Human Longevity and a New Vision of Aging Natalia S. Gavrilova, Ph.D. Leonid A. Gavrilov, Ph.D. Center on Aging NORC and The University of Chicago Chicago, USA Наш предыдущий вклад в изучение продолжительности жизни Москва, Наука, 1986 Москва, Наука, 1991 Существующие мифы, связанные со старением и долголетием Миф: В жизни человека существуют отдельные периоды и старость представляет собой один из таких периодов Факт: После двадцати лет риск смерти удваивается каждые восемь лет, причем менопауза или выход на пенсию оказывают пренебрежимо малый эффект на этот процесс Рост риска смерти с возрастом США, 1999 Миф: Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное Факт: Процесс старения человека мало отличается от старения плодовых мушек и других животных: Существуют законы смертности, общие для человека и многих других животных Смертность человека и мушек-дрозофил Source: Gavrilov, Gavrilova, Handbook of the Biology of Aging, 2006 Миф: Люди, которые дольше живут, стареют медленнее Факт: Актуарная скорость старения (темпы роста смертности с возрастом) выше в популяциях с более высокой средней продолжительностью жизни. Это наблюдение называется компенсационным эффектом смертности Компенсационный закон смертности Convergence of Mortality Rates with Age 1 2 3 4 – India, 1941-1950, males – Turkey, 1950-1951, males – Kenya, 1969, males - Northern Ireland, 19501952, males 5 - England and Wales, 19301932, females 6 - Austria, 1959-1961, females 7 - Norway, 1956-1960, females Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Компенсационный закон смертности (эффекты долголетия родителей) Динамика смертности потомства долгоживущих (80+) и короткоживущих родителей Сыновья Дочери 1 Log(Hazard Rate) Log(Hazard Rate) 1 0.1 0.01 0.1 0.01 short-lived parents long-lived parents short-lived parents long-lived parents Linear Regression Line 0.001 Linear Regression Line 0.001 40 50 60 70 Age 80 90 100 40 50 60 70 Age 80 90 100 Миф: Долголетие достигается за счет снижения плодовитости Факт: У людей существующие факты говорят об обратном – долгожители как правило обладают более высокой плодовитостью, чем их короткоживущие сверстники Откуда возник этот миф? Низкая плодовитость долгожителей является предсказанием популярной эволюционной теории “одноразового тела” (disposable soma, Thomas Kirkwood) “Эволюционная теория одноразового тела утверждает, что долголетие требует инвестиций в поддержание функционирования тела, что снижает ресурсы, необходимые для размножения “ (Westendorp, Kirkwood, Nature, 1998). Число потомков у замужних женщин-аристократок, принадлежащих к разным поколениям, как функция продолжительности жизни The estimates of progeny number are adjusted for trends over calendar time using multiple regression. К сожалению, Вестендорп и Кирквуд использовали очень неполный источник данных, не проверив качество данных Source: Westendorp, R. G. J., Kirkwood, T. B. L. Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, 1998, 396, pp 743-746 Antoinette de Bourbon (1493-1583) Жила почти 90 лет Источник, использованный Вестендорпом и Кирквудом, утверждал, что у Антуанетты был только один ребенок: Marie (1515-1560), будущая мать Марии Стюарт Более тщательная проверка обнаружила, что у Антуанетты было 12 детей! Marie 1515-1560 Francois Ier 1519-1563 Louise 1521-1542 Renee 1522-1602 Charles 1524-1574 Claude 1526-1573 Louis 1527-1579 Philippe 1529-1529 Pierre 1529 Antoinette 1531-1561 Francois 1534-1563 Rene 1536-1566 Бездетность и продолжительность жизни женщин-аристократок Childlessness Odds Ratio Estimates as a Function of Wife's Lifespan Multivariate logistic regression analysis of 3,723 European aristocratic families Результаты получены на данных, которые были тщательно проверены Childlessness Odds Ratio (Net Effect) 10 Источник: 8 6 4 31 случай 2 0 <20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Wife's Lifespan 90+ Gavrilova et al. Does exceptional human longevity come with high cost of infertility? Testing the evolutionary theories of aging. Annals of the New York Academy of Sciences, 2004, 1019: 513-517. Short Conclusion: Exceptional human longevity is NOT associated with infertility or childlessness Распространенный миф: Борьба со старением приведет к катастрофическому росту населения Факт: Изменения численности населения на удивление невелики в ответ даже на очень радикальное продление жизни (остановка старения после 60 лет) Source: Gavrilov, Gavrilova, Rejuvenation Research, 2010 Увеличение продолжительности здоровой жизни – один из способов решения проблемы постарения населения Когда начинается долголетие? Один из лучших источников данных для изучения семейного долголетия Генеалогии Европейских аристократических семей Marie-Antoinette von Habsburg-Lothringen (1765-1793) Charles IX d’Anguleme (15501574) Henry VIII Tudor (1491-1547) Продолжительность жизни дочерей (Отклонение от средней продолжительности жизни сверстников) как функция отцовской продолжительности жизни Daughter's Lifespan (deviation), years 6 4 2 0 -2 40 50 60 70 80 90 100 Paternal Lifespan, years Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001 ПЖ после 30 лет сглажена с помощью 5летней бегущей средней Extinct birth cohorts (born in 1800-1880) Европейские аристократичес кие семьи, 6443 cases Парадокс низкой наследуемости продолжительности жизни несмотря на распространенность семейного долголетия “Наследуемость продолжительности жизни невелика” C.E. Finch, R.E. Tanzi, Science, 1997, p.407 “… долголетие наблюдается в семьях” A. Cournil, T.B.L. Kirkwood, Trends in Genetics, 2001, p.233 Исключительное долголетие в семье фермеров из Айовы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Father: Mike Ackerman, Farmer, 1865-1939 lived 74 years Mother: Mary Hassebroek 1870-1961 lived 91 years Engelke "Edward" M. Ackerman b: 28 APR 1892 in Iowa 101 Fred Ackerman b: 19 JUL 1893 in Iowa 103 Harmina "Minnie" Ackerman b: 18 SEP 1895 in Iowa 100 Lena Ackerman b: 21 APR 1897 in Iowa 105 Peter M. Ackerman b: 26 MAY 1899 in Iowa 86 Martha Ackerman b: 27 APR 1901 in IA 95 Grace Ackerman b: 2 OCT 1904 in IA 104 Anna Ackerman b: 29 JAN 1907 in IA 101 Mitchell Johannes Ackerman b: 25 FEB 1909 in IA 85 Различают два типа факторов долголетия Модифицируемые факторы – образ жизни, питание, ранние события и т.д. Немодифицируемые факторы – пол, раса и национальность, генотип Роль ранних событий в долголетии Gavrilov, L., Gavrilova, N. Reliability theory of aging and longevity. In: Handbook of the Biology of Aging. Academic Press, 6th edition, 2006. Гипотеза высокого начального уровня повреждений: (Idea of High Initial Damage Load ) Взрослые организмы изначально имеют высокий уровень повреждений, сопоставимый с последующим накоплением дефектов в процессе старения в течение оставшейся жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York. Практические следствия гипотезы высокого начального уровня повреждений: Даже небольшой прогресс в оптимизации процессов раннего развития может потенциально привести к профилактике многих заболеваний старшего возраста и отсрочке связанной с возрастом смертности, а также значительному увеличению продолжительности здоровой жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York. Новый взгляд на старение Ожидаемая продолжительность жизни в 80 лет и месяц рождения 7.9 life expectancy at age 80, years 1885 Birth Cohort 1891 Birth Cohort Data source: Social Security Death Master File 7.8 7.7 7.6 Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec Month of Birth Source: Gavrilov LA, Gavrilova NS (2008.) Mortality measurement at advanced ages: a study of the Social Security Administration Death Master File. In: Living to 100 and Beyond: Survival at Advanced Ages [online monograph]. SOA Monograph M–LI08–1 32p. Shaumburg, IL: The Society of Actuaries. Predictors of Exceptional Longevity Наш подход к изучению старения Исследовать успешные истории людей, сумевших в течение долгого времени избегать фатальных заболеваний, а также связанные с этим факторы Пример потрясающей живучести Winnie ain’t quitting now. Винни, которой исполнилось 100 лет, курит в течение 93 лет и не собирается бросать Smith G D Int. J. Epidemiol. 2011;40:537-562 Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association © The Author 2011; all rights reserved. Долгожители представляют собой быстро растущую группу населения в развитых странах Yet, factors predicting exceptional longevity and its time trends remain to be fully understood In this study we explored the new opportunities provided by the ongoing revolution in information technology, computer science and Internet expansion to explore early-childhood predictors of exceptional longevity Jeanne Calment (1875-1997) Исследования долгожителей были популярны в СССР “Голубые” зоны долголетия Районы с высокой плотностью долгожителей Исследования долгожителей требуют тщательного планирования эксперимента и серьезной работы по подтверждению возраста Study 1 How centenarians are different from their shorter-lived sibling? Братья и сестры, рожденные осенью, имеют больше шансов дожить до ста лет Within-family study of 9,724 centenarians born in 1880-1895 and their siblings survived to age 50 Возможное объяснение Рождение осенью соответствует лучшему качеству питания матери на последних месяцах беременности, более низкой распространенности инфекций, а также более мягкой температуре по сравнению с другими временами года (в США) Люди, рожденные молодыми матерями, в два раза чаще доживают до ста лет Within-family study of 2,153 centenarians and their siblings survived to age 50. Family size <9 children. 2.6 p=0.020 2.4 p=0.013 Odds ratio 2.2 2 p=0.043 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 <20 20-24 25-29 30-34 Maternal Age at Birth 35-39 40+ Быть рожденными от молодой матери помогает лабораторным мышам жить дольше Источник: Tarin et al., Delayed Motherhood Decreases Life Expectancy of Mouse Offspring. Biology of Reproduction 2005 72: 1336-1343. Возможное объяснение Приведенные результаты хорошо согласуются с наблюдением о том, что ооциты, сформированные первыми, обладают лучшим качеством и участвуют в овуляции на более ранних этапах жизни матери. Долгожители и их короткоживущие сверстники Отличались ли долгожители от своих сверстников, когда были молодыми? Физические характеристики в молодом возрасте и долголетие A study of height and build of centenarians when they were young using WWI civil draft registration cards Маленькие собаки живут дольше Miller RA. Kleemeier Award Lecture: Are there genes for aging? J Gerontol Biol Sci 54A:B297–B307, 1999. Маленькие мыши тоже живут дольше Source: Miller et al., 2000. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 55:B455-B461 Рост и дожитие до ста лет 70 60 процент 50 40 низкий средний 30 высокий 20 10 0 долгожители контрольная группа Телосложение и дожитие до ста лет 70 60 процент 50 40 худое среднее 30 плотное 20 10 0 долгожители контрольная группа Учет других переменных Переменная Odds Ratio P-value Средний рост (в сравнении с 1.35 0.260 высоким или низким) Худощавое и среднее 2.63* 0.025 телосложение (в сравнении с плотным) Фермер по профессии 2.20* 0.016 Женат 0.68 0.268 Родился в США 1.13 0.682 Наличие детей в возрасте 30 лет и долгожительство Conditional (fixed-effects) logistic regression N=171. Сравнение с бездетными Переменная Odds ratio 95% CI P-value 1-3 детей 1.62 0.89-2.95 0.127 4+ детей 2.71 0.99-7.39 0.051 Вывод Исследование роста и телосложения у мужчин, родившихся в 1887 году, показывает, что избыточный вес в молодом возрасте (30 лет) имеет долговременный негативный эффект на шансы дожить до ста лет Для долгожителей все начинается при рождении Япония – одна из самых долгоживущих стран, возможно благодаря низкокалорийной диете Больше информации можно найти на сайте, посвященном продолжительности жизни человека: http://longevity-science.org Acknowledgments This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging grant #R01AG028620 stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago Новые направления в развитиии обследований населения, которые также важны для изучения долголетия Опыт США Крупномасштабное обследование здоровья, выхода на пенсию и старения в США Обследование более 22000 американцев старше 50 лет каждые 2 года. Стартовало в 1992 году Новые тенденции в проведении опросов населения Гармонизация обследований населения в мировом масштабе Сбор биологического материала (биомаркеров) Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки здоровья как в целом хорошего) Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464 Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки здоровья как в целом хорошего) Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464 HRS-harmonizing studies UK English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) Study on Health, Ageing and Retirement in Europe (SHARE) WHO Study on global AGEing and adult health (SAGE) including Russia Отдельные исследования в Мексике, Китае, Индии, Японии, Корее, Ирландии Биомаркеры в обследованиях населения Важны для оценки состояния здоровья Информация о факторах риска заболеваний, не сообщенных в результате опроса Дополнительная проверка правильности ответов на некоторые вопросы (например, вопросы о вредных привычках) Процент пропущенных на основе самооценки случаев диабета Источник – T.Seeman presentation Одно из обследований пожилых людей в США Биомаркеры в проекте NSHAP “Лаборатория без стен” McClintock Laboratory (Cytology) UC Cytopathology (Cytology) Jordan Clinical Lab Magee Women’s Hospital (Bacterial, HPV Analysis) Salimetrics (Saliva Analysis) McDade Lab Northwestern (Blood Spot Analysis) Биомаркеры слюны Sex hormone assays Estradiol Progesterone DHEA Testosterone Cotinine Котинин в слюне (Salivary Cotinine) Nicotine metabolite Objective marker of tobacco exposure, including second-hand Non-invasive collection method (vs. serum cotinine) Распределение респондентов по уровню котинина в слюне Classification of Smoking Status by Cotinine Level in Females Cut-points based on distribution among smokers .2 Occasional Fraction .15 Nonsmoker Passive Regular .1 10 ng 15 ng 34 ng 10% M 103 ng 30% M 344 ng M .05 0 -5 0 log(Cotinine) M = mean cotinine among female who report current smoking Bar on left corresponds to cotinine below level of detection 5 10 Высушенные пятна крови (Dried Blood Spots) C-Reactive Protein (CRP) Epstein-Barr Virus (EBV) Antibody Titers Thanks, Thom and McDade Lab Staff! Новые возможности для изучения факторов долголетия Лонгитудинальные исследования со сбором биомаркеров идеальны для изучения долголетия Сравнение генетических, биохимических, поведенческих, психологических и прочих характеристик у долгожителей и их короткоживущих сверстников Более подробная информация о биомаркерах на сайте http://biomarkers.uchicago.edu/