и сердечно-сосудистой смертности

 Испытание нового
препарата
Плацебо контролированное двойное слепое
параллельное исследование оценки
эффективности дронедарона, 400 мг 2/д, для
профилактики госпитализаций по сердечнососудистым причинам или смерти от всех причин у
пациентов с фибрилляцией или трепетанием
предсердий
ATHENA – это единственное в своем роде
испытание
 Наибольшее из всех ранее проведенных испытаний с
единственным антиаритмическим препаратом у
пациентов с ФП
 Более 4600 пациентов с ФП или ТП в анамнезе
 Более 550 исследовательских центров из 37 стран мира
 Пациенты, включенные в ATHENA, были
репрезентативной выборкой из общей популяции
пациентов с ФП
 Единственные в своем роде конечные точки для
исследования ФП
 Комбинированная конечная точка сердечно-сосудистых
госпитализаций или смерти
 Первое исследование ФП с использованием нестандартных
конечных точек
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
3
До проведения ATHENA в исследованиях по
ФП использовался подход,
«сфокусированный на ЭКГ»
 Интервал времени до первого рецидива
Контроль
ритма
ФП
 Процент пациентов с синусовым ритмом в
определенный момент времени
Идентификация ФП:
 Рутинное ЭКГ/ ЭКГ при появлении
симптомов
 Длительное мониторирование: запись
событий (event recorders), автоматическая
запись
Контроль
частоты
 Частота желудочкового ритма при ФП
Camm AJ, et al. EHJ 2008;10 (suppl. H) H55-H78.
– ЭКГ, ХМ, нагрузочный тест
4
Впервые (среди испытаний по ФП) в ATHENA
был использован подход «сфокусированный
на исходах»
 Заболеваемость:
 Госпитализация
 Госпитализация по сердечно-сосудистым причинам
 Смерть
 Смерть от всех причин
 Сердечно-сосудистая смерть
 ATHENA исследовала единственные в своем роде
конечные точки
Kirchhof P, et al. Europace 2007;9:1006-1023.
5
Цель
 Оценить эффективность и безопасность дронедарона
400 мг 2/д (по сравнению с плацебо) на фоне
стандартного лечения*, для профилактики сердечнососудистых госпитализаций или смерти от всех причин
у пациентов с пароксизмальной и персистирующей
ФП/ТП при минимальных длительностях лечения и
следования 12 месяцев.
*Стандартное лечение могло включать препараты для контроля
частоты желудочкового ритма (бета-блокаторы и/или антагонисты
кальция и/или дигоксин) и/или антитромботическую терапию (оральные
антикоагулянты и/или долговременную антитромбоцитарную терапию)
и/или другое лечение сердечно-сосудистыми препаратами
(ингибиторами АПФ и статинами).
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
6
Конечные точки
 Первичная конечная точка
 Комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой
госпитализации или смерти от всех причин
 Вторичные конечные точки
 Смерть от любых причин
 Сердечно-сосудистая смерть
 Госпитализация по сердечно-сосудистым причинами
 Конечная точка безопасности
 Частота встречаемости неотложных побочных событий,
тяжелых побочных событий и побочных событий, ведущих к
отмене препарата
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
7
Критерии включения и исключения
Критерии включения
Критерии исключения
 Пациенты высокого риска с
анамнезом пароксизмальной или
персистирующей ФП/ТП
 Постоянная ФП
 Пациенты старше 75 лет с
дополнительными факторами риск
или без таковых
 ЗСН NYHA класс IV
 Пациенты старше 70 лет с одним
или более факторами риска (АГ, СД,
прежний инсульт/ТИА, ЛП ≥50 мм,
ФВ ЛЖ менее 40%)
 Синдром слабости синусового узла
 Согласно с исходным протоколом
включались также пациенты моложе
70 лет с дополнительными
факторами риска
 В последствии протокол был
изменен, включая лишь пациентов
старше 70 лет
 Нестабильная гемодинамическая ситуация
(например, недавняя декомпенсация ЗСН)
 Брадикардия <50 уд/мин и/или
PR >0.28 сек
 Скорость клубочковой фильтрации <10
мл/мин
 Калий <3.5 ммоль/Л
 Сопутствующее лечение другими ААП
 Тяжелые сопутствующие заболевания,
ограничивающие выживание пациента
 Беременность или грудное вскармливание
 Отказ или неспособность дачи
информированного согласия
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
8
Схема исследования
Рандомизация пациентов
n=4628
Плацебо
n=2327
Дронедарон
n=2301
Завершили
исследование
n=2325
Не принимали
лечения
n=14
Потеряно во время
следования
n=2
Завершили
исследование
n=2301
Не принимали
лечения
n=10
Потеряно во время
следования
n=0
Постоянная
отмена препарата
n=716 (30.8%)
Завершили прием
препарата по
протоколу
n=1611 (69.2%)
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
Постоянная
отмена препарата
n=696 (30.2%)
Завершили прием
препарата по
протоколу
n=1605 (69.8%)
9
Исходные характеристики пациентов
Плацебо
n=2327
Дронедарон
n=2301
Все пациенты
n=4628
71.7 ±9.0
71.6 ±8.9
72 ±9.0
<65 лет
442 (19.0%)
431 (18.7%)
873 (18.9%)
от 65 до 75 лет
907 (39.0%)
923 (40.1%)
1830 (39.5%)
≥75 лет
978 (42.0%)
947 (41.2%)
1925 (41.6%)
Женщины
1038 (44.6%)
1131 (49.2%)
2169 (46.9%)
Исходные ФП/ТП
Структурные заболевания
сердца
Гипертензия
586 (25.2%)
569 (24.7%)
1155 (25.0%)
1402 (60.9%)
1330 (58.3%)
2732 (59.6%)
1996 (85.8%)
1999 (86.9%)
3995 (86.3%)
737 (31.7%)
668 (29.0%)
Возраст (средний ±ст.откл, лет)
ИБС
Клапанные пороки сердца
Не ишемическая
кардиомиопатия
Анамнез ЗСН NYHA II/III
1405 (30.4%)
380 (16.3%)
379 (16.5%)
759 (16.4%)
131 (5.6%)
123 (5.3%)
254 (5.5%)
515 (22.1%)
464 (20.2%)
979 (21.2%)
ФВ ЛЖ <0.45
285/2281 (12.5%)
255/2263 (11.3%)
540/4544 (11.9%)
ФВ ЛЖ <0.35
87/2281 (3.8%)
92/2263 (4.1%)
179/4544 (3.9%)
Идиопатическая ФП
139 (6.0%)
140 (6.1%)
279 (6.0%)
Пейсмекер
243 (10.4%)
214 (9.3%)
457 (9.9%)
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
10
Антитромботики
Препараты для контроля частоты
Сопутствующее лечение
Плацебо
n=2327
Дронедарон
n=2301
Все пациенты
n=4628
Бета-блокаторы
1641 (70.5%)
1628 (70.8%)
3269 (70.6%)
Антагониста Ca
307 (13.2%)
331 (14.4%)
638 (13.8%)
Дигоксин
308 (13.2%)
321 (14.0%)
629 (13.6%)
ИАПФ/БРА
1602 (68.8%)
1614 (70.1%)
3216 (69.5%)
Статины
914 (39.2%)
878 (38.2%)
1792 (38.7%)
Антагонисты Vit. K
1384 (59.5%)
1403 (61.0%)
2787 (60.2%)
Аспирин
1019 (43.8%)
1018 (44.2%)
2037 (44.0%)
Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
11
Кумулятивная частота встречаемости (%)
Дронедарон значительному снижал риск сердечнососудистой госпитализации или смерти (24%)
50
Плацебо на фоне стандартной терапии*
DR 400 мг 2/д на фоне стандартной терапии*
24%
40
снижение
относительного риска
30
20
HR=0.76
p<0.001
10
Мес
0
0
6
12
18
24
30
Плацебо
2327
1858
1625
1072
385
3
DR 400 мг 2/д
2301
1963
1776
1177
403
2
Пациенты с риском:
*Стандартное лечение могло включать препараты для контроля частоты
желудочкового ритма (бета-блокаторы и/или антагонисты кальция и/или дигоксин)
и/или антитромботическую терапию (оральные антикоагулянты и/или
долговременную антитромбоцитарную терапию) и/или другое лечение сердечнососудистыми препаратами (ингибиторами АПФ и статинами).
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
12
Кумулятивная частота встречаемости (%)
Дронедарон снижал риск смерти от всех
причин (16%)
10
Плацебо на фоне стандартной терапии*
DR 400 мг 2/д на фоне стандартной терапии*
16%
8
Снижение
относительного риска
6
4
HR=0.84
p=0.18
2
Месяцы
0
0
6
12
18
24
30
Плацебо
2327
2290
2250
1629
636
7
DR 400 мг 2/д
2301
2274
2240
1593
615
4
Пациенты с риском:
*Стандартное лечение могло включать препараты для контроля частоты желудочкового ритма
(бета-блокаторы и/или антагонисты кальция и/или дигоксин) и/или антитромботическую
терапию (оральные антикоагулянты и/или долговременную антитромбоцитарную терапию)
и/или другое лечение сердечно-сосудистыми препаратами (ингибиторами АПФ и статинами).
Средний период следования 21 ±5 месяцев.
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
13
Кумулятивная встречаемость (%)
Дронедарон значительно снижал риск
сердечно-сосудистой смерти (29%)
7.5
Плацебо на фоне стандартной терапии*
DR 400 мг 2/д на фоне стандартной терапии*
29%
5.0
снижение
относительного риска
2.5
HR=0.71
p=0.03
Месяцы
0
0
6
12
18
24
30
Плацебо
2327
2290
2250
1629
636
7
DR 400 мг 2/д
2301
2274
2240
1593
615
4
Пациенты с риском:
*Стандартное лечение могло включать препараты для контроля частоты желудочкового ритма
(бета-блокаторы и/или антагонисты кальция и/или дигоксин) и/или антитромботическую
терапию (оральные антикоагулянты и/или долговременную антитромбоцитарную терапию)
и/или другое лечение сердечно-сосудистыми препаратами (ингибиторами АПФ и статинами).
Средний период следования 21 ±5 месяцев.
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
14
Дронедарон значительно снижал риск аритмической
(45%) и сердечно-сосудистой смертности (29%)
Плацебо
n=2327
Дронедарон
n=2301
ОР
95% ДИ
Значение p
Вся смертность
139
116
0.84
0.66; 1.08
0.18
Не сердечнососудистая смертность
49
53
1.10
0.74; 1.62
0.65
Сердечно-сосудистая
смертность
90
63
0.71
0.51; 0.98
0.03
18
17
0.95
0.49; 1.85
0.89
48
26
0.55
0.34; 0.88
0.01
24
20
0.84
0.47; 1.52
0.57
Сердечная не
аритмическая
смертность
Сердечная
аритмическая
смертность
Сосудистая не сердечная
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
15
Дронедарон снижал сердечно-сосудистые
госпитализации или смертность от всех причин во
всех важных подгруппах
Характеристики
Возраст (лет)
<75
75
Пол
Мужской
Женский
Наличие ФП/ТП
Да
Нет
Структурное заболевание сердца
Да
Нет
Застойная сердечная
недостаточность
Да
Нет
ФВ ЛЖ (%)
<35
[35-45[
45
ИАПФ/БРА
Да
Нет
Бета-блокаторы
Да
Нет
n
ОР (95% ДИ)
0.93
2703
1925
0.76 (0.67–0.87)
0.75 (0.65–0.87)
0.65
2459
2169
0.74 (0.64–0.85)
0.77 (0.67–0.89)
1155
3473
0.74 (0.61–0.91)
0.76 (0.68–0.85)
0.85
0.85
2732
1853
0.76 (0.67–0.85)
0.77 (0.65–0.92)
0.83
1365
3263
0.75 (0.64–0.88)
0.76 (0.68–0.86)
179
361
4004
0.68 (0.44–1.03)
0.66 (0.47–0.92)
0.78 (0.70–0.86)
3216
1412
0.74 (0.66–0.83)
0.79 (0.66–0.95)
0.55
0.59
0.41
3269
1359
0.78 (0.69–0.87)
0.71 (0.58–0.86)
0.1
1.0
Дронедарон лучше
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
Значение p для
взаимодействия
10.0
Плацебо лучше
16
Кумулятивная частота встречаемости (%)
Дронедарон значительно снижал госпитализацию по
сердечно-сосудистым причинам (26%)
7.5
Плацебо на фоне стандартного лечения*
DR 400 мг 2/д на фоне стандартного лечения*
26%
снижение
относительного риска
5.0
2.5
HR=0.74
p<0.001
Месяцы
0
Пациенты с риском:
0
6
12
18
24
30
Плацебо
2327
1858
1625
1072
385
3
DR 400 мг 2/д
2301
1963
1776
1177
403
2
Среднее следование 21 ±5 месяца.
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
*Стандартное лечение могло включать препараты для контроля частоты желудочкового ритма
(бета-блокаторы и/или антагонисты кальция и/или дигоксин) и/или антитромботическую
терапию (оральные антикоагулянты и/или долговременную антитромбоцитарную терапию)
и/или другое лечение сердечно-сосудистыми препаратами (ингибиторами АПФ и статинами).
17
Дронедарон значительно снижал частоту
госпитализаций по причине ФП (37%)
Причина первой СС
госпитализации
Плацебо
n=2327
Дронедарон
n=2301
ОР
95% ДИ
Значение p
859
675
0.74
0.67; 0.82
<0.001
ФП
510
335
0.63
0.55; 0.72
<0.001
ЗСН
132
112
0.86
0.67; 1.10
0.22
ОКС
89
62
0.70
0.51; 0.97
0.03
Синкопе
32
27
0.85
0.51; 1.42
0.54
12
13
1.09
0.50; 2.39
0.83
Другие причины
Желудочковая аритмия
или остановка сердца
Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
18
Частота побочных событий значительно не
отличалась между группами дронедарона и плацебо
Рандомизированные и леченные
пациенты
Плацебо
n=2313
Дронедарон
n=2291
Значение p
1603 (69.3%)
1649 (72.0%)
0.048
221 (9.6%)
260 (11.3%)
0.048
Брадикардия
28 (1.2%)
81 (3.5%)
<0.001
Удлинение интервала QT
14 (0.6%)
40 (1.7%)
<0.001
ЖКТ
508 (22.0%)
600 (26.2%)
<0.001
Респираторные осложнения
337 (14.6%)
332 (14.5%)
0.97
176 (7.6%)
237 (10.3%)
0.001
31 (1.3%)
108 (4.7%)
<0.001
489 (21.1%)
456 (19.9%)
0.31
Сердечные события
15 (0.6%)
15 (0.7%)
1.00
Респираторные осложнения
45 (1.9%)
41 (1.8%)
0.74
ЖКТ
68 (2.9%)
81 (3.5%)
0.28
Повышение креатинина
1 (<0.1%)
5 (0.2%)
0.12
6 (0.3%)
7 (0.3%)
0.79
290 (12.7%)
<0.001
Пациенты с TEAE
Сердечные события
Кожные осложнения
Повышение уровня креатинина
Пациенты с тяжелыми TEAE
Кожные осложнения
Пациенты отменившие препарат по
187 (8.1%)
причине любого TEAE
TEAE= Неотложные побочные события при лечении.
Adapted from Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
19
Выводы
 ATHENA – это наибольшее из всех ранее проведенных испытаний
с единственным антиаритмическим препаратом у пациентов с ФП
 Дронедарон – это единственный ААП, продемонстрировавший
снижение госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или
смерти
 Снижение госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или
смерти совпадало во всех подгруппах пациентов, которые
являлись репрезентативной выборкой из популяции ФП
 Дронедарон также значительно снижал сердечно-сосудистую
смертность, в особенности аритмическую смерть
 Дронедарон значительно снижал частоту госпитализаций по
сердечно-сосудистым причинам
 По причинам связанным с ФП и не связанных с ФП
 Единственные в своем роде СС исходы, наблюдавшиеся в
исследовании ATHENA, были достигнуты без серьезных проблем
безопасности препарата с низким проаритмическим риском и без
органотоксичности
20