Опыт создания Государственной Фармакопеи Украине в 2001-2008 гг.

Опыт создания Государственной
Фармакопеи Украине в 2001-2008
гг.
Александр Иванович Гризодуб
Директор ГП «Научно-экспертный
фармакопейный центр»
Доктор химических наук, профессор
61085, Харьков, ул. Астрономическая, 33
(057) 719-93-75р, 719-93-83факс
gryzodub@phukr.kharkov.ua
Основные этапы создания ГФУ
• С 1 октября 2001 г. в Украине действует
Государственная Фармакопея Украины (ГФУ2001).
• С 1 апреля 2004 г. введено в действие
Дополнение 1 к ГФУ (ГФУ-2004).
• С 1 февраля 2008 г. введено в действие
Дополнение 2 к ГФУ (ГФУ-2008).
Таким образом, в Украине в течение 6.5 лет
создается и действует своя Государственная
Фармакопея. Каковы итоги?
Правовая база создания ГФУ
29.12.97 – Украина – наблюдатель в Европейской Фармакопее
(ЕФ)
14.03.98 – Техническое задание Укрмедбиопрома
Фармакопейному центру на создание ГФУ
11.06.98 - Указ Президента Украины № 615/98 «Об
утверждении стратегии интеграции Украины в
Европейский Союз.
12.06.98 – Постановление Кабмина № 852 «О введении
механизма адаптации законодательства Украины к
законодательству Европейского Союза».
5.04.00 – Разработка ГФУ, гармонизованной с ЕФ, внесена в
План действий по обеспечению интеграции Украины в
Европейский Союз (Приказ Премьер-министра
№26402/23).
Концепция создания ГФУ
1. ГФУ должна быть гармонизована с ЕФ.
2. ГФУ должна учитывать реальные возможности
отечественной фармацевтической
промышленности и национальные особенности
системы стандартизации ЛС Украины.
3. ГФУ должна опираться на Национальную
систему фармакопейных стандартных образцов
ЛС (ФСО ГФУ), которые должны быть
эквивалентны европейским ФСО.
4. Должна функционировать Программа
профессионального тестирования (ППТ)
лабораторий контроля качества ЛС – обратная
связь, позволяющая вводить изменения в ГФУ.
Структура ГФУ
Общие и частные статьи ГФУ состоят из двух частей,
имеющих одинаковую силу:
1. Европейская часть – перевод соответствующей
статьи Европейской Фармакопеи (ЕФ).
2. Национальная часть, которая не противоречит
европейской части, но учитывает национальные
особенности Украины.
3. Кроме того, имеются чисто национальные общие и
частные статьи, реализующие национальную
политику в области качества ЛС.
Такая структура Национальной Фармакопеи принята
и в других Фармакопеях, в частности, в Фармакопее
Великобритании.
Роль разных частей ГФУ
•
•
•
Европейская часть статьи обеспечивает
гармонизацию ГФУ с ЕФ и интеграцию в
европейский рынок.
Национальная часть статьи учитывает
национальные особенности Украины и
обеспечивает проведение независимой
национальной политики в области качества
ЛС.
Чисто национальные статьи вводят
дополнительные требования и
информационные материалы, которые
реализуют национальную политику в
области стандартизации ЛС.
Необходимость национальной части
ГФУ
1.
2.
3.
На рынке Украины присутствуют ЛС следующих
типов:
ЛС, произведенные в условиях GMP, признанных в
Европе. Это ЛС развитых стран. Эти ЛС отвечают
принципу прозрачности и могут контролироваться
ЕФ (т.е. европейской частью ГФУ), основанной на
обязательном производстве в условиях GMP.
ЛС, произведенные в условиях GMP, не признанных
в Европе. Обычно это ЛС из развивающих стран.
ЛС, произведенные не в условиях GMP. Это
основная масса отечественных ЛС и ЛС стран СНГ.
Необходимость национальной части
ГФУ. Продолжение
•
•
•
•
Для контроля качества ЛС 2 и 3 типов соответствие
требованиям ЕФ является недостаточным, поскольку они
выпускаются не в условиях европейских GMP.
Для компенсации этого отсутствия эти ЛС должны
соответствовать, кроме европейской части, еще и
национальной части ГФУ.
Требования национальной части нередко жестче:
по микробиологической чистоте в 5 раз,
однородность содержания контролируется с 50 мг, а не с
2 мг (ЕФ 2.9.40 – с 25 мг) и т.д.
В некоторых случаях национальная часть позволяет
временно смягчить требования европейской части.
Например, при контроле таблеток на истираемость в
ГФУ-2001 разрешено использовать 12-лопастный
барабан вместо 1-лопастного; в ГФУ-2004 отменено.
Чисто национальные статьи ГФУ
•
•
Являются инструментом проведения национальной
политики в области стандартизации ЛС.
В некоторых случаях эти статьи опережают появление
соответствующих статей ЕФ. Так, статьи «Остаточные
количества органических растворителей» и
«Субстанции» появились вначале в ГФУ, а потом уже в
ЕФ.
В других случаях национальные статьи вводят
дополнительные требования («Валидация
аналитических методик и испытаний»,
«Статистический анализ результатов химического
эксперимента»). Такие статьи, хотя и основываются на
международных документах, но не имеют аналогов
среди других Фармакопей.
Реактивы, эталонные и титрованные
растворы, шкалы цветности
1. ЕФ и ГФXI используют различную систему
названий титрованных растворов. Так, 0.02 М
раствор калия перманганата по ЕФ и 0.1 М
раствор калия перманганата по ГФ XI – это одно
и то же. Это приводит к путанице в контрольных
лабораториях.
2. ЕФ и ГФ XI используют разные шкалы
цветности. Поэтому раздел «Цветность» во всех
аналитических нормативных документах (АНД)
на жидкие ЛС необходимо переработать, что
требует существенных экспериментальных
исследований.
Монографий на синтетические
субстанции
1.
2.
3.
Поскольку подавляющее большинство таких субстанций
импортируется в Украину, то обычно не возникает
проблем с введением для них требований ЕФ.
Фармакопейный центр Украины, как наблюдатель в ЕФ,
имеет право использовать материалы ЕФ в ГФУ.
В национальную часть вносятся информационные
материалы (например, принятое в Украине название
прокаина г/х – новокаин). В некоторых случаях вводятся
дополнительные требования по содержанию примесей,
не описанных в ЕФ (например, железо, сульфаты).
В ГФУ-2001 в национальную часть вводились
альтернативные методики количественного определения
(например, титрование гидрохлоридов с добавлением
ацетата ртути). Однако при этом нередко возникали
противоречия между европейской и национальной
частями. Поэтому в последующих томах ГФУ такой
подход обычно не применяется.
Монографий на готовые
лекарственные средства (ГЛС)
1.
2.
3.
Монографии на ГЛС не описаны в ЕФ. Использовать
напрямую монографии других Фармакопей (Британия,
США, Япония) не позволяет авторское право. Все
предприятия могут использовать в своих
регистрационных досье монографии любых Фармакопей
(для этого Фармакопеи и существуют). Фармакопея этого
делать не имеет права.
Поэтому необходимо разрабатывать собственные
национальные монографии на ГЛС, что требует
значительных средств и времени. Для этой цели мало
подходят и регистрационные досье предприятий,
поскольку они обычно основаны на Фармакопеях. Если
же досье оригинальны, то необходимо брать разрешение
у этих предприятий.
По этим причинам первые 8 монографий на ГЛС были
введены лишь в ГФУ-2008.
Проблема монографий на
растительное сырье - 1
1.
2.
3.
4.
Лекарственное растительное сырье (ЛРС) в Европе
выращивается в условиях GACP, т.е. стандартизовано все:
почва, семена, технология выращивания, сбора и хранения.
Количество используемых видов данного ЛРС обычно
невелико. Поэтому это ЛРС однородно и стандартно.
Все монографии ЕФ на ЛРС содержат хроматографические
методы анализа (ВЭЖХ, ГХ, ТСХ) с соответствующей
регламентаций действующих веществ.
В Украине часто используется дикорастущее ЛРС, которое не
стандартизовано ни по одному из вышеперечисленных
показателей. Количество видов данного ЛРС значительно
больше, чем в ЕФ (так, в ЕФ используется боярышник 2
видов, а у нас, как минимум 12). Часто ЛРС неоднородно, т.е.
представляет собой смесь сырья, принесенного разными
сборщиками. Такое ЛРС трудно стандартизовать.
Хроматографический профиль отечественного ЛРС обычно не
известен, и его получение требует больших средств и
времени.
Проблема монографий на
растительное сырье - 2
1.
2.
3.
4.
Показатели качества ЛРС в ЕФ и ГФXI нередко
разные, что требует изменение принципов
стандартизации ЛРС в АНД предприятий.
Эксперимент показывает: отечественное ЛРС часто
не соответствует требованиям ЕФ.
В национальную часть монографий необходимо
вводить временные смягчающие положения,
которые будут отменены в последующих изданиях
ГФУ. Эти смягчающие положения основываются,
прежде всего, на требованиях ГФ XI.
В некоторых случаях (например, цветки ромашки)
фактическое качество сырья гораздо ниже
требований даже ГФ XI. Такие монографии пока
нельзя вводить в ГФУ.
Проблема монографий на
растительное сырье - 3
1.
2.
3.
По указанным причинам первые 20 монографий на ЛРС
были введены лишь в ГФУ-2008.
В отличие от ЛРС, введение в ГФУ-2008 23 монографий
на растительные масла не вызвало особых трудностей,
поскольку они или импортируются в Украину, или давно
уже отвечают европейским требованиям (например,
подсолнечное масло). Единственным исключением
является масло касторовое, которое изготавливается в
Украине и не соответствует требованиям ЕФ по
содержанию рицинолевой кислоты (85-92%). Поэтому
оно не включено в ГФУ-2008.
Введение монографий на ЛРС и растительные масла
потребовало введения также 12 поддерживающих общих
статей по методам фармакогнозии (отличающихся от ГФ
XI) и 5 общих статей на ЛРС и растительные масла.
Монографии на ЛРС
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Алтея корни
Алтея листья
Алтея трава
Бузины цветки
Вахты трехлистной листья
Боярышника плоды
Валерьяны корни
Стальника корни
Гибискус
Гинкго листья
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Гвоздика
Зверобой
Липы цветки
Ноготков цветки
Пассифлора
Пустырник
Солодки корни
Тысячелистник
Чистотел
Эвкалипта листья
Проблема экстемпоральных
лекарственных средств (ЭЛС)
1.
2.
3.
4.
Качество ЭЛС должно быть таким же, как и промышленных
ЛС. До ГФУ-2008 ЭЛС были выведены из фармакопейного
процесса. Формально они должны соответствовать
требованиям ГФУ, но фактически не соответствуют ГФУ,
например, по однородности массы и содержания. Поэтому
основная цель ГФУ-2008 – вернуть ЭЛС в Фармакопею.
Требования на ЭЛС не описаны в ЕФ, поэтому все общие
статьи на ЭЛС – национальные. Статья «Экстемпоральные
нестерильные ЛС» - базовая для всех других статей,
регулирующих качество ЭЛС.
В ГФУ подчеркивается обязательное соответствие ЭЛС
требованиям соответствующих общих статей на лекформы и
испытания ( в частности, требованиям на однородность массы
и содержания), а также требованиям к упаковке. Это потребует
переоснащения аптек.
Остальные статьи этого раздела носят информационный
характер и подготовлены на основе рекомендаций МЗ
Украины.
Общие статьи на ЭЛС
5.N.1. Экстемпоральные ЛС
5.N.1.1. Экстемпоральные нестерильные ЛС
5.N.1.1.1. Сроки и условия хранения нестерильных ЭЛС
5.N.1.1.2. Данные для расчетов при приготовлении 1 л
концентрированного раствора в массообъемной
концентрации
5.N.1.1.3. Коэффициенты увеличения объема водного
раствора при растворении лекарственных веществ
5.N.1.2. Высшие разовые и суточные дозы ядовитых и
сильнодействующих ЛС для взрослых
5.N.1.3. Высшие разовые и суточные дозы ядовитых и
сильнодействующих ЛС для детей.
Проблема гомеопатических ЛС
•
•
•
К гомеопатическим ЛС не применимы методы
стандартизации аллопатических ЛС, основанные на
концентрационной модели качества. Поэтому основная
задача ГФУ – придать гомеопатическим ЛС
фармакопейный статус.
В ГФУ-2004 введены 3 общие статьи, описанные в ЕФ:
Гомеопатические ЛС
ЛРС для гомеопатических ЛС
Матричные настойки для гомеопатических ЛС
Было решено не вводить монографии на субстанции для
гомеопатических ЛС, хотя они описаны в ЕФ, поскольку
неясно, чем они отличаются от обычных субстанций.
Монографии на гомеопатические ГЛС нельзя вводить в
ГФУ в принципе.
Упаковка
1.
2.
3.
Требования к упаковке до сих пор регулируется
различными ГОСТами и ТУ, которые далеко не всегда
отвечают современным требованиям.
Введение требований к упаковке в ГФУ-2004 (Глава 3
«Материалы и контейнеры») вначале прошло мало
замеченным. Однако затем передовые предприятия,
ориентированные на экспорт, развернули работу по
изучению реального качества используемой упаковки
и стали заказывать ее в соответствии с ГФУ. Появился
государственный стандарт и для регулирующих
органов.
В настоящее время требования ГФУ являются главным
стандартом качества упаковочных материалов и
упаковки как для их изготовителей, так и для
пользователей.
Создание Национальной системы
стандартных образцов ЛС
1.
2.
3.
4.
Нормальное функционирование Государственной
Фармакопеи невозможно без создания Национальной
системы стандартных образцов (СО) ЛС, поскольку
стоимость фармакопейных стандартных образцов (ФСО)
ЕФ и США очень велика (от 120 до нескольких тысяч $
США, + таможня и доставка ).
ФСО ГФУ должны быть взаимозаменяемы с ФСО ЕФ.
Т.е. использование обоих ФСО должно приводить к
одному и тому же заключению о качестве ЛС.
ФСО ГФУ должны быть применимы к анализу не только
субстанций (как ФСО ЕФ), но и готовых ЛС (ГЛС).
ФСО ГФУ должны подкрепляться системой рабочих СО
предприятий (РСО), которые аттестуются по ФСО ЕФ
или ФСО ГФУ.
Вопросы, которые решались при
создании системы ФСО в Украине
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Создание концепции и теоретической базы
аттестации ФСО в условиях Украины.
Разработка стандартной процедуры валидации
аналитических методик. Без этого невозможно
проводить надежную аттестацию ФСО.
Синтез примесей необходимой чистоты (для ФСО
примесей) и разработка документации для их
предварительной характеристики.
Стабильность ФСО.
Система документации ФСО.
Упаковка, хранение и доставка ФСО.
Система РСО предприятий
1.
2.
Применение ФСО для рутинного анализа на
предприятиях является слишком дорогим. Поэтому
необходима разработка системы вторичных РСО
предприятий, которые аттестуются по ФСО ГФУ или
ЕФ и применяются для рутинного анализа только
внутри предприятий.
Фармакопейным центром разработаны Положения о
РСО, которые внедрены в настоящее время на всех
крупных предприятиях Украины. Таким образом, в
Украине уже реально функционирует двухуровневая
система фармацевтических СО.
Система СО в Украине: итоги
1.
2.
3.
4.
Национальная система фармацевтических СО (ФСО
ГФУ + РСО предприятий) – неотъемлемая часть ГФУ,
обеспечивающая проведение независимой национальной
политики в области качества ЛС.
Банк насчитывает около 270 ФСО ГФУ, из них – около
30 ФСО примесей.
Проводится
также
аттестация
биологических
стандартных препаратов (БСП) и ФСО с биологическим
количественным определением (в том числе, описанных
в ГФ XI): экстракт ландыша, цимарин, эризимин,
гепарин,
эритромицин,
гентамицин,
нистатин,
окситоцин, др.).
Средняя стоимость ФСО ГФУ примерно в 5 раз ниже
ФСО ЕФ (учитывая их доставку в Украину).
Валидация аналитических методик и
метрологическое обеспечение
1.
2.
3.
Все официальные методики анализа ЛС должны быть
валидированы. Поэтому общая статья «Валидация
аналитических методик и испытаний» была введена
еще в ГФУ-2001.
Некоторые рекомендации были введены в ГФУ-2004, а
в ГФУ-2008 введена подробная стандартизованная
процедура валидации, разработанная Фармакопейным
центром и обобщающие 5-летний успешный опыт
применения ее в Украине. В настоящее время эта
процедура подкреплена программным обеспечением и
является общепринятой в Украине.
На основе этих исследований вместе с российскими
коллегами было разработано «Руководство по
валидации методик анализа лекарственных средств»,
принятое в 2007 г. в Российской Федерации.
Программы профессионального
тестирования лабораторий
1.
2.
3.
В Украине создана и функционирует с 2002 г.
Программа профессионального тестирования (ППТ)
лабораторий контроля качества ЛС в которой
принимают участие более 60 лабораторий Украины,
стран СНГ и Западной Европы.
В настоящее время проходит уже 7 раунд ППТ.
ППТ стимулировали развитие метрологических
аспектов фармакопейных методов (и методик АНД
вообще). По результатам ППТ определена реальная
точность различных методов анализа (ТСХ, ВЭЖХ,
ГХ, спектрофотометрия, титриметрия,
рефрактометрия и т.д.) и внесены соответствующие
рекомендации в национальную часть статей ГФУ.
Действующие статьи 3-х томов ГФУ (2001-2008)
Общие статьи:
Всего
289
Общие замечания
Методы анализа
Общие тексты
Общие монографии
Лекарственные формы
В том числе
6
160
22
11
24
Монографии на субстанции: 329
Растительное сырье
Растительные масла
Вспомогательные вещества
20
23
18
Монографии на ГЛС:
8
Всего статей:
626
Общее кол-во страниц в 3-х томах: 556 + 520 + 620 = 1696
Основные итоги функционирования
ГФУ
•
•
•
•
ГФУ - основа всех нормативных документов по
стандартизации и контролю качества ЛС в Украине.
ГФУ обеспечивает гармонизацию Украины с
европейскими требованиями, интеграцию Украины в
мировой фармацевтический рынок и является одним из
краеугольных камней перехода отечественных
предприятий на требования GMP.
ГФУ обеспечивает проведение самостоятельной
государственной политики в области качества ЛС.
ГФУ является важнейшим элементом национальной
фармацевтической культуры – это учебное и справочное
пособие, энциклопедия государственного украинского
фармакопейного языка, которого не существовало до
создания ГФУ.
Финансирование развития ГФУ
•
•
•
Первоначально финансирование создания ГФУ
проводилось за счет средств от регистрации. В
дальнейшем концепция финансирования изменилась
и в настоящее время основными источниками
финансирования создания ГФУ являются:
реализация ГФУ,
реализация ФСО,
аналитические работы.
Опыт показал, что этих источников совершенно
недостаточно, и создание ГФУ нуждается в прямой
государственной поддержке. Одним из возможных
источников финансирования могли бы быть
ассоциации производителей, однако эти
объединения пока еще слабо структурированы в
Украине.
БЛАГОДАРЮ
ЗА
ВНИМАНИЕ!