Занятие Лекарственная аллергия Лекарственная аллергия

Занятие Лекарственная аллергия
Лекарственная аллергия. Этиология, патогенез, клинические формы, диагностика. Местные анестетики. Сенсибилизация медицинского персонала, стоматологических учреждений.
По определению ВОЗ – нежелательные реакции на лекарства (НРЛ) – любые
вредные и нежелательные реакции, возникающие в результате применения лекарственных
средств (ЛС), назначенных для лечения или профилактики, что позволяет прогнозировать
риск от повторного применения ЛС.
Эпидемиология: Распространенность НРЛ колеблется от 7 до 15% от всех случаев
применения, примерно у 5% – это лекарственная аллергия (ЛА). Атопические болезни
утяжеляют протекание ЛА. Частоту ЛА увеличивают вирусные инфекции (чаще встречаются у молодых женщин). Основная летальность обусловлена анафилаксией и синдромом
Лайела.
НРЛ часто вызывают антибиотики, местные анестетики, НПВС, вакцины, сыворотки, йодсодержацие препараты. Большинство реакций обусловлено токсическими и
псевдоаллергическими механизмами.
Предсказуемые реакции, могут возникнуть у любого пациента:
 Передозировка – превышение дозы ЛС. Парацетамол, витамин А при передозировке вызывают поражение печени. Местные анестетики при передозировке снижают системное АД.
 Побочные эффекты обусловлены свойствами ЛС, применяемым в терапевтической дозе в рамках фармакологического действия. Лидокаин способен вызвать тошноту,
головокружение и пр.
 Вторичные непрямые эффекты, опосредованные приемом ЛС (изменения
нормальной флоры после действия антибиотика).
 Взаимодействие между препаратами. Бета-адреноблокаторы повышают вероятность развития брадикардии и гипотензии при приеме лидокаина. Макролиды увеличивают в крови уровень препаратов, метаболизируемых в системе цитохрома `P450 (теофиллин, противогрибковые средства).
Непредсказуемые реакции обусловлены индивидуальной непереносимостью ЛС
из-за дефицита ферментов и других особенностей организма и независящие от известных
фармакологических свойств препарата (идиосинкразия).
Псевдоаллергия – развивается без участия специфических реакций образования IgE
и предшествующей сенсибилизации. Обычно это прямая активация тучных клеток метаболитами ЛС и выброс медиаторов, активация системы комплимента с образованием анафилотоксинов, ингибирование ЦОГ и образование лейкотриенов.
Лекарственная аллергия (ЛА) – повышенная чувствительность организма к лекарственному средству (ЛС), в развитии которой участвуют иммунные механизмы.
Признаками ЛА являются: возникновение от минимальных количеств ЛС, симптомы проявляются в виде классических аллергических заболеваний и не напоминают
фармакологическое действие ЛС. После первого контакта обычно проходит 5-7 суток (исключение скрытая сенсибилизация) и симптоматика повторяется при повторных введениях причинно значимого ЛС или аналога со сходной химической структурой.
По клиническим проявлениям это могут быть общие (системные) и местные реакции.
Системные реакции – анафилаксия, острые дерматозы, cывороточная болезнь, системный лекарственный васкулит, лекарственно-индуцированный волчаночный синдром,
лекарственная лихорадка, синдром лекарственной гиперчувствительности.
Местные реакции – изолированное поражение органов дыхания, кроветворения и
кровообращения, желудочно-кишечного тракта, поражения мочевой и нервной системы.
Отдельно стоит выделить кожу (макулопапулезные экзантемы, крапивница и ангиоотек,
аллергический кожный васкулит, контактный аллергический дерматит, фиксированная
эритема и другие фиксированные токсидермии, многоформная экссудативная эритема,
фотодерматиты, феномен Артюса-Сахарова).
Этиология: большинство ЛС это низкомолекулярные вещества, поэтому они не
могут являться истинными аллергенами. Аллергенные свойства ЛС, с молекулярной массой менее 1 кДа, приобретают после связывания с белками – это гаптены. ЛС более 5 кДа
– истинные аллергены. Следует помнить о возможности перекрестных реакций между
различными ЛС, имеющими сходную химическую структуру. Например местные анестетики и сульфаниламиды (бисептол, альбуцид, бактрим, ингалипт).
Патогенез ЛА зависит от химических свойств и молекулярной массы ЛС. Развиваются разнообразные иммунологические реакции ГНТ и ГЗТ по Джеллу и Кумбсу.
Классификация ЛА в зависимости от механизма развития
Тип
Реакции
I
IgEопосредованные
(ГНТ)
II
Цитотоксические
реакции
Цитопения
III
Иммунокомплексные
реакции
Сывороточная болезнь /
крапивница,
феномен Артюса,
васкулит
IVa
IVb
Клинические проявления
Анафилактический шок,
крапивница, ангиоотек,
бронхоспазм, ринит,
конъюнктивит
Th1 (ИФНγ) акти- Экзема. Контактный
вация макрофагов аллергический
дерматит.
Th2 (ИЛ-4, ИЛ- 5) Макулопапулезная
экзантема
ГЗТ (IV)
DRESS
IVс
Цитотоксические
Т-клетки (перфорин, гранзим В,
FasL)
Макулопапулезная
экзантема, ССД/ТЭН,
пустулезная экзантема
IVd
Т-клетки (IL8/CXCL8)
Острый
генерализованный
экзантематозный
пустулез
Время развития
ЛС
От нескольких минут
до 60 минут (редко
через 1-6 часов)
после последнего
приема ЛС
Через 5-15 дней
после начала приема
ЛС
Пенициллины,
цефалоспорины,
сыворотки,
пиразолоны,
миорелаксанты
Метилдопа,
пенициллины,
фенитоин,
гидралазин,
прокаинамид
Пенициллины,
сульфаниламиды,
сыворотки,
вакцины,
пиразолоны,
НПВС,
анестетики и др.
Пенициллины,
сульфаниламиды,
фторхинолоны,
стрептомицин,
анестетики,
металлы и их
соединения,
противосудорожные препараты
Через 7-8 дней при
сывороточной болезни/крапивнице,
феномене Артюса.
Через 7-21 день
после начала приема
ЛС при васкулите
Через 1-21 день
после начала приема
ЛС
От 1 до нескольких
дней после начала
приема ЛС.
Через 2-6 недель
после начала приема
ЛС
Через 1-2 дня после
начала приема ЛС
при фиксированной
эритеме. Через 4-28
дней после начала
лечения при
ССД/ТЭН
Через 1- 2 дня после
начала приема ЛС,
но может быть и
позже
Клинические проявления. Разнообразная клиника в зависимости от эффекторного органа. До 75% составляют различные экзантемы.
Крапивница (I, III) – яркая выступающая на поверхности кожи уртикарная (волдырная и эритематозная) сыпь с выраженным зудом, мигрирующая, сливная, исчезающая
в течение 24-48 часов без следов. Иногда сочетается с ангионевротическим отеком (АО).
АО – безболезненный остро развивающийся отек кожи и подкожной клетчатки, связанный
с увеличением проницаемости сосудов.
Аллергический контактный дерматит (IV) – гиперемированные папулосквамозные иногда булезные высыпания в месте аппликации ЛС, часто с зудом (латекс,
мази).
Аллергический васкулит (III) – характерные признаки: возраст более 16 лет, появление на коже экзантемы в виде пальпируемой геморрагической сыпи, пятнистопапулезной сыпи, не проходящей более 24 часов, связь с приемом ЛС, при биопсии нейтрофилы вокруг венул и артериол. Часто сочетается с системными поражениями – лихорадкой, артралгий, миалгией, головной и абдоминальной болью.
Фиксированная эритема (IV) – остро возникающая в одном и том же месте рецидивирующая зудящая сыпь в виде четко очерченных эритематозных бляшек, бул. Возникает через 2 часа, продолжается 2-3 недели оставляет после себя поствоспалительную
пигментацию.
Фотодерматит (IV) – под действием УФ лучей ЛС превращается в иммунологически активное соеденение. Клинически распространенная эритематозная экзантема на
участках тела подверженных солнечному облучению (обычно лицо, руки, зона декольте,
шея).
Феномен Артюса – Сахарова (III) – местная реакция, проявляющаяся в образовании абсцесса в месте введения ЛС. Над местом введения – гиперемия. В полости абсцесса
– жидкий стерильный гной, возникает с 7-9 суток или через 1 -2 месяца со времени введения.
Узловатая эритема (IV) – симметричные болезненные подкожные узлы красноватого цвета обычно на конечностях, чаще голени, болезненные, могут сопровождаться
субфебрилитетом,
Многоформная эксудативная эритема (IV) – зудящие макулопапулезные высыпания преимущественно на туловище, внезапно появляющиеся через 7-10 дней от начала
приема ЛС. Могут трансформироваться в синдром Стивенса-Джонсона или Лайелла –
жизнеугрожающие эксфолиативные заболевания кожи, для которых характерны буллезные поражения кожи и слизистых. Сыпь сочетается с общими системными проявлениями
– лихорадкой, полиорганными нарушениями, вторичным инфицированием кожи.
Так же возможны другие полиморфные реакции кожи (высыпания 9 дня, лихеноидные высыпания, эритродермия) и со стороны других систем организма: анемии, тромбоцитопении, лекарственно-обусловленный волчаночный синдром, респираторные обструкции верхних и нижних дыхательных путей, легочные эозинофиллии, пневмониты,
иммунные гепатиты, вторичные нефриты и прочее.
Анафилаксия – это жизнеугрожающая системная реакция гиперчувствительности.
Анафилаксия развивается через минуты – часы после введения и требует 2 или более признаков. Признаки:
1. Поражение кожи и/или слизистых в виде генерализованной крапивницы, зуда и/или
эритемы, отека губ, языка, небного язычка.
2. Респираторные проявления (затруднение дыхания, одышка, кашель, заложенность носа, чихание, хрипы в груди, стридор, гипоксемия).
3. Внезапное снижение артериального давления (АД) и, как следствие, развитие коллапса,
синкопальных состояний, паралича сфинктеров.
4. Персистирующие гастроинтестинальные нарушения в виде спастических болей в животе, рвоты.
Иногда анафилаксия протекает в виде изолированного снижения АД более чем на
30% от исходного значения, в исходе – анафилактический шок.
Диагностика. Все глобальные консенсусы предлагают начинать с анамнеза.
При развитии НРЛ, выясняется препарат и сочетание его с другими ЛС, доза, метод введения, время развития НРЛ после первого\последнего приема, клинические проявления НРЛ, предшествующие реакции на препарат, перекрестная чувствительность, какие
препараты переносил хорошо.
Многообразие патогенетических механизмов ЛА говорит о том, что нет универсального теста, позволяющего предсказать НРЛ или ЛА. Известны типичные механизмы
развития реакций и есть различные тесты, указывающие на возможность ЛА. Практически все тесты недостаточно чувствительны. Нельзя выставлять диагноз ЛА на основе
лабораторных тестов. Отрицательный тест на ЛА не исключает появление лекарственной аллергии и нежелательной реакции на лекарства. Практически все тесты
являются верифицированными, но недостаточно валидизированными.
Тесты in vivo
1.Кожные тесты. Прик-тесты и внитрикожные тесты применяются при IgE зависимых реакциях. Патч-тесты показаны при реакциях замедленного типа с участием Tлимфоцитов. Кожные тесты проводят только со стандартными лекарственными аллергенами. Их чувствительность 70-90%. Однако, коммерческие тест-системы разработаны
лишь для бетта-лактамных антибиотиков.
Следует подчеркнуть, что юридическое право проводить тесты с лекарственными
аллергенами имеет лишь врач-аллерголог в условиях аллергологического кабинета, оборудованного средствами для оказания медицинской помощи при анафилаксии.
2.Провакационные тесты. В зависимости от вида ЛС и способа его введения различают назальный, конънктивальный, подъязычный и пероральный провакационные тесты. При подъязычном тесте аллерген наносят на слизистую подъязычной области (1/8-1/4
табл. или 2-3 кап. р-ра) на 5-10 мин. Затем остаток препарата извлекается и рот прополаскивается физиологическим раствором. При положительной пробе появляется отек слизистой, гиперемия, зуд.
3.Градуированная провокация. Принцип – введение малых доз ЛС до достижения
терапевтической дозы с определением необходимого интервала времени.
Проводится только аллергологом в условиях специализированного кабинета,
оборудованного противошоковым набором. При подготовке следует оценить риски,
убедиться в неинформативности других методов, отсутствии альтернативных лекарственных препаратов и получить письменное согласие пациента на тест.
Провокация не проводится если ранее в анамнезе были пузырчатые высыпания,
эксфолиативные сыпи, васкулиты, анафилактический шок, органоспецифические проявления ЛА (пневмонит, неврит, гепатит, СКВ).
Тесты « in vitro» (лабораторная диагностика)
 IgE специфический к ЛС. Определяется для ограниченного перечня ЛС, обладающих высокой молекулярной массой и являющихся истинными аллергенами (бета –
лактамы, инсулины, желатин).
 Тест активации базофилов при ГНТ и неаллергической гиперчувствительности
(метод проточной цитометрии).
 Определение уровня триптазы и гистамина для определения анафилаксии
(триптаза повышается через 1-2 часа после развития анафилаксии).
 Реакция бласттрансформации лейкоцитов для диагностики замедленных реакций.
 Тест Кумбса, определение компонентов комплемента, антиядерных (ANA) антител, антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) при специфических органных поражениях.
В практике врача-стоматолога большое значение имеет непереносимость местных
анестетиков. Достаточно часто больным с любыми проявлениями побочных реакций на
местные анестетики, стоматологи рекомендуют исключить прием всех «-каинов» и назначают для обезболивания потенциально более опасный общий наркоз.
При этом большинство НРЛ на местные анестетики связано с вегето-сосудистыми
нарушениями, токсическими и истерическими реакциями. Истинные проявления ЛС
встречаются нечасто.
Возможны псевдоаллергические реакции на сульфиты и парабены, входящие в состав некоторых анестетиков в качестве консервантов. Особенностью анестетиков являются узкий интервал между максимальной терапевтической и минимальной токсической дозами, поэтому даже незначительное превышение дозы может привести к токсическим эффектам.
Виды побочных реакций на местные анестетики
1. Побочные реакции, обусловленные наличием адреналина (эпинефрина) в препарате. Эти реакции проявляются тахикардией, мышечной дрожью, бледностью кожных покровов, у некоторых людей (чаще пожилого возраста с сопутствующими кардиологическими заболеваниями) могут возникать приступы стенокардии, аритмии, обмороки.
2. Псевдоаллергические реакции, обусловленные способностью консервантов высвобождать гистамин из тучных клеток. Эти реакции проявляются симптомами, имитирующими отек Квинке, крапивницу, приступ бронхиальной астмы.
3. Аллергические реакции, развивающиеся либо по IgE-зависимому типу и проявляющиеся отеком Квинке, крапивницей, приступом бронхиальной астмы, шоком, либо по
механизму гиперчувствительности замедленного типа (при аппликационном использовании препаратов), которые проявляются контактным дерматитом или мукозитами.
4. Токсические реакции возникают при введении большого количества местных
анестетиков и приводят к неврологическим и кардиологическим проявлениям.
Химическая классификация анестетиков
Группа I
Эфиры бензойной кислоты
 Бензокаин (анестезин)
 Прокаин (новокаин)
 Кокаин
 Пропаракаин
 Тетракаин (дикаин)
Группа II
Амиды
 Бупивакаин (анекаин, меркаин)
 Лидокаин (ксикаин)
 Мепивакаин (изокаин, скадонест)
 Ультракаин (артикаин)
 Пиромекаин (бумекаин)
Эфиры бензойной кислоты вызывают перекрестные аллергические реакции внутри
I группы, но не к препаратам II группы. Внутри препаратов II группы не существует пере-
крестной сенсибилизации. При непереносимости препаратов I группы назначают ЛС II
группы.
Клинические проявления. Чаще всего аллергические реакции на местные анестетики проявляются в виде контактного дерматита, реакции немедленного типа (крапивница, отек Квинке, шок) встречаются реже.
Диагностика
Важное значение имеет анамнез. Пациент должен ответить на вопросы:
1. Какое лекарство было принято и когда?
2. Была ли превышена доза?
3. Принимались ли одновременно другие препараты и могли ли они повлиять на
метаболизм подозреваемого ЛС?
4. Какое было сопутствующее заболевание?
5. Как анестетик переносился ранее?
6. Случались ли подобные реакции ранее?
Ведение больных: Если у пациента наблюдалась аллергическая реакция на местный анестетик, следует использовать препарат, относящийся к другой группе. Так, если
подозреваемое ЛС относится к производным эфира бензойной кислоты, можно применить
препарат, содержащий амидную группу. Если реакцию вызвало вещество амидной структуры, применяют другое амидное соединение.
К сожалению, точно идентифицировать подозреваемое местноанестезирующее ЛС
невозможно.
Применение обычных провокационных тестов в отношении местных анестетиков
не рекомендуется. Они плохо воспроизводятся из-за свойств анестетиков (онемение,
горький вкус, быстрая всасываемость со слизистых). Нет четко регламентированного протокола проведения теста. Они не одобрены юридически.
Для местных анестетиков разработана следующая схема провокационного тестирования.
Пробы проводятся аллергологом с интервалом в 15-20 мин в условиях процедурного кабинета при наличии противошокового набора.
1. Получить информированное согласие пациента.
2. Выбрать местный анестетик для последующего использования. Оно не должно
иметь перекрестную реакцию с подозреваемым препаратом и не должно содержать эпинефрин/адреналин.
3. Провести кожные диагностические пробы методом prick-test/скарификационный
тест с неразведенным анестетиком. При отсутствии реакции:
4. п/к ввести 0,1 мл анестетика в область предплечья в разведении 1:100
5. п/к ввести 0,1 мл анестетика в разведении 1:10
6. п/к ввести 0,1 мл анестетика
7. внутрикожно ввести 1,0 мл препарата
8. внутрикожно ввести 2,0 мл препарата
После завершения обследования выдать справку, что пациент получил 3,0 мл препарата без побочных реакций. Риск анестезии минимален.
Профилактика ЛА. К профилактическим мерам ЛА относится тщательный сбор
фармакологического анамнеза, применение ЛС по показаниям. При назначении ЛС необходимо избегать полипрагмазии, использовать рациональный способ введения, соответствие дозы возрасту, весу. Обязательно наличие противошоковых наборов в кабинете
стоматолога. В случае необходимости врач должен уметь провести неотложные мероприятия пациенту с аллергией на ЛС.
Для профилактики псевдоаллергии – гистаминолибераторы (йодсодержащие ЛС,
ванкомицин) вводятся медленно. За 30 мин до введения проводят премедикацию – преднизолон 30-60 мг или дексаметазон 4-8 мг + хлорпирамин 0,2 % или клемастин 0,1% 1- 2
мл в\м. При истинных IgE- зависимых реакций на ЛС премедикация слабо эффективна.
Профилактика повторной аллергической реакции. Не назначают ЛС, которое
вызвало иммунную реакцию. Так же не применяют метаболиты ЛС, комбинированные
препараты, содержащие данное ЛС, коммерческие препараты с одинаковым МНН. Учитывают перекрестную чувствительность препаратов (например анестетики группы эфиров
бензойной кислоты).
Препарат, вызвавший НРЛ указывается на истории болезни, больной предупреждается о возможности развития НРЛ при повторном применении.
Лечение
Начало терапии с отмены причиннозначимого препарата и сходных ЛС с учетом
перекрестной чувствительности. Лечение ЛА в соответствии с клиническими проявлениями.
Сенсибилизация медицинского персонала, стоматологических учреждений.
У медицинского персонала стоматологических кабинетов причиной немедленных
IgE-обусловленных аллергических реакций является латекс, а причиной реакций гиперчувствительности замедленного типа (контактного дерматита) – резины, отдушки, акрилаты и формальдегид.
Раздражающее действие стоматологических материалов у медицинского персонала стоматологических кабинетов проявляется ирритантным дерматитом, а у некоторых
больных – ирритантным мукозитом.
Список литературы:
1.
Demoly P. et al. International Consensus on drug allergy //Allergy. – 2014. – Т. 69. – №.
4. – С. 420-437.
2.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лекарственной
аллергии, М. 2014, http://nrcii.ru/docs/la.pdf
3.
Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология и иммунология. Национальное руководство //М.: Гэотар-Медиа. – 2009
4.
Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учеб. пособие //М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2013.
5.
Горячкина Л. А., Кашина К. П. Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей //М.: Ми-клош. – 2009.
6.
Колхир П. В. Доказательная аллергология-иммунология //М.: Практическая медицина. – 2010. – Т. 528.
7.
Баранов А. А., Хаитов Р. М. Аллергология и иммунология: Клинические рекомендации для педиатров //М.: Союз педиатров России. – 2008.
8.
http://www.rlsnet.ru