Стратегия перевода технологий в Россию

Стратегия перевода технологий
в Россию:
экономическая целесообразность,
масштабированиe и соответствие cGMP
Клюшниченко Вадим Евгеньевич
Process Development,
Altus Biologics Inc.
Cambridge, MA,
USA
Предпосылки для перевода технологий за
пределы США
• Устаревшие патенты и необходимость снижения цен
• Высокие цены на сырье и рабочую силу
• Высокая конкуренция среди производителей дженериков, особенно в
третьих странах
Почему в Россию?
• Новый рынок с неизбалованным покупателем и отсутствием
отечественного производсва
• Быстрое развитие экономической и правовой системы
• Стремление России войти в ВТО и другие международные
организации, требующие сертификации производства
• Хорошее теоретическое образование и концентрация технических
специалистов в крупных городах
• Биофармацевтическая промышленность является одной из наиболее
прибыльных и быстрорастущих отраслей мировой экономики
Типы диабета
• Тип I возникает в детстве в связи с
генетическими изменениями
(~10% больных)
• Тип II развивается в зрелом и
преклонном возрасте (90% больных)
Число больных диабетом (М)
в 2000г
и 2010г
% с 2000 до 2010г
Статистика больных диабетом в России
• Тип I (рост 0.2% в год)
– 270,261 зарегистрированных больных по оценкам Минздрава на 1
января 2002
– 1,125,000 по соотношению больных в США к общему
населению
• Тип II (рост 4.2 % в год)
– 1,912,147 зарегистрированных больных по оценкам Минздрава на
1 января 2002
– 4-6 миллионов по предварительным оценкам:
• ~ 50% от соотношения больных в США к общему населению
• 3-5% населения России страдают от диабета
неопубликованные данные
• Дополнитеньные пациенты
– Постоперационные
– Пожилого возраста
– Принимающие инсулин в комбинации с другими лекарствами
• Итого - 2.5 миллиона пациентов, принимающих инсулин
Потребность в инсулине в России и
странах СНГ
•
•
•
•
•
•
•
•
35E/день
28.6 дней/ампулу (1000E/ ампулу or 40 mg инсулина ампулу)
12.8 ампулгод
21 U$ / ампулу (цена в аптеках Москвы)
268 $/год на покупку инсулина/пациента
2.5 M инсулин-зависимых пациентов в России и 3.5 M в СНГ
671 $M/г инсулиновый рынок в России и 940 $M/г в СНГ
1300 kg/г потребность в инсулине в России и 1800 kg/г в СНГ
Производство и импортные поставки
инсулина в России
• Фереин
• Национальные биотехнологии
• Другие российские проекты
• Еli Lilly, Novo Nordisk, Aventis
• Восточно-Европейские, Латино-Американские,
Азиатские страны
• Животный инсулин
• Соотношение цены, качества и производственных
ресурсов ?
Схема производства рекомбинантного
инсулина (Eli Lilly 1986)
Media
Primary Recovery Section
S-10 2
S-10 8
P-6 / AF-1 02
Fermentation Section
Water
S-10 7
EDTA Solution
Air Filtration
S-13 1
S-13 8
S-10 5
P-1 / V-10 1
P-2 / ST-1 01
S-10 6
S-14 2
P-11 / HG-1 01
Homogenization
S-11 8
S-11 6
S-10 4
S-10 1
P-13 / DS-10 1
P-38 / V-1 09
P-9 / DS-1 01
S-11 3
P-5 / AF-1 01
S-11 2
P-10 / V-1 10
Centrifugation
Blending / Storage
Ammo nia
S-12 5
S-12 0
Liq waste 1
S-10 3
Heat Sterilization
Mixing
Triton-X-100
Liq Waste 2
S-13 0
P-7 / V-10 2
Air Filtration
Blending / Storage
Centrifugation
S-14 3
P-19 / V-1 06
Fermentation
Air
Storage
S-11 0
MrETOH/Urea
S-13 3
S-10 9
P-4 / G-10 1
Liq Waste 3
WFI-1
CNBr/HCOOH
Centrifugal Compression
Guan HCl
S-13 2
S-11 1
S-12 2
S-12 1
S-12 7
S-11 4
S-11 5
P-14 / DS-10 1
P-16 / DF-10 1
Liq Waste 4
WFI-2
P-17 / DE-10 1
Liq Waste 5
P-8 / V-10 3
Dead-End Filtration
S-11 7
P-18 / CSP-1 01
S-12 8
Centrifugation
Diafiltration
IB Solubilization
Rotary Evaporator
S-12 9
P-15 / V-1 03
S-15 8
P-20 / V-1 05
Liq Waste 6
P-21 / DF-10 1
CNBr Cleavage
S-15 9
S-16 0
Sulfitolysis
Diafiltration
S-14 6
S-15 1
S-14 7
S-13 4
Reactions Section
S-13 5
WFI-4
S-14 8
S-15 0
S-14 9
S-13 6
S-15 4
Enzy mes
S-15 6
Liq Waste 11
S-12 3
S-14 0
WFI-3
S-15 3
S-13 9
P-25 / C-1 03
S-15 2
S-14 5
P-27 / DF-10 2
Liq Waste 9
S-11 9
P-22 / C-1 02
S-14 4
S-14 1
Liq Waste 7
P-36 / C-1 01
S-Sepharose
Liq Waste 10
Diafiltration
P-26 / V-1 08
Enzyme Conversion
HIC Column
S-16 1
P-24 / DF-10 2
S-Sepharose
Diafiltration
MrEtOH
Liq Waste 8
P-23 / V-1 07
S-16 2
S-16 6
S-17 5
S-16 7
WFI-6
S-15 5
S-16 8
S-18 6
S-16 5
S-17 4
S-12 6
S-13 7
Final Purification Section
S-17 3
Refolding
WFI-5
S-12 4
S-18 4
S-16 9
S-17 2
S-16 4
Liq Waste 15
Product
S-18 3
P-35 / FDR-1 0 1
Liq Waste 16
Liq Waste 17
P-33 / DF-10 4
Diafiltration
S-15 7
Freeze Drying
P-31 / C-1 05
Gel Filtration
P-29 / DF-10 3
Liq Waste 14
Diafiltration
Liq Waste 13
P-28 / C-1 04
RP-HPLC
P-12 / V-1 11
P-34 / BCF-1 01
Vessel Procedure
Basket Centrifugation
Liq Waste 12
P-30 / DF-10 3
Diafiltration
Распределение стоимости основнвных сырьевых
компонентов при производстве инсулина в США
H3PO4 (20%
w/w)
17%
Others
5%
NaCl
2%
Water
4%
Enzymes
4%
Guanidine HCl
4%
Acetonitrile
6%
WFI
16%
NaOH (0.5 M)
7%
Acetic-Acid
16%
Urea
12%
Formic acid
7%
Эксплуатационные расходы в производстве инсулина
(1800 kg) в США и России
Мун. усл.
0. 3%
Мун. усл.
Лаб/ Анализ
1. 7%
Труд
6. 6%
Лаб/ Анализ
1%
3%
Труд
7%
Переработка
отходов
Переработка
отходов
11. 0%
8%
Сырье
38%
Сырье
Расходные
5 1. 0 %
материалы
расходные
материалы
12. 5%
18%
Оборудование
16 . 9 %
США $76.5 МM/г
Оборудование
25%
Россия $39.2 MМ/г
Эксплуатационные расходы в производстве инсулина
(1800 kg) в России (адаптированная модель $39.2 MМ/г.)
Мун. усл.
Лаб/ Анализ
1%
3%
Труд
7%
Переработка
отходов
8%
Сырье
38%
расходные
материалы
18%
Оборудование
25%
Анализ инвестиций для производства
инсулина в США и России
EXHIBIT 1 -- DCF ANALYSIS OF INVESTMENT FOR NEW MARKET ENTRANT
1810 kg/year insulin throughput
42.2 $/g operating expense
75 $/g selling price (roughly equivalent on income-adjusted basis to US price)
7-8 лет
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Year 6
Year 7
Year 8
Year 9
Year 10
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
136
(76)
60
44%
SG&A
Depreciation
EBIT
Taxes
Net income
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
(34)
(8)
18
(7)
11
FCF
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
Total Capital Investment
Sales
COGS
Gross Profit
Gross Margin
Year 0
(78)
Beta
WACC
0.45
7.15%
NPV
$51.71
taken from average of Eli Lilly and Novo Nordisk
Последующая прибыль
~ $US 10 ММ в год
EXHIBIT 2 -- DCF ANALYSIS OF INVESTMENT FOR ELI LILLY/NOVO NORDISK
Existing sales to Russian market:
50 $million
86 $million in incremental sales due to project
Incremental financials
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Year 6
Year 7
Year 8
Year 9
Year 10
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
86
(40)
45
53%
SG&A
Depreciation
EBIT
Taxes
Net income
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
(21)
(8)
16
(6)
10
FCF
18
18
18
18
18
18
18
18
18
18
Total Capital Investment
Sales
COGS
Gross Profit
Gross Margin
Year 0
(78)
Beta
WACC
0.45
7.15%
NPV
$44.25
Ключевые моменты при разработке и
передаче GMP технологий
•
•
•
•
•
•
Биохимия процесса (лаб. масштаб)
Аналитика
Дизайн экспериментов (DOE)
Масштабирование
Характеризация процессов
Валидация процессов
Анализ химических реагентов, промежуточных и
конечных продуктов для производства
фармацевтических препаратов
Heading Definitions
ID
SP
SOP
PBR
BRR
OOS
DR
LC
C/A
MSDS
RMQ
SQ
SA
Activity:
ID
Identification Testing
Specifications
Standard Operating Procedure
Production Batch Record
QA Batch Record Review
Out of Specification Reporting
Deviation Reporting and Investigation
Label Control
Certificates of Analysis
Material Safety Data Sheet
Raw Material Testing
Supplier Questionnaire
Supplier Audit
RR
PV
MV
PA
ST
SIT
CV
CMV
OVI
SC
DMF
AR
SP SOPPBRBRROOSDR LC C/AMSDSRMQ SQ
Records Retention
Process Validation
Test Method Validation
Purity Assay
Stability Testing
Stability Indicating Assay Test Metho
Cleaning Validation
Cleaning Method Validation
Other Volatile Impurity Testing
Surfact Compatibility Studies
Drug Master File + Updates
Annual Quality Review & Report
SA RR PV MV PA ST SIT CV CMVOVI
Pharmaceutical Raw Material or Food
(1.5 x cGMP
Fine Chemical Cost)
Final Product
X
X
X
X
X
X
X
Raw Materials
X
X
Pharmaceutical Key Raw Material
(2.5 x Fine Chemical Cost)
Final Product
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Raw Materials
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Pharmaceutical Intermediate or Excipient
(4 x Fine Chemical Cost)
Final Product
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Raw Materials
X
X
X
X
In-Process
X
X
X
X
X
X
Pharmaceutical API or Injectable (5
Ingredient
x Fine Chemical Cost)
Final Product
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Raw Materials
X
X
X
X
X
In-Process
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X = Required Activity O = Optional Activity
X
X
X
X
X
X
Анализ химических реагентов для
производства фармацевтических препаратов
Trehalose ICP-MS Metal Comparison
600
500
ppb
400
300
200
100
0
-100
Ti V
M
C
C Z G G A S R
N M R R
A C
S S
C B
C
A H
Fe
Ni
Sr Y Zr
Pd
In
Te I
La
Pr Ir Pt
Tl Pb
n
o
u n a e s e b
b o u h
g d
n b
s a
e
u g
Series1 0 0 0 69 0 0 1 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Series2 2 5 15 52 13 46 15 1E 1 0 -4 0 1 74 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 54 0 0 0 38 0 1 0 0 7
Elements
Характеризация процесса
Некритический параметр
Планируемое значение
План.диап.
Приемлемый диапазон
Критический параметр
Планируемое значение
План.диап.
Приемлемый диапазон
Планируемое значение
План.диап.
Приемлемый
диапазон
Некритические параметры процесса
Dr.Greg Blank, Genentech
Критические параметры процесса
Dr.Greg Blank, Genentech
Дизайн экспериментов (DOE)
Оптимизация очистки рекомбинантного белка с
изменением 4-х параметров
Конц. белка
Конц. реагента
рН
Температура
Дизайн экспериментов (DOE)
Оптимизация очистки рекомбинантного
белка с изменением 4-х параметров
Конц. белка
Конц. реагента
рН
Температура
Mасштабированиe процессов
(Scale up & Scale down)
Лаборатои
я
Питотная
установка
Производство
Dr. Jesse Bergevin, Genentech Inc.
Dr. Jesse Bergevin, Genentech Inc.
Выводы
• Перевод технологий производсва биофармацевтических
препаратов в Россию может быть успешным и прибыльным
при
– Развитии внутренней сырьевой инфраструктуры для фарм производства
(включая транспортировку хранение и переработку)
– Анализе локального фармацевтического рынка
– Анализе инвестиций стоимости производства
– Расположении производства и обучения специалистов
– Взаимосвязью с правительством
– Защите интеллектуальной собственности
– Развитии страховой медицинской системы
• Со временем эти компании смогут обеспечить всю потребность
фармацевтического рынка пльзуясь преимуществом низких цен и
неизбалованостью потребителя
• При правильной корпоративной стратегии развивающиеся
российские компании смогут занять эту нишу без
доминирования иностранных фармацевтических компаний
Благодарности:
• Robert Bruch, Sloan School of Management, MIT,
Cambridge, MA
• Alexey Bulychev, Alantos Pharmaceuticals Inc., Cambridge,
MA
• Andre Ditsch & Lakshman Pernenkil
Department of Chemical Engineering, MIT, Cambridge, MA
• Florence Tao, Harvard School of Public Health, Harvard
University, Cambridge, MA
• Kurt Bronson & Steve Kozlovski
Center for Biologics Evaluation and Research, FDA
Вопросы?
Ответы :
[email protected]
[email protected]
www.biorus.com
Professional Association
of Russian-Speaking Bioscientists