setting: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain
Management. Anesthesiology. 2004;100:1573-1581.
Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C, et al. American Pain Society recommendations for improving the quality of acute and
cancer pain management. Arch Intern Med. 2005;165:1574-1580.
http://www.sfar.org/douleurpratique.html
INN:
Терапевтический класс
Nefopam
N02 ANALGESICS
N02BG “другие анальгетики и антипиретики” ”
N02BG06
Химический класс:
Представлен:
Benzoxazocine
>более чем в 30 странах
Нефопам
гидрохлорид
Центральный
анальгетик
неморфинного ряда
Центральный
анальгетик
неморфинного
ряда
•
Ингибирует реаптейк
моноаминов
 Потенциирует
модулирующие пути
проведения боли
Pain inhibitory
pathways
Interneuron
s
Nociceptive
neurons
Inhibition
of
monoami
ne
recapture
•
Опосредованно
блокирует NMDA
 Ингибирует проведение
и передачу боли
Blockage of voltagedependent ion
channels
Reinforcement
of inhibiting
message
Reduction in
glutamate
release
NMDA receptors
Исследование Girard * 2006 г. => аффинность рецепторов
•
АКУПАН® активирует адренергические,
допаминергические и серотонинергические пути через:
– Адренергические 1 и 2
– Допаминергические D2
– Серотонинергические 5-HT1B and 5-HT2C
•
Не действует на:
– Допаминергические D1
– Серотонинергические 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT3 и 5-HT4
АКУПАН® увеличивает концентрацию
моноаминов в синаптической щели
*Тест проводился с рецепторами агонистов
Girard P, Pharmacol Res. 2006; 54: 195-202
АКУПАН® эквипотентен морфину в
соотношении 1/3
20 мг нефопама = 6 - 12 мг морфина(1, 2)
Экономия морфина
(3, 4)
= 22 - 50 %
(1)
Philipps et al Brit. J. Anaesthesia 1979, 51 : 961-65
(2)
Sunshine. Clin Pharmacol Ther 1975;5(18) : 530-4
(3)
Du Manoir BJA 2003, 91 : (6)
(4)
Mimoz et al. Anaesthesia 2001 ; 56(6) : 520-5
Фентанил и
производные
Нефопам
НПВС
Трамадол
Парацетамол
Кодеин
Аспирин
Декстропропокси
-фен
Ступень I
Ступень II
Морфин
Гидроморфон
Петидин
Бупренорфин
Ступень III
Неопиатный анальгетик (производное
бензоксазоцина, отдельный класс) средней
анальгетической потенции
Синтетический опиоид средней
анальгетической потенции
Двойной механизм действия:
-ингибирует обратный захват NA, HT, D
-снижает высвобождение глутамата и
активирует NMDA рецепторы
Двойной механизм действия:
-ингибирует обратный захват NA и HT,
активирует открытие К и Са каналов
-слабый мю-агонист
-разрешен с 12 лет
-только острая боль
-разрешен с 1 года (трамадол- с 14 лет)
-показания в лечении боли у онкобольных
-холинолитик (сухость во рту,
противопоказан больным с аденомой,
глаукомой)
-воздействует на А1 рецепторы, вызывает
тахикардию
-потливость, тошнота и головокружение наиболее частые побочные эффекты
-холинолитик
-вызывает тахикардию
-Сонливость, тошнота, головокружение и
сухость во рту-наиболее частые побочные
эффекты
-не угнетает ЦНС
-не воздействует на агрегацию тромбоцитов
-не угнетает дыхание
-не влияет на состояние слизистой ЖКТ и
моторику
-вызывает сонливость/седацию
-не воздействует на агрегацию тромбоцитов
-не угнетает дыхание
-слабо влияет на состояние слизистой ЖКТ и
моторику
+++
-Антиноцицептивная активность
-Антигипералгезическая активность
-Противоознобная активность
++
-период полувыведения 4 часа
-связывание с белками плазмы 71-76%
-выводится почками (87%)
-передозировка по типу атропиновой комы (индекс
ТТ=40)
-период полувыведения 5-6 часов
-связывание с белками плазмы 20%
-выводится почками (90%)
-Благодаря механизму действия и отсутствию
влияния на мю-рецепторы Акупан обладает
выраженным антигиперальзическим эффектом, тем
самым ограничивая процесс развития
нейропластичности
-Анальгетическая активность не зависит от CYP2D6
-Действует на рецепторы 5HT3, не поддающиеся
влиянию таких антагонистов 5HT3, как ондансетрон
(Girard et al. Pharmacology 2009;83:243-6).
-Анальгетическая активность зависит
от CYP2D6 (как у кодеина)
-Анальгетическая активность
находится под влиянием таких
антагонистов 5HT3, как ондансетрон
(Arcioni et al. Anesth Analg
2002;94:1553-7).
Снижает потребление опиатов на 35-50%
Не обладает побочными эффектами НПВС (не влияет на агрегацию
тромбоцитов, на состояние слизистой ЖКТ и моторику ) – препарат
выбора для больных с заболеваниями ЖКТ
Профилактика посленаркозного озноба
Возможен внутримышечный и внутривенный способы введения
Разрешен к применению с 12 лет
АКУПАН® и опиоидные анальгетики
Акупан® и неопиоидные
анальгетики
Du Manoir B, Aubrun F, Langlois M, Le Guern ME, Alquier C, Chauvin
M, Fletcher D.
Br J Anaesth. 2003 ; 91 : 836-41.
Цель:
Оценить аналгезию и переносимость при использовании
нефопама в комбинации с морфином после ортопедических
операций.
Основные критерии оценки
 Суммарная доза морфина, введенного методом АУП в теч.
24 ч
Пациенты:
201 пациент
18 - 75 лет,
артропластика бедра под стандартной общей анестезией
показатели по шкале ASA I ± III
ASA = Американское общество анестезиологии
Du Manoir B, Br J Anaesth. 2003 ; 91 : 836-41.
Дизайн:
Двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое
Пациенты включены
Группа плацебо
Группа нефопама
n=201
n=103
n=98
Первое назначение:
Немедленно после
завершения операции
Плацебо
в теч. 15 мин
20 мг нефопама
в теч. 15 мин
Послеоперационная
палата
Назначение препарата
и оценка каждые 4 ч
после завершения
операции и через 14 ч
Du Manoir B, Br J Anaesth. 2003 ; 91 : 836-41.
•
•
Титрование морфина при VAS 1
Затем морфин АУП
Морфин АУП +
плацебо в теч.
30 мин /4 ч
Морфин АУП +
нефопам 20 мг в
теч. 30 мин / 4 ч
Потребление морфина методом АУП (мг/24ч)
Комбинирование нефопама и морфина значительно
снижает потребность в морфине от 22.3% до 35.1% ,
особенно при сильной дооперационной боли (35,1%)
Все пациенты, включенные
в исследование
*p<0.02
Пациенты с послеоперационной
гипералгезией
(VAS >30-100)
**p<0.01
Плацебо
n=102
Нефопам
n=98
Группа
нефопа
м
Группа
плацебо
Du Manoir B, Br J Anaesth. 2003 ; 91 : 836-41.
Группа
нефопа
м
Группа
плацебо
Удовлетворенность пациентов: одинакова в обеих группах
Переносимость: одинакова в обеих группах
Табл. 2. Основные или наиболее частые побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, получавших нефопам (n=98) и
плацебо (n=102) в течение 24 ч после хирургической операции, распределенные по мере их тяжести. Минимальные побочные
эффекты не требовали специфического лечения. Умеренные и тяжелые побочные эффекты требовали вмешательства, в т.ч.
отмены препарата, изменения дозы или симптоматического лечения. Значимых различий между двумя группами не обнаружено.
Побочный
эффект
Минимальные
Отсутствуют
Нефопам
Плацебо
Сонливость
Тошнота
Задержка мочи
Рвота
Зуд
Потоотделение
Du Manoir B, Br J Anaesth. 2003 ; 91 : 836-41.
Нефопам
Умеренные и тяжелые
Плацебо
Нефопам
Плацебо
« В комбинации с введением морфина методом АУП
нефопам дает значительную экономию морфина с
более
низкими
показателями
боли
в
ранний
послеоперационный период без серьезных побочных
эффектов.
Этот
анальгетический
эффект
представляется особенно значимым для пациентов с
интенсивной дооперационной болью»
Mimoz O, Incagnoli P, Josse C, Gillon MC, Kuhlman L, Mirand A,
Soilleux H, Fletcher D.
Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
Обоснование:

Применение НПВС не рекомендуется у пациентов с
почечной или печеночной недостаточностью. Нефопам и
пропацетамол представляются адекватной терапевтической
альтернативой.
Цель:

Сравнить уровень экономии морфина, болеутоляющую
эффективность и переносимость нефопама и пропацетамола,
назначаемых в самых высоких рекомендуемых дозах больным,
переносящим элективную резекции печени
Пациенты
120 пациентов
18 - 75 лет
Запланированная элективная резекция печени
Результат по шкале ASA от 1 до 3
Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
ASA = Американское общество анестезиологии
Дизайн: открытое рандомизированное исследование
Контроль
N=40
Сразу
после
операции
Пропацетамол
N=40
Пропацетамол
2г в/в в теч 15мин
Нефопам
N=40
Нефопам
20мг в/в в теч 60мин
Послеопер
ационная
палата
1) Морфин титрование до результата < 4 по шкале VAS*
2) Морфин АУП
Начало АУП
(до 24 ч)
Морфин АУП
АУП Морфин +
пропацетамол
АУП морфин
+ нефопам
2г/6ч
20мг/4ч
Оценка боли каждые 4 ч. При результате по шкале VAS* > 3 => экстренная терапия = 5 мг морфина подкожно.
* VAS: визуальная аналоговая шкала 0=нет боли 10=наиболее сильная боль
Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
 50% снижение
потребности морфина в
группе Акупана p<0,05
Среднее потребление морфина
Criteria:
ОсновнойMain
критерий:
45
morphine consumption (PCA)
 20 % снижение
потребности морфина в
группе пропацетамола
p=0,15.
*
40
35
*
**
30
*
**
*
**
25
20
Morphine
Morphine + propacetamol
15
Morphine + nefopam
*
10
5
 p<0,05 vs morphine alone
0
0_1
1_4
Time after surgery
Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
4_24
h
0_24
  p<0,05 vs morphine +
propacétamol
Вторичные критерии
5
4,5
4
Акупан+морфин
приводят к значимо
Vis ual A nalog ic S c ores большему
Акупанснижению
+ Морфин
Визуальная аналоговая
шкала
достоверно
уменьшают
боль
боли,
чем только
морфин
чем морфин
морфин или
или
+ +
propacetamol после
4 и424ч
пропацетамол
(через
ч
и 24 ч)
VA S s c ores
3,5
3
2,5
*
*
2
Morphine
Morphine + propac etamol
Morphine + nefopam
1,5
1
p<0,05 vs morphine alone
0,5
or morphine + propacétamol
0
1h
4h
time after s urg ery
Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
24h
Вторичные критерии
Существенное
Существенно
снижение
уменьшают
частоты
тошноту
возникновения
Side effects
Побочные
эффекты
45
тошноты
40
35
Events (%)
30
25
*
20
Morphine
Morphine + Propacetamol
Morphine + Nefopam
*
**
15
10
p<0,05 vs morphine alone
  p<0,05 morphine +
propacétamol
5
0
Sedation
Nausea
Vomiting
Dry mouth Tachycardia
Sweating
Седация
Тошнота
Сухость во рту Тахикардия
Mimoz O, Anaesthesia.
2001
Jun;56(6):520-5
Головокруж. Рвота
Vertigo
Потоотделение
Удовлетворенность пациентов
Только морфин 82%
Пропацетамол + морфин: 74%
Акупан + морфин: 97 %
« Для пациентов, переносящих резекцию печени,
нефопам дает лучшие результаты по сравнению с
пропацетамолом:
– снижает потребность в морфине на 50% (пропацетамол
только на 20%)
– значимо большее снижение боли
– существенное снижение побочных эффектов
– удовлетворенность пациентов
Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
Акупан® и опиоидные анальгетики
Акупан® и неопиоидные
анальгетики
Delage N, Maaliki H, Beloeil H, Benhamou D, Mazoit JX.
Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1211-6.
Обоснование
НПВС действуют как на центральном, так и на периферическое
уровне, главным образом уменьшая продукцию простагландинов.
Кетопрофен широко используется. На животных было
продемонстрировано синергическое действие морфина и НПВС.
• Цель
определить средние эффективные болеутоляющие дозы
каждого лекарственного средства и определить, синергично
ли взаимодействие нефопама и кетопрофена
Пациенты
– 72 пациента
– Результаты по шкале ASA I or II
– Операции средней болезненности (такие как паховая грыжа,
восстановительная хирургия или малая хирургия уха, носа,
горла)
Дизайн
Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.
Использование метода «вверх и вниз» Диксона для определения
результатов ED50s, с последующим изоболографическим анализом
Т0 = прибытие в
послеоперац.
палату, боль по
шкале NPS> 3
NPS= Цифровая шкала
боли
Кетопрофен
Нефопам
в/в в теч. 10 мин
n=24
в/в в теч 20 мин
n=24
Нефопам +
Кетопрофен
n=24
Кетопрофен
40 мг
Нефопам
18 мг
Нефопам 8 мг +
Кетопрофен 20 мг
Оценка NPS через 45 мин после начала инфузии препарата
NPS> 3
=> увеличение дозы
NPS<3
=> снижение дозы
+/- 5мг
+/- 2мг
Нефопам +/- 2 мг +
Кетопрофен +/- 5 мг
Если не достаточно => экстренное обезболивание титрованием морфина
Delage N, Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1211-6.
Критерии:
ED50 (срединная эффективная болеутоляющая доза) для
каждого лекарственного средства, а также срединная ED50 их
комбинации с использованием стратегии «вверх и вниз»(NPS
<3 = эффективность)
– Изоболографический анализ:
графический метод, позволяющий
определить , как два (или более
чем два) препарата ведут себя,
когда используются в
комбинации.
Delage N, Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1211-6.
Средние
анальгетичес
кие дозы
Кетопрофен
Нефопам
Один
препарат
30 мг
(14-46 мг)
28 мг
(17-39 мг)
Комбинация
4,3 мг
(2,2-6,5 мг)
1,75 мг
(0,9-2,3 мг )
Существенный
синергический
эффект комбинации
Delage N, Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1211-6.
Изоболографическое
представление действия
кетопрофена и нефопама в
комбинации.
Табл.2. Частота побочных эффектов
Потоотделение
Тошнота
Рвота
Головокружение
Сухость во рту
Местная боль при инфузии
Головная боль
Боль в желудке
Зуд
Кожная сыпь
Гипертензия
Тахикардия
Побочные эффекты регистрировались каждые 30 минут в послеоперационной палате до перевода в отделение (все пациенты
оставались в послеоперационной палате не менее 60 минут ). Если отрицательное воздействие было отмечено в любое время
в течение этого периода, это считалось
положительным
проявлением.
* P 0.05 по сравн. нефопам и комбинации
Delage N,
Anesthesiology.
2005 Jun;102(6):1211-6.
нефопам+кетопрофен.
«Впервые определена срединная эффективная
анальгетическая доза кетопрофена (30 мг)
после умеренно болезненной хирургии»
«Комбинация
нефопама
и
кетопрофена
показала
существенный
синергический
эффект»
Комбинация Акупана с кетопрофеном приводит
к значительному снижению побочных эффектов
препаратов
«Мы полагаем, что эти результаты могут
объясняться различием участков действия этих
двух препаратов»
Delage N, Anesthesiology. 2005 Jun;102(6):1211-6.
Включение АКУПАНА® в мультимодальную
аналгезию
Уменьшает потребление опиатов на 22-50 %
Увеличивает эффективность аналгезии у всех типов
послеоперационных пациентов (от малой до большой
хирургии)
Акупан и кетопрофен: действуют синергически
Эффективнее пропацетамола
Существенное снижение побочных эффектов
Не влияет на дыхательную функцию и на слизистую
оболочку ЖКТ
ACUPAN® неморфиновый анальгетик центрального действия
ACUPAN® обладает мощным анальгетическим эффектом при его
использование в мультимодальной анальгезии
ACUPAN® может комбинироваться с различными анальгетиками
других групп, потенцируя их действие (в том числе и с НПВС)
Применяется непосредственно перед окончанием операции (за 30
минут , можно за один час до окончания операции):
Устраняет постоперационную боль
Снижает частоту постоперационного дрожания
Увеличивает переносимость боли
Снижает потребление опиатов на 35-50%
Не обладает побочными эффектами НПВС (не влияет на
агрегацию тромбоцитов, на состояние слизистой ЖКТ и
моторику ) – препарат выбора для больных с
заболеваниями ЖКТ
Профилактика посленаркозного озноба
Возможен внутримышечный и внутривенный способы
введения
Разрешен к применению с 12 лет
1.Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
2.Du Manoir BJA 2003, 91: (6)
3. Tirault M. Anesth Analg. 2006 Jan;102(1):110-7.
4.Rôhm KD. Anaesthesia. 2005 May;60(5):433-8
Предупреждение респираторных осложнений
Предупреждение осложнений со стороны
гемостаза
Предупреждение ЖК осложнений, тошноты,
рвоты
Не обладает жаропонижающим свойством
SmPc
НАША ЦЕЛЬПослеоперационная боль
Акупан®
Противопоказания
Гиперчувствительность к нефопаму или другим
компонентам
Дети младше 12 лет, из-за отсутствия клинических
исследований
Судороги или наличие судорожных расстройств в анамнезе
Риск задержки мочи, связанный с уретропростатическими
нарушениями
Риск остроугольной глаукомы
Беременность и период кормления грудью
Акупан®
взаимодействие
Противопоказанные комбинации:
Некоторые побочные эффекты Акупана могут усиливаться при
приеме симптоматических или антихолинергических
средств, в частности:
Спазмолитиков на основе атропина
Антихолинергических антипаркинсонических препаратов
Антидепрессантов на основе имипрамина и
фенотиазиновых нейролептиков
Н1-антигистаминных препаратов
Дизопирамида
С осторожностью применять в комбинации с:
Алкоголем (усиление седации)
Другими успокаивающими средствами
(морфиноподобными-Трамадол, нейролептиками,
барбитуратами, БДЗ, анксиолитиками…)
Акупан®
Форма выпуска
Форма: ампулы из прозрачного стекла,
содержащие 2 мл раствора
Упаковка:
Коробка с 5 ампулами
Условия хранения: при температуре не выше 25°С
Срок хранения:3 года
Акупан®
Режим дозирования
Дозу необходимо подбирать в зависимости
от интенсивности послеоперационной боли.
Внутримышечное введение:
Акупан внутримышечно вводится глубоко.
Обычно рекомендуемая доза – 20
мг/инъекция.
При необходимости введение повторяют
каждые 6 часов, не превышая общую дозу 120
мг/24 часа.
Внутривенное введение:
Акупан вводится в виде медленной в/в
перфузии, в течение 15-30 минут, при этом пациент
должен находиться в лежачем положении для
предотвращения нежелательных побочных эффектов
(тошнота, головокружение, потоотделение).
Обычно рекомендуемая однократная доза –
20мг/инъекция, при необходимости введение
повторяют каждые 4 часа, не превышая общую дозу
120 мг/24 часа.
Акупан®
Режим дозирования
Процедура введения:
Обычная инфузия:
Изотонический раствор натрия хлорида
5% раствор глюкозы
Длительность:
не более 8-10 дней
Не рекомендуется смешивать Акупан с другими
инъекционными препаратами в одном и том же шприце
Возможно смешивание Акупана в одном мешке емкостью
не менее 100 мл с кетопрофеном, кетамином и
парацетамолом
Пример практического протокола для
внутривенного введения
Интраоперационно
После операции
Медленная инфузия1 Непрерывная инфузия2
1 ампула в теч. 30 мин
4-6 ампул в теч. 24 ч
или
Медленные инфузии с
перерывами1
1 ампула в теч. 30-60 мин
Повторять каждые 4 часа
4 часа
4 часа
4 часа
NSAI
Opioids
others
МУЛЬТИМОДАЛЬНАЯ
АНАЛЬГЕЗИЯ
Paracetamol
ACUPAN
Антигиперальгезия
Powerful
Analgesia
+…
Предупреждение
постоперационного
дрожания
Меньше побочных эффектов опиоидов