«МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МУТАЦИЙ» Выполнила: Колесникова Валерия 1

Реклама
«МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ
МУТАЦИЙ»
Выполнила: Колесникова Валерия
1
ПОЛЕЗНА ЛИ ЧРЕЗМЕРНАЯ
КОНСЕРВАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ
ИНФОРМАЦИИ?
Чрезмерная консервация генетической информации, заключенной в отдельных генетических локусах,
может быть вредной для организма и вида в целом:

Запрограммированные изменения генов иммуноглобулинов – снова возникновения разнообразия
антител;
Высокий темп изменений некоторых генетических локусов у паразитических организмов, например у
трипаносом, в результате которых меняется структура антигенных детерминант на поверхности их клеток;
Генетическая изменчивость вируса гриппа;

Наконец, абсолютный консерватизм в


передаче генетической информации по
вертикали сделал бы невозможным филогенетическое развитие организмов
2
ЧТО ТАКОЕ МУТАЦИИ И КАКИЕ ОНИ БЫВАЕТ?


Мутации – это наследуемые изменения последовательности ДНК (РНК) (процесс их
возникновения – мутагенез).
В зависимости от факторов, вызывающих мутации, последние принято разделять на
спонтанные и индуцированные (однако существенных различий между ними нет):
Спонтанные
Индуцированные
Возникают самопроизвольно на
протяжении всей жизни
организма в нормальных для
него условиях окружающей
среды.
Возникают в результате тех или
иных мутагенных воздействий в
искусственных
(экспериментальных) условиях
или при неблагоприятных
воздействиях окружающей
среды.
Спонтанные мутации в
эукариотических клетках
возникают с частотой 10-9–10-12
на нуклеотид за клеточную
генерацию.
Среди важнейших мутагенных
факторов, прежде всего,
необходимо отметить химические
мутагены – органические и
неорганические вещества,
вызывающие мутации, а также
ионизирующее излучение.
3
В классификации, основанной на размерах сегментов
генома, подвергающихся преобразованиям, мутации
разделяют на геномные, хромосомные и генные.
“Генные”
Хромосомные
В результате генных
мутаций происходят
происходит как изменение
у организма-мутанта
числа отдельных хромосом замены, делеции и вставки
одного или нескольких
происходит внезапное
в геноме (анеуплоидия), так
нуклеотидов, транслокации,
изменение числа хромосом,
и крупные перестройки
дупликации и инверсии
кратное целому геному
структуры отдельных
небольших участков ДНК
(результат –
хромосом (хромосомная
(например, мутация
полиплоидизация).
абберация) .
1 нуклеотида – точечная
мутация).
Геномные
4
ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ
Точечные мутации с заменой оснований разделяют на два класса:
транзиции (замена пурина на пурин или пиримидина на
пиримидин) и трансверсии (замена пурина на пиримидин или
наоборот).
Их последствия из-за вырожденности генетического кода :
 сохранение смысла кодона (синонимическая замена нуклеотида),
 изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты
в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация)
 образование бессмысленного кодона с преждевременной
терминацией (нонсенс-мутация).

*** В генетическом коде имеются три стоп-кодона: амбер – UAG,
охр – UAA и опал – UGA.
5
ПО ВЛИЯНИЮ НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ
МУТАЦИИ

разделяют на две категории: мутации типа замен пар оснований и
типа сдвига рамки считывания (frameshift).
При это первичную мутацию иногда называют прямой мутацией, а
восстанавливающую исходную структуру гена, – обратной
мутацией, или реверсией.
***Возврат к исходному фенотипу у мутантного организма
может
происходить также и за счет супрессорной мутации, которая подавляет
фенотипический эффект от другой мутации, происходящей в другой части
гена или даже другого неаллельного гена(нон-сенс супрессия)
6
ПРИЧИНЫ МУТАЦИЙ
В основе мутаций на молекулярном уровне
лежат две основные причины:
 ошибки репликации (замены, экспансия
ДНК);
 мутагенные воздействия различной природы
(ионизирующее излучение, химические
мутагены экзогенного и эндогенного
происхождения)
7
ОШИБКИ РЕПЛИКАЦИИ
Ошибки синтеза;
 Сбой в 3’5’-экзонуклеазной
корректирующей активности полимеразы.
 Спонтанное разрушение N-гликозидной
связи;

8
ИЗЛУЧЕНИЕ (УФ И РЕНТГЕНОВСКОЕ)

Теория минеши:
Реакция происходит внутри дискретного объема,
являющегося мишенью. Повреждения ДНК
возникают как вследствие прямого попадания
кванта излучения или элементарной частицы в
молекулу, так и в результате вторичного действия
иона, образовавшегося за пределами ДНК в
некоем "чувствительном объеме".
9
ХИМИЧЕСКИЕ МУТАГЕНЫ ЭКЗОГЕННОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Мутагены и промутагены (перед воздействием претерпевают метабалическую активацию)
- химические соединения, встречающиеся в окружающей среде, обладают способностью
взаимодействовать с ДНК или с ее низкомолекулярными предшественниками и вызывать
мутации.

Один из наиболее обширных классов – алкилирующие агенты, характеризующиеся типом
переносимых групп (метильной, этильной или др.) и функциональностью(числом алкильных
групп)
Главным источник мутаций для алкилирования:

алкилирование O-6 в гуанине и O-4 в тимине ДНК.
Другими сайтами, алкилирование которых реже приводит к мутациям, могут быть:

N-3 гуанина,

N-1, N-3 и N-7 аденина,

N-3 цитозина,

N-3 и N-4 тимина.
При этом спектр замен, возникающих под действием любого алкилирующего агента, как
правило, специфичен.

10
ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ АЛКИЛИРУЮЩИХ
АГЕНТОВ
11
ПРОМУТАГЕНЫ И ПРОКАНЦЕРОГЕНЫ
Рассмотренные выше химические соединения изначально
обладают мутагенной активностью
 Однако есть соединения, сами не несущие мутагенную
активность, но приобретающие ее после серии биохимических
превращений внутри организма под действием его ферментных
систем(главная причина геннотоксичности многих веществ
окружающей среды).
***Пример: образование 1,2-бензпирена:

12
ЭНДОГЕННЫЕ МУТАГЕНЫ
Самопроизвольное дезаминирование
цитозина с образованием урацила;
 Свободные радикалы кислорода (образуются
в организме при нормальном метаболизме);
 Метаболиты нормальной микрофлоры
человека.

13
МЕТАБОЛИТЫ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ
ЧЕЛОВЕКА, ОБЛАДАЮЩИЕ МУТАГЕННОЙ И
КАНЦЕРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЯМИ
14
МУТАТОРНЫЙ ФЕНОТИП



Несмотря на обилие эндогенных и экзогенных
мутагенов, лишь небольшая часть их взаимодействий
с ДНК завершается образованием мутаций.
Совокупность признаков организма, для которой
характерна повышенная частота образования
спонтанных мутаций, получила название мутаторного
фенотипа.
К образованию такого фенотипа приводят генымутаторы (системы репарации ДНК, кодирующие
ферменты матричного синтеза нуклеиновых кислот).
15
ЭКСПАНСИЯ ДНК

Под экспансией ДНК понимают увеличение числа копий коротких повторяющихся
последовательностей нуклеотидов внутри кластера при передаче генетической информации
от родителей потомкам. Выделяют 2 класса:
1 класс
•резкое и стабильное
увеличение числа копий
определенных повторов (10)
на фоне полного отсутствия
обратного сокращения длин их
кластеров.
•ассоциируются с болезнью
Хантингтона, синдромом
ломкости X-хромосомы,
болезнью Кеннеди,
миотонической дистрофией,
спиноцеребральной атаксией
типа I и рядом других
неврологических заболеваний.
2 класс
•изменения затрагивают
меньшее число повторов (4),
а образование мутационных
вставок и обратных делеций
повторяющихся
последовательностей
происходит с одинаковой
скоростью.
•Экспансия динуклеотидов CA
или AT, относящаяся ко
второму классу мутаций,
ассоциируется чаще всего с
наследственным раком
кишечника.
16
УСЛОВИЯ ЭКСПАНСИИ ДНК
В наследовании предрасположенности к
экспансии ДНК имеет место импринтинг
 увеличение числа копий повторов у
родителей до определенного порогового
значения.
***Пример: синдром ломкости Х-хромосомы

17
МЕХАНИЗМЫ ЭКСПАНСИИ ДНК ВО ВРЕМЯ
РЕПЛИКАЦИИ



а – с проскальзыванием
ДНК-полимеразы;
б – с участием
отстающей цепи ДНК;
в – с привлечением
механизма конверсии
генов
18
МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ГЕНОМА ОТ МУТАЦИЙ
1.
2.
3.
4.
избыточные последовательности нуклеотидов ДНК, экранируя кодирующие
последовательности нуклеотидов в геноме эукариот, принимают удар большей
части химических мутагенов на себя, не допуская их попадания в такие
локусы(альтруистическое ДНК);
организации ДНК в конкретных участках генома ;
многочисленные высоко- и низкомолекулярные ловушки мутагенов,
важнейшими из которых являются: маннит, энкефалины, индолы, желчные
кислоты и их производные, -токоферол, аскорбиновая кислота, тирозин,
серотонин, а также ряд других соединений экзогенного и эндогенного
происхождения;
система репарации.
19
Скачать