2014_ShnayderNA_Krasnoyarsk_PhG_anesthetics.pps

Фармакогенетика анестетиков
Pharmacogenetics of anesthetics
Н.А. Шнайдер
N.A. Shnayder
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F.
Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russian Federation
Year : 2014
Language : Russian
Country : Russian Federation
City : Krasnoyarsk
Weight : 8983 kb
http://www.krasgmu.ru
План лекции
Введение
Дефиниция
Биотрансформация анестетиков и гены
Фармакогенетика в анестезиологии-реаниматологии
Фармакогенетика и прогнозирование ответа на анестетики
Заключение
Введение
Межиндивидуальная
вариабельность
ответа на анестетики
Как прописывать анестетики?
Как мы можем индивидуализировать
анестезию?
Фармакопея
Средняя возрастная доза
Опс!
Токсичность
Слишком большая
Доза
Токсичная
Доза
Нет эффекта
Слишком маленькая
Доза
Не эффективная
Доза
Адекватная анестезия
Доза «по возрасту генома»
Почему люди по разному отвечают
на анестетики?
Доза «по возрасту генома»
Почему люди по разному отвечают
на анестетики?

Межиндивидуальная вариабельность:
 Генотипа метаболизма анестетиков
 Генотипа белка-транспортера анестетиков
 Генотипа рецепторов к анестетикам
 Взаимодействия «анестетик-лекарствовнешняя среда»
Дефиниция
Фармакогенетика
Раздел медицинской генетики, изучающий
зависимость реакций организма на
лекарственные средства от наследственных
факторов.
Изучение генетических основ чувствительности
организма человека к лекарственным
средствам составляет предмет
фармакогенетики.
Термин “фармакогенетика” предложил Фогель в
1959 г.
9
Механизм формирования ответа
на лекарственное средство
Всасывание
Распределение
Биотрансформация
Выведение
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Ферменты
биотрансформации
ЛС
Транспортеры ЛС
«Мишени ЛС
Патогенные пути
заболеваний
ФАРМАКОДИНАМИКА
Рецепторы
Ферменты
Ионные каналы
Липопротеины
Факторы свертывания
Белки клеточного цикла
«Сигнальные белки
ОТВЕТ НА ЛС
10
Механизм формирования ответа
на лекарственное средство
Всасывание
Распределение
Биотрансформация
Выведение
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Ферменты
биотрансформации
ЛС
Транспортеры ЛС
«Мишени ЛС
Патогенные пути
заболеваний
ФАРМАКОДИНАМИКА
ОТВЕТ НА ЛС
11
Биотрансформация анестетиков
и гены
Биотрансформация анестетиков


Большинство лекарственных средств
применяемых в анестезиологии
биотрасформируются в печени.
Ферменты метаболизирующие анестетики
располагаются на мембранах
эндоплазматического ретикулома печени и
других тканей
13
Цитохром 450 (CYP)
и метаболизм анестетиков
Оксидация лекарств –
основной путь метаболизма
анестетиков
Семейство ферментов (Р450 или CYPs) печени
Пропорция лекарств,
метаболизирующихся различными
изоферментами Р450 печени
Основные изоферменты Р450
печени человека
Shimada et al, 1994
Это важно знать!
Экспрессия полиморфных генов может приводить к
синтезу ферментов с измененной активностью,
что в свою очередь ведет к изменению скорости
метаболизма анестетиков и других ЛС
В зависимости от этого в популяции
выделяют следующие группы людей:

«распространенные» метаболизаторы

«медленные» метаболизаторы

«сверхактивные», или «быстрые»
метаболизаторы
16
Распространенные
метаболизаторы
Имеют нормальный
ген фермента
метаболизма
лекарственных
средств
К ним
принадлежит
большинство
населения
17
Медленные метаболизаторы
ЛС накапливается в
организме в
высоких
концентрациях, что
приводит к
появлению НЛР и
парадоксальной
интоксикации
18
Быстрые метаболизаторы
Повышается
метаболизм ЛС.
Низкие значения
концентрации ЛС в
крови не достаточны
для достижения
адекватной анестезии
19
Фармакогенетика в
анестезиологии-реаниматологии
Полиморфизм оксидации
анестетиков

CYP2D6
Амфетамин

CYP2C19
Мефенитоин

CYP2C9
Фенитоин
Полиморфизм оксидации
анестетиков
CYP2D6 субстраты
дебрисоквин/спартеин
амфетамин
вулфенфлюрамин
кваноксан
ондансетрон
Антиаритмики
Антипсихотики
энкаидин
флекаинидин
S-мексиллитин
лидокаин
перфеназин
тиоридазин
галоперидол
рисперидон (9OH)
минаприн
венлафаксин
флувоксамин
Бета-блокаторы
Антидепрессанты
пропафенон
S-метопролол
пропранолол (4OH)
имолол
альпренолол
буфуралол
карведилол
флуоксетин
амитриптиллин
дезипрамин
кломипрамин
имипрамин
Анальгетики
декстрометорфан
кодеин
трамадол
Частота встречаемости
медленных метаболизаторов
CYP2D6
Европейцы
8.0%
Японцы
0.5%
Китайцы
0.7%
Чернокожие
американцы
6.1% (1.9%)
CYP2D6: аллельная частота
CYP2D6
Активность
фермента Европейцы Ганцы
Китайцы
*1
*3
*4
Норма
Не активен
Не активен
84.2
0
10.6
57.5
0
10
52.4
0
0
*5
*9
*10
*17
Не активен
Снижена
Снижена
Снижена
2.6
0
2.6
0
5
0
12.5
15
0
0
47.6
0
Droll; Pharmacogenetics 8: 325-333, 1998
CYP2D6: аллельная частота
CYP2D6
Активность
фермента
Ганцы
Китайцы
*1
*3
*4
Норма
Не активен
Не активен
84.2
0
10.6
57.5
0
10
52.4
0
0
*5
*9
*10
*17
Не активен
Снижена
Снижена
Снижена
2.6
0
2.6
0
5
0
12.5
15
0
0
47.6
0
Droll; Pharmacogenetics 8: 325-333, 1998
Генетический полиморфизм
Предиктор токсичности
анестетиков
Частота медленных
метаболизаторов CYP2C19
Африканцы
Афроамериканцы
Европейцы
Китайцы
Японцы
Корейцы
Индейцы
Фенотип
Генотип
4.1
1.4
2.8
13.6
20.3
13.7
3.8
3.3
2.1
13.8
17.0
16.8
5.7
CYP2C19 субстраты
S-мефенитоин
гексобарбитал
R-мефенобарбитал
фенитоин
диазепам
циталопрам
омепразол
лансопразол
пантопразол
R-варфарин (8-OH)
пропранолол (частично)
имипрамин
кломипрамин
амитриптиллин
прогуанил
тенпозид
нилутамид
индометацин
моклобемид
CYP2C19 субстраты
S-мефенитоин
гексобарбитал
R-мефенобарбитал
фенитоин
диазепам
циталопрам
омепразол
лансопразол
пантопразол
Sohn, JPET 262: 1195-1202; 1992
CYP2C9: аллельная частота
2C9 *3
2C9 *2
Китайцы
2.1%
0%
Японцы
2.2%
0%
Корейцы
1.1%
0%
Афроамериканцы
0.8%
2.9%
Европейцы
8.5%
10.7%
CYP2C9 субстраты
толбутамид
фенитоин
S-варфарин
тамоксифен
диклофенак
мелоксикам
целекоксиб
ибупрофен
пироксикам
супрофен
S-напроксен
сульфаметоксазол
торсемид
лозартран
бузипирон
вальпроевая кислота
топирамат (частично)
Гены-кандидаты, их активность
и полиморфные сайты
+
Нулевой полиморфизм
CYP2C9*6 с делецией аденина в
основной паре 818 кДНК
Kidd RS: Pharmacogenetics, 2001
Kumari R., 2011
Полиморфные сайты на CYP2C9 протеинах
(генетические полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на
хромосоме 10q24.1-24.3)
Miners JO et al.: Br J Clin Pharmacol, 1998
Доза варфарина и генотип
Генотип (%)
< 1.5 мг/сут
> 1.5 мг/сут Обычно
CYP2C9 *1/*1
19%
62%
60%
*1/*2
*1/*3
*2/*3
*2/*2
*3/*3
33%
28%
14%
6%
0%
17%
19%
0%
2%
0%
20%
17%
2%
0%
1%
Lancet 353: 717; 1999
Побочные эффекты и белкитранспортеры лекарств

Полиморфизм MDR-1

Потенциально нарушаются


Абсорбция лекарств
Концентрация лекарств в ткани
(органе) – мишени
Побочные эффекты при
поврежденных рецепторах
Генотипическая вариабельность
чувствительности рецепторов к
анестетикам
Фармакогенетика



Помогает предсказать ответ на анестетик
Объясняет вариабельность ответа на
анестетик
Роль генотипирования важна для выбора
дозы и схемы анестезиологического
пособия
Фармакогенетика и
вариабельность ответа

Когда и что мы можем?

Предсказать ответы на анестетики

Предупредить побочные реакции

Оптимизировать анестезиологическое
пособие
Фармакогенетика и
прогнозирование ответа на
анестетики
Как можно прогнозировать
развитие НЛР?



Клиент-ориентированный подход: дети,
женщины детородного возраста, пожилые люди
Фармакологический (фармакокинетический)
подход: терапевтический лекарственный
мониторинг (ТЛМ)
Молекулярно-генетический
(фармакогенетический,
персонализированный) подход: выявление
носителей мутантных полиморфных аллельных
вариантов гена белка транспортера (MDR1 или
ABCB1) и генов метаболизаторов анестетиков
Преимущества молекулярногенетического подхода




Генетические тесты не требуют применения анестетиков,
поэтому с их помощью можно прогнозировать НЛР до
госпитализации или до начала анестезии (возможность
стратификации групп риска развития серьезных НЛР)
Однократный забор образца крови или другого
биологического материала (например, буккального эпителия)
в течение всей жизни пациента (экономический эффект)
Современные генетические методы с использованием ПЦР в
режиме реального времени и чиповых технологий позволяют
быстро получить результат исследований и не требуют забора
крови в нескольких временных точках
Результаты молекулярно-генетического тестирования
постоянны в течение всей жизни пациента, что
позволяет создать так называемый
Фармакогенетический метаболический паспорт
человека
The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999
Персонализированная
медицина в будущем
SMART CARD
Alastair J.J. Wood
GENOME
(Confidential)
В будущем (через ? лет) анестезиолог-реаниматолог
сможет выбрать наилучшее анестезиологическое пособие
для любого пациента на основании знаний его
специфического генетического метаболического паспорта.
Цель предварительного генотипирования
– повышение безопасности пациента во
время анестезии

Метаболизм анестетика



Предупреждение токсичности
Исключение нерациональных комбинаций анестетиков
Ответ на анестетик
Прогнозирование:
Будет ответ (респондеры)/ Не будет ответа (нереспондеры)
 Выбор анестетика


Прогнозирование возможного взаимодействия
анестетика и других ЛС, применяющихся во время
операции
Генотипирование в
клинической практике
Если вы знаете (или думаете, что вы знаете)
генотип, который отвечает за ответ на анестетик
1. Проводите предварительное генотипирование
пациентов
2. Осуществляйте выбор дозировки анестетика
только с учетом генотипа
3. Если пациент – медленный метаболизатор и
имеет высокий риск токсичности средних и низких
доз анестетика, то НЕ используйте этот анестетик,
учитывая генотип пациента
Генотипирование в
клинической практике
Возможности






Нерешенные вопросы
Легче предсказать
 дозу
 ответ
 токсичность
Разрешение использовать «токсичные
анестетики»
Меньший размер выборки пациентов –
медленных метаболизаторов
Быстрая разработка новых анестетиков
Редкий метаболический статус
(<200,000)
Снижение финансовых рисков



Что является
индикатором?
Кто эти пациенты
(ограниченная
популяция)?
Можно ли перенести
издержки (стоимость)
разработки новых
анестетиков и
генотипирования на
пациента/провайдера?
Назначение ЛС по генотипу
Другие вопросы

Одиночные полиморфизмы против
множественных полиморфизмов

Нет полиморфизмов (CYP3A)

Все цели ЛС не идентифицируешь


Информационные технологии не являются
тривиальными
Нужны проспективные клинические
исследования, чтобы определить преимущества
генотипирования того или иного полиморфизма
Генотипирование для
прогнозирования ответа
Упрощенный взгляд
Генотипы
метаболизма анестетика
Доза
Генотипирование для оценки
ответа анестетика
Генотип
эпилепсии
Генотипы
ответа
на анестетик
Генотипы
метаболизма
анестетика
Генотип
«судорожного»
порога
Генотипы
токсических
ответов
Доза
Генотипирование для
прогнозирования ответа
Комплексный подход
Заключение
Вместо заключения …





КАКОЙ анестетик выбрать для конкретного пациента?
КАКОВА ДОЗА анестетика для конкретного пациента?
КАКОВА ДЕФИНИЦИЯ средней дозы анестетика, особенно
при длительном анестезиологическом пособии?
КАКОВ ОБЪЕМ и частота лабораторной и клинической
диагностики для раннего выявления НЛР на фоне
применения анестетиков?
Существуют ли молекулярно-генетические
предикторы развития НЛР на фоне применения
анестетиков?
Вместо заключения …
Благодарю за внимание!
NASchnaider@yandex.ru