Применение при герпетической инфекции ГИ - группа инфекционных заболеваний, вызываемых вирусам семейства герпесвирусов. В узком понимании под ГИ обычно имеют ввиду патологию, вызванную вирусами простого герпеса I и II типов, поражающую обычно орофациальную и генитальную область. Тип герпесвируса Представитель Заболевание Тип 1 и 2 (HHV-1, HHV-2) Вирус простого герпеса 1 и 2 типа (HSV-1, HSV-2) Генитальный герпес. Лабиальный герпес. Офтальмогерпес. Герпес кожи и слизистых. Неонатальный герпес. Тип 3 (HHV-3) Вирус ветряной оспы опоясывающего герпеса (Varicella-zoster virus, VZV) Ветряная оспа, опоясывающий лишай. Тип 4 (HHV-4) Вирус Эпштейна–Барр (Epstein-Barr virus, EBV) Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта Тип 5 (HHV-5) Цитомегаловирус (Human cytomegalovirus, HCMV) Цитомегаловирусная инфекция Тип 6 и 7 (HHV-6, HHV-7) Розеоловирус Синдром хронической усталости Тип 8 (HHV-8) Вирус саркомы Капоши (KSHV) Саркома Капоши (предположительно) Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2008. - 656 с.: ил. одно из наиболее распространенных вирусных заболеваний (до 90% взрослых, до 60% детей возраста 5-6 лет) вызывается вирусами простого герпеса I и II типа (HSV-1, HSV-2) наиболее часто встречается лабиальная и генитальная формы o HSV-1 обычно вызывает поражения рта, шеи, лица, глаз и ЦНС o для HSV-2 характерны аногенитальные поражения острая, хроническая (рецидивирующая), латентная формы 1. А.А.Халдин, Д.В.Баскакова. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор литературы) // Дерматология (приложение к Consilium medicum). - 2007. - №1. - С. 27-30. 2. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей // С.-Пб., 2006. — 96 с. до 90% населения инфицировано ВПГ типа 1 и 2, однако нет цельной картины распространенности этого заболевания в мире По статистике ВОЗ занимает 2-е место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу В РФ отсутствует обязательная регистрация заболеваемости ГИ По приблизительным подсчетам в РФ: o герпетические поражения кожи и слизистых – у 15% взрослого населения o генитальный герпес – у 10% взрослого населения o заболевания нервной системы, обусловленные ГИ – 1% 1. А.А.Халдин, Д.В.Баскакова. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор литературы) // Дерматология (приложение к Consilium medicum). - 2007. - №1. - С. 27-30. 2. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей // С.-Пб., 2006. — 96 с. Заболеваемость выше осенью и зимой Пусковым механизмом возникновения рецидива являются провоцирующие факторы: o иммунодефицитные состояния, дефекты иммунной системы o переохлаждение/перегрев организма o острые инфекции или обострение хронических инфекций o избыточная инсоляция o нарушение питания o стресс, некоторые психические и физиологические состояния o медицинские манипуляции Заболеваемость не зависит от пола или профессии Периодические рецидивы герпетической инфекции возникают у 75% людей 1. Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2008. - 656 с.: ил. 2. Зуев А.В., Чернов А.С., Крук Е.А., Братчикова Е.Б. Простой рецидивирующий герпес (диагностика, лечение и профилактика). Пособие для врачей // Сибирский Государственный Медицинский Университет. - Томск, 2005. - 11 С. Локализованная ГИ часто провоцируется развитием инфекционных заболеваний (ОРЗ, пневмония, малярия, менингококковая инфекция) При этом ГИ развивается в разгар основного заболевания или уже в периоде выздоровления Частота рецидива ГИ при различных ОРЗ: o парагрипп – 1,4% o микоплазмоз – 13% ВПГ может обуславливать воспаление слизистых респираторного тракта. ОРЗ герпетической этиологии встречается в 5-7%. Отличить клинически такое ОРЗ очень сложно o чаще протекает в виде экссудативных или язвенных изменений задней стенки глотки, миндалин o у многих больных (около 30%) могут поражаться язык, слизистая оболочка щек, десны Лобзин Ю.В. Инфекционные болезни. Учебное пособие. - СПб.: 2000. - 226 с. Обычно вызывается ВПГ 1 типа Первичное инфицирование у большинства людей происходит к 20-летнему возрасту После первичного инфицирования, которое часто протекает субклинически, вирус переходит в латентную форму, периодически вызывая рецидивы Частота рецидивов составляет 2-12 в год, в среднем 1-3; частота рецидивов после 35-летнего возраста снижается В латентной форме вирус пожизненно персистирует (преимущественно в ганглиях тройничного нерва), где он недоступен для элиминации иммунной системой Opstelten W, Neven AK, Eekhof J. Treatment and prevention of herpes labialis. Can Fam Physician. 2008 Dec;54(12):1683-7. Реактивация лабиального герпеса происходит при наличии провоцирующих факторов, таких как: o переохлаждение o лихорадка o солнечная радиация o инфекции верхних дыхательных путей o менструация При этом вирус мигрирует по чувствительным нервам из ганглиев к эпителиальным клеткам, с чем связано развитие рецидива В отличие от первичной формы, для рецидива лабиального герпеса характерна локализация на губах I-ая стадия предвестники болезни: боль, пощипывание, покалывание, зуд. Кожа над местом будущего рецидива краснеет. II-ая стадия - стадия воспаления, начинается с болезненного пузырька, который постепенно увеличивается в размерах. Пузырек напряжен и заполнен прозрачной жидкостью, которая позднее становится мутной. III-я стадия - стадия изъязвления. Пузырь разрывается, из него истекает жидкость, содержащая вирусные частицы в большом количестве. Образуются мелкие эрозии. IV-ая стадия струпообразования. На месте эрозии формируется корочка, при ее повреждении может возникнуть боль и кровотечение. Средняя продолжительность эпизода лабиального герпеса 5-6 дней, в некоторых случаях возможны проявления до 14-20 дней. 1) Местные противовирусные средства (крема) на основе ацикловира: снижают длительность рецидива на 0.5-2.5 сут на основе пенцикловира: уменьшают длительность боли на 0.6 сут; снижают длительность рецидива; менее удобны, т.к. требуют применения каждые 2 часа Докозанол: снижение длительности симптомов в среднем на 17.5 часов относительно плацебо o o o 2) Крема с анальгетиком (лидокаин, прилокаин) снижают общую длительность субъективных симптомов (боль) и период изъязвлений o 3) Пероральные противовирусные средства o o o Ацикловир – снижение длительности симптомов на 4.4сут Валацикловир - снижение длительности симптомов на 0.5-1 сут Фамцикловир - снижение длительности симптомов на 1.8-2.2 сут 4) Индифферентные крема o o на основе глицина и оксида цинка: снижают длительность рецидива на 1.5 сут на основе цинка сульфата: на 15% больше пациентов без симптомов герпеса через 5 суток после начала лечения, по сравнению с плацебо Opstelten W, Neven AK, Eekhof J. Treatment and prevention of herpes labialis. Can Fam Physician. 2008 Dec;54(12):1683-7. Drug Name: ABREVA (docosanol) - approval. centerwatch.com. July 2000. Retrieved 2007-10-17. * - рандомизированные клинические исследования 1) Пероральные противовирусные средства • • • Ацикловир 400мг 2 р/сут в течение 4 месяцев - снижение числа рецидивов с 1.8 до 0.8 на каждого пациента Ацикловир 400мг 2 р/сут в течение 7 дней за 12 дней до действия провоцирующего фактора (солнечная радиация) рецидив развивался у 7% против 26% в группе плацебо Валацикловир 500 мг/сут в течение 4 месяцев – увеличение периода до следующего рецидива с 9.6 до 13.1 недели; 60% пациентов не имели рецидивов в течение 4 месяцев наблюдения по сравнению с 38% в группе плацебо 2) Местные противовирусные средства (крема) • Ацикловир 4 р/сут в течение 16 недель – снижение количества дней с симптомами ГИ с 17.4 до 12.2 за период наблюдения Opstelten W, Neven AK, Eekhof J. Treatment and prevention of herpes labialis. Can Fam Physician. 2008 Dec;54(12):1683-7. 1. Лечение в острый период (рецидив) – базовая терапия o противогерпетические препараты (в/в, п/о, местно) • ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) • ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир) • аналоги пирофосфатов (фоскавир, фосфоноацетиловая кислота) o коррекция иммунодефицита – ИФН, индукторы ИФН, иммуномодуляторы o антиоксиданты - витамин Е, С 2. Лечение в период ремиссии или ранней реконвалесценции (8-15й дни рецидива) o коррекция иммунодефицита – ИФН, индукторы ИФН, иммуномодуляторы o адаптогены, гормоны тимуса; коррекция ферментативных нарушений 3. Специфическая профилактика рецидивов o герпетические вакцины (через 2-3 месяца после завершения рецидива) 4. Диспансерное наблюдение и реабилитация Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей // С.-Пб., 2006. — 96 с. Амиксин применяется для лечения ГИ в острый период в составе комплексной терапии, а также в период ремиссии - с целью коррекции иммунитета: стимуляция фагоцитоза повышение цитотоксичности НК-клеток активация цитотоксичности иммунных лимфоцитов увеличение экспрессии клеточных антигенов 1976г. Установлено, что тилорон эффективно подавляет рост ВПГ 1 типа (возбудитель простого герпеса) в культуре клеток BS-C-1 Katz E, Margalith E, Winer B. The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures // J. gen. Virol. (1976), 31, 125-129. Доказательная база Амиксина при ГИ построена на его применении в составе комплексной терапии: o первичного и рецидивирующего генитального герпеса – проведено 3 клинических исследования (КИ) o цитомегаловирусной инфекции – 1 КИ o герпетический кератит – 1 КИ 1. Комплексная терапия РГГ с включением Амиксина более эффективна по сравнению с монотерапией противовирусными препаратами Амиксин+Ацикловир vs. Ацикловир o o укорачиваются субъективные симптомы (боль, зуд, жжение) и признаки воспаления (отек, гиперемия) достигается стойкий клинический эффект - снижается число рецидивов и увеличиваются сроки ремиссии в 1,6 раза (с 58 до 90 дней) Амиксин+Фамцикловир vs. Фамцикловир o o 2. снижается количество высыпаний в 88% случаев рецидивы отсутствовали в течение 3 месяцев после окончания лечения, в группе фамцикловира – в 72% Включение Амиксина в состав терапии сопровождается отчетливым иммуномодулирующим эффектом o o o повышается активность Т-клеточных реакций, функциональная активность и резервный потенциал лимфоцитов восстанавливается способность иммуноцитов к синтезу эндогенного ИФН-α и ИФН-γ отмечается более выраженное снижение титра специфических антител IgG, IgM к вирусам герпеса 1. Отчет «Клиническая эффективность Амиксина в терапии рецидивирующего генитального герпеса» // Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова. - СанктПетербург, 2010. - 27 С. 2. Зуев А.В., Чернов А.С., Крук Е.А., Братчикова Е.Б. Простой рецидивирующий герпес (диагностика, лечение и профилактика). Пособие для врачей // Сибирский Государственный Медицинский Университет. - Томск, 2005. - 11 С. 1) 2) Подтвержденная эффективность in vitro в отношении возбудителя лабиального герпеса ВПГ-1 В клинических исследованиях показано, что применение Амиксина эффективно при ГИ: позволяет снизить количество высыпаний на коже, уменьшить их болезненность, зуд и жжение; увеличить сроки до рецидива 1. Противовирусные препараты (МНН: ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, валацикловир) • • • 2. возможность местного применения на пораженные участки прямое противовирусное действие в отношении герпесвирусов возможность применения для лечения ГИ у детей Дерматологические средства (Алломедин) o o не зарегистрированы для медицинского применения местное применение на пораженные участки Преимущества Амиксина перед данными группами o Амиксин, по данным КИ, достоверно удлиняет сроки рецидивов ГИ o Системный эффект, в отличие от местных средств. Нормализация нарушений иммунного (интерферонового) статуса – ключевой причины развития рецидива ГИ. o Более удобный режим приема (1 раз в сутки per os) o Амиксин может применяться в комплексной схеме с противовирусными препаратами (ацикловир, фамвир), - в этом случае показан более высокий клинический эффект. 3. 4. Индукторы интерферона (Кагоцел, Циклоферон) Иммуномодулирующие препараты (Изопринозин) Амиксин Изопринозин Конкурентные преимущества: 1) Безрецептурный статус для взрослых. 2) Не взаимодействует с другими лекарственными средствами, совместим со средствами традиционного лечения инфекционных заболеваний. 3) Длительные курсы препарата (максимальный по инструкции - до 6 недель) не влияют на функциональное состояние организма. 4) Лучший профиль безопасности. Недостатки: 1) Отпуск только по рецепту всем категориям пациентов. 2) Большая вероятность развития побочных эффектов (частое развитие тошноты, рвоты, головной боли, слабости, боли в суставах, повышение уровня мочевины в крови). 3) Возможно нежелательное взаимодействие с другими лекарственными средствами (иммунодепрессанты, ингибиторы ксантиноксидазы, диуретики) 4) Длительный прием препарата вызывает повышение в крови уровня мочевой кислоты (гиперурикемия), обладающей токсичным воздействием на печень и почки, поэтому при применении препарата более 2 недель рекомендуется проведение контроля функции этих органов. Слабые стороны Кагоцела Сильные стороны Амиксина • индуцирует выработку только α- и βинтерферонов (в то время как важным интерфероном, являющимся частью полноценного противовирусного иммунитета является интерферонгамма) • недостаточная изученность и доказательная база •существуют данные о наличии у действующего вещества Кагоцела (госсипола) контрацептивной активности •максимум противовирусного ответа (продукция интерферона) позднее – через 48 ч после приема (для Амиксина – через 24 часа) •менее удобный режим приема (2 таблетки 3 раза в день, для Амиксина – 1 таблетка в сутки) • Амиксин® – пероральный индуктор синтеза интерферонов, который в отличие от большинства других иммуностимуляторов, активирует выработку в организме собственных интерферонов ВСЕХ 3 ТИПОВ • Хорошо изучен, в клинических исследованиях Амиксина участвовало более 39000 пациентов