Каркасные соединения в борьбе с вирусом герпеса
реклама
Каркасные соединения в борьбе с вирусом герпеса. На сегодняшний день широко распространены и являются политропными агентами, вызывающими разнообразные клинические формы заболевания, вирусы герпеса. Герпетическая инфекция - группа заболеваний, поражающая все органы и системы, вызываемая вирусом герпеса. Наиболее распространены поражения кожи, слизистых оболочек, офтальмогерпес и генитальный герпес. К настоящему времени вирусами герпеса простого инфицированы от 60 до 90% взрослого населения нашей планеты. Отличительным признаком вирусов этого семейства является нахождение вируса в клетках бесконечно длительное время, без клинических проявлений. Для вирусов герпеса характерно длительное сохранение в организме хозяина или в клеточной культуре. относится к семейству Herpes viridae. Вирус простого герпеса Семейство, в свою очередь, подразделяется на серотипы, различающиеся по генной структуре. Эти различные виды ответственны за множество форм заболевания. Вирусы герпеса весьма контагиозны, то есть ими легко заразиться. В природе насчитывается восемь типов вирусов из семейства герпесвирусов, вызывающих болезнь у человека. Вирусы герпеса относятся к ДНК-содержащим вирусам. Вирионы семейства вирусов герпеса имеют сферическую форму диаметром от 120 до 300 нм. В центре вириона расположено ядро, размером 75 нм, содержащее ДНК. Ядро окружено капсидом, имеющим форму икосаэдра, размер которого составляет 100-110 нм. Капсид построен из множества одинаковых, геометрически правильных, белковых структур - капсомеров, которые точно подобраны и подогнаны друг к другу, образуя икосаэдр. Вокруг капсида имеется аморфный белковый синтициальный эпителий и всё это заключено в оболочку с гликопротеиновыми шипами. Строение вируса герпеса показано на рис.1. Рис. 1. Вирусный геном герпесвируса человека 1-го типа представляет собой линейную двухцепочечную молекулу ДНК. Репликация генома у большинства ДНК-содержащих вирусов происходит в клеточном ядре. Если клетка имеет соответствующий рецептор на своей поверхности, то герпесвирусы проникают в клетку путём непосредственного слияния с клеточной мембраной. Образование новых вирусных частиц идет под управлением вирусного генома. При попадании в организм человека, герпесвирусы адсорбируются на клетках-мишенях и освобождаются от капсида и дополнительной белковой оболочки. На следующем этапе происходит внедрение вирусной ДНК в ядро клетки. Затем идет образование и созревание новых вирионов и последующий их выход из клетки. Большинство ДНК-содержащих вирусов полностью полагаются на синтетический аппарат клетки-хозяина. Для построения своей оболочки, капсида и производства ДНК, вирус использует аминокислоты, белки, липопротеиды и нуклеозиды клетки-хозяина. По мере истощения внутриклеточных резервов, эти вещества поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств. Пример репликации вируса герпеса простого представлен на схеме (рис.2). Рис.2 Для лечения герпетических инфекций в настоящее время применяются противовирусные препараты нуклеозидной природы. Они встраиваются в геном вируса в ходе репликации, и на этом жизненный цикл вируса останавливается, поскольку вновь синтезированная ДНК вируса неактивна. Это вызвано тем, что у аналогов нуклеозидов отсутствуют в молекуле гидроксильные группы, которые вместе с атомами фосфора соединяются и формируют жёсткий «остов» молекулы ДНК. Это называется цепной терминацией ДНК. Одним из первых противогерпетических препаратов стал 5-йод-21дезоксиуридин (иоддезоксиуридин) – производное уридина. Препарат был синтезирован в 1959 г., а разрешен к применению как наружное средство для лечения герпетических кератитов (воспаление роговицы глаза) в 1962 г. Однако недостаточная проницаемость в ткани глаза делала его не подходящим для лечения некоторых заболеваний. В 1964 г. было разрешено применение производного уридина, 5-трифторметил-21-дезоксиуридина (трифторидин, трифтортимидин), который обладал лучшей растворимостью в сравнении с иоддезоксиуридином. До сих пор эти два препарата применяются в виде глазных капель и мазей. O R N O N O HO HO где R = I (иоддезоксиуридин), CF3 (трифторидин). Эти препараты относятся к так называемым аномальным нуклеозидам с модификацией строения азотистого основания. Они обладают мутагенными, эмбриотоксическими, тератогенными и канцерогенными свойствами и потенциально опасны серьезными побочными эффектами. Поэтому используются только для наружного применения. O Br N O N O HO Бривудин HO Препарат бривудин, превышает все известные противогерпетические препараты в селективности действия в отношении вируса герпеса простого I типа. Препарат аденинарабинозид (Ара-А, видарабин), был разрешен в 1972 г. для лечения герпетических поражений, включая энцефалиты. Одним из недостатков Ара-А является низкая растворимость. NH2 N N N N O HO HO аденинарабинозид HO Новым решением в химии нуклеозидов с противовирусными свойствами явилось создание ациклогуанозина (ацикловир), на основании которого создан высокоизбирательный противовирусный препарат со значительно менее выраженными побочными свойствами, применяющийся и в настоящее время. Ацикловир По причине недостаточной биодоступности ацикловира (только 20%), были созданы его структурные аналоги, такие как ганцикловир, валацикловир и др. Следует отметить, что в отличие от антибиотиков, даже наиболее эффективные из существующих противовирусных средств имеют узкий спектр действия. Лекарственные средства в виде специфических ингибиторов репродукции вирусов для лечения и профилактики значительной части заболеваний инфекционной вирусной патологии до настоящего времени отсутствуют. Соединения каркасного строения представляют интерес как потенциальные вещества с противовирусными свойствами. Это связано, прежде всего, с тем, что к этому ряду веществ относятся производные адамантана. Как известно, одним из первых высокоэффективных противовирусных средств является противогриппозный препарат — гидрохлорид аминоадамантана (амантадин). Противовирусные свойства амантадина впервые обнаружены в начале 60-х годов прошлого столетия, и до появления противогерпетического препарата «Ацикловир» (9-(2-гидроксиэтоксиметил) гуанин) он долгие годы оставался самым мощным ингибитором размножения вирусов. Установление факта наличия высокой противовирусной активности гидрохлорида 1-аминоадамантана побудило интерес к синтезу новых каркасных соединений и изучению их противовирусной активности. Так было создано противогерпетическое средство, тромантадин. Тромантадин (VirMerz, ViroSerol, N-1-адамантил-N-(2-диметиламино)этоксиацетамид) – противогерпетическое средство. O NH2 . HCl NH2 . HCl CH3 амантадин римантадин N H O тромантадин N CH3 CH3 В результате исследования противовирусных свойств множества производных адамантана и других соединений алициклического ряда было установлено, что моделирование как углеводородного каркаса, так и боковой цепи новых веществ может приводить к смещению спектра активности на другие вирусы. Производные адамантана и каркасные соединения в целом являются веществами широкого спектра биологической активности, в том числе противовирусной. Противовирусные свойства соединений этого ряда могут иметь множественные точки приложения (мишени воздействия), чем, вероятно обусловлена их активность в отношении ряда вирусов из различных семейств, как ДНК-, так и РНК-содержащих.
