Каркасные соединения в борьбе с вирусом герпеса

Каркасные соединения в борьбе с вирусом герпеса.
На
сегодняшний
день
широко
распространены
и
являются
политропными агентами, вызывающими разнообразные клинические формы
заболевания, вирусы герпеса. Герпетическая инфекция - группа заболеваний,
поражающая все органы и системы, вызываемая вирусом герпеса. Наиболее
распространены поражения кожи, слизистых оболочек, офтальмогерпес и
генитальный герпес. К настоящему времени вирусами герпеса простого
инфицированы от 60 до 90% взрослого населения нашей планеты.
Отличительным
признаком
вирусов
этого
семейства
является
нахождение вируса в клетках бесконечно длительное время, без клинических
проявлений. Для вирусов герпеса характерно длительное сохранение в
организме хозяина или в клеточной культуре.
относится к
семейству
Herpes
viridae.
Вирус простого герпеса
Семейство,
в
свою
очередь,
подразделяется на серотипы, различающиеся по генной структуре. Эти
различные виды ответственны за множество форм заболевания. Вирусы
герпеса весьма контагиозны, то есть ими легко заразиться. В природе
насчитывается
восемь
типов
вирусов
из
семейства
герпесвирусов,
вызывающих болезнь у человека.
Вирусы
герпеса
относятся
к
ДНК-содержащим
вирусам.
Вирионы семейства вирусов герпеса имеют сферическую форму диаметром
от 120 до 300 нм. В центре вириона расположено ядро, размером 75 нм,
содержащее ДНК. Ядро окружено капсидом, имеющим форму икосаэдра,
размер которого составляет 100-110 нм. Капсид построен из множества
одинаковых, геометрически правильных, белковых структур - капсомеров,
которые точно подобраны и подогнаны друг к другу, образуя икосаэдр.
Вокруг капсида имеется аморфный белковый синтициальный эпителий и
всё это заключено в оболочку с гликопротеиновыми шипами. Строение
вируса герпеса показано на рис.1.
Рис. 1.
Вирусный геном герпесвируса человека 1-го типа представляет собой
линейную двухцепочечную молекулу ДНК.
Репликация
генома
у
большинства
ДНК-содержащих
вирусов
происходит в клеточном ядре. Если клетка имеет соответствующий рецептор
на своей поверхности, то герпесвирусы проникают в клетку путём
непосредственного слияния с клеточной мембраной. Образование новых
вирусных частиц идет под управлением вирусного генома. При попадании в
организм человека, герпесвирусы адсорбируются на клетках-мишенях и
освобождаются
от
капсида
и
дополнительной
белковой
оболочки.
На следующем этапе происходит внедрение вирусной ДНК в ядро клетки.
Затем идет образование и созревание новых вирионов и последующий их
выход из клетки. Большинство ДНК-содержащих вирусов полностью
полагаются на синтетический аппарат клетки-хозяина. Для построения своей
оболочки, капсида и производства ДНК, вирус использует аминокислоты,
белки, липопротеиды и нуклеозиды клетки-хозяина. По мере истощения
внутриклеточных резервов, эти вещества
поступают в инфицированную
клетку из межтканевых пространств. Пример репликации вируса герпеса
простого представлен на схеме (рис.2).
Рис.2
Для лечения герпетических инфекций в настоящее время применяются
противовирусные препараты нуклеозидной природы. Они встраиваются в
геном
вируса
в
ходе
репликации,
и
на
этом
жизненный
цикл
вируса останавливается, поскольку вновь синтезированная ДНК вируса
неактивна. Это вызвано тем, что у аналогов нуклеозидов отсутствуют в
молекуле гидроксильные группы, которые вместе с атомами фосфора
соединяются и формируют жёсткий «остов» молекулы ДНК. Это называется
цепной терминацией ДНК.
Одним из первых противогерпетических препаратов стал 5-йод-21дезоксиуридин (иоддезоксиуридин) – производное уридина. Препарат был
синтезирован в 1959 г., а разрешен к применению как наружное средство
для лечения герпетических кератитов (воспаление роговицы глаза) в 1962 г.
Однако недостаточная проницаемость в ткани глаза делала его не
подходящим для лечения некоторых заболеваний. В 1964 г. было разрешено
применение
производного
уридина,
5-трифторметил-21-дезоксиуридина
(трифторидин, трифтортимидин), который обладал лучшей растворимостью
в сравнении с иоддезоксиуридином. До сих пор эти два препарата
применяются в виде глазных капель и мазей.
O
R
N
O
N
O
HO
HO
где R = I (иоддезоксиуридин), CF3 (трифторидин).
Эти препараты относятся к так называемым аномальным нуклеозидам с
модификацией строения азотистого основания. Они обладают мутагенными,
эмбриотоксическими, тератогенными и канцерогенными свойствами и
потенциально
опасны
серьезными
побочными
эффектами.
Поэтому
используются только для наружного применения.
O
Br
N
O
N
O
HO
Бривудин
HO
Препарат бривудин, превышает все известные противогерпетические
препараты в селективности действия в отношении вируса герпеса простого I
типа.
Препарат аденинарабинозид (Ара-А, видарабин), был разрешен в 1972
г. для лечения герпетических поражений, включая энцефалиты. Одним из
недостатков Ара-А является низкая растворимость.
NH2
N
N
N
N
O
HO
HO
аденинарабинозид
HO
Новым
решением
в
химии
нуклеозидов
с
противовирусными
свойствами явилось создание ациклогуанозина (ацикловир), на основании
которого создан высокоизбирательный противовирусный препарат со
значительно менее выраженными побочными свойствами, применяющийся и
в настоящее время.
Ацикловир
По причине недостаточной биодоступности ацикловира (только 20%),
были
созданы
его
структурные
аналоги,
такие
как
ганцикловир,
валацикловир и др.
Следует отметить, что в отличие от антибиотиков, даже наиболее
эффективные из существующих противовирусных средств имеют узкий
спектр действия. Лекарственные средства в виде специфических ингибиторов
репродукции вирусов для лечения и профилактики значительной части
заболеваний инфекционной вирусной патологии до настоящего времени
отсутствуют.
Соединения
каркасного
строения
представляют
интерес
как
потенциальные вещества с противовирусными свойствами. Это связано,
прежде всего, с тем, что к этому ряду веществ относятся производные
адамантана.
Как известно, одним из первых высокоэффективных противовирусных
средств
является
противогриппозный
препарат
—
гидрохлорид
аминоадамантана (амантадин). Противовирусные свойства амантадина
впервые обнаружены в начале 60-х годов прошлого столетия, и до появления
противогерпетического препарата «Ацикловир» (9-(2-гидроксиэтоксиметил)
гуанин) он долгие годы оставался самым мощным ингибитором размножения
вирусов. Установление факта наличия высокой противовирусной активности
гидрохлорида 1-аминоадамантана побудило интерес к синтезу новых
каркасных соединений и изучению их противовирусной активности. Так
было создано противогерпетическое средство, тромантадин. Тромантадин
(VirMerz, ViroSerol, N-1-адамантил-N-(2-диметиламино)этоксиацетамид) –
противогерпетическое средство.
O
NH2 . HCl
NH2 . HCl
CH3
амантадин
римантадин
N
H
O
тромантадин
N
CH3
CH3
В результате исследования противовирусных свойств множества
производных адамантана и других соединений алициклического ряда было
установлено, что моделирование как углеводородного каркаса, так и боковой
цепи новых веществ может приводить к смещению спектра активности на
другие вирусы.
Производные адамантана и каркасные соединения в целом являются
веществами широкого спектра биологической активности, в том числе
противовирусной. Противовирусные свойства соединений этого ряда могут
иметь множественные точки приложения (мишени воздействия), чем,
вероятно обусловлена их активность в отношении ряда вирусов из различных
семейств, как ДНК-, так и РНК-содержащих.