Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные
состояния
Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицит – нарушение
иммунологической реактивности,
обусловленное выпадением одного или
нескольких компонентов иммунного
аппарата или тесно взаимодействующих с
ним неспецифических факторов (системы
комплемента и др.)
Классификация ИДС



Физиологические ИДС. Период
новорожденности, беременности,
старости.
Первичные, или генетические
обусловленные ИДС.
Вторичные, или приобретенные
ИДС.
Первичные иммунодефициты



Преимущественные дефекты продукции
антител
Нарушения клеточного иммунитета,
приводящие к комбинированным
иммунодефицитам
Иммунодефициты, связанные с другими
дефектами
По данным ВОЗ, существует более 70 первичных
иммунодефицитных состояний.
Первичные иммунодефициты
Частота встречаемости первичных ИДС:
от 1:500 – селективный дефицит IgA
до 1:500000 – множественный
комбинированный иммунодефицит
Первичные иммунодефициты
Дефекты продукции антител – 50–75%
Тяжелые комбинированные дефекты – 10-25%
Т-клеточный дефицит – 10%
Дефекты фагоцитоза и комплемента – 1-3%
В-лимфоцитарные/
гуморальные дефекты






Болезнь Брутона (Х-сцепленная
агаммаглобулинемия)
Общий вариабельный иммунодефицит
Селективный дефицит IgA
Селективный дефицит субклассов IgG
Дефицит SYK
Дефект тяжелой m-цепи иммуноглобулина
Т-лимфоцитарные/комбинированные
иммунодефициты






Тяжелый комбинированный
иммунодефицит
Синдром Ди Джордже
Синдром лысых лимфоцитов
Синдром Вискотта-Олдрича
Гипер-IgM-синдром
Хронический кожно-слизистый
кандидоз
Дефекты фагоцитоза






Хроническая гранулематозная болезнь
Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром)
Синдром Chediak Higashi
Синдром Gricelli
Гипер-IgE-синдром (синдром Иова)
Нейтропения (синдром Костманна,
циклическая нейтропения)
Дефициты в системе
комплемента







Дефицит С1
Дефицит С2
Дефицит С3
Дефицит С4
Дефицит С5 – С9
Дефицит С1-ингибитора (семейный
ангионевротический отек)
Дефицит фактора I
Вторичные иммунодефициты
Классификации:

По этиологии и характеру течения


Острые: возникают при ожогах, стрессах,
тяжелой инфекции, тяжелых отравлениях,
после хирургических вмешательств, наркоза,
массивного лучевого поражения и др.
Хронические: длительно существующие - в
течение не менее 1 года
Вторичные иммунодефициты
Классификации:

По уровню повреждения


Повреждение местного иммунитета
Повреждение системного иммунитета
По форме повреждения


Т-клеточный иммунитет, В-клеточный
иммунитет, система комплемента и т.д.
Клинические проявления ИДС



Компенсированные.
Повышенная восприимчивость к возбудителям
инфекций, что выражается в виде частых ОРВИ,
пневмоний, пиодермий и т.д.
Субкомпенсированные.
Склонность к хронизации инфекционных
процессов, что клинически выражается в развитии
хронических бронхитов, пневмоний,
пиелонефритов, дуоденитов, панкреатитов,
холециститов и др.
Декомпенсированные.
Проявляются в виде развития генерализованных
инфекций, этиологическим фактором развития
которых является условно-патогенная микрофлора,
злокачественных новообразований.
Клинические проявления ИДС





Инфекционный синдром
Аллергический синдром
Аутоиммунный синдром
Лимфопролиферативный синдром
Неопластический синдром
Клинические проявления ИДС

Инфекционный синдром
Персистирующая вирусно-бактериальная
инфекция, прогрессирование которой
вызывает присоединение новых
повреждений иммунной системы.
Клинические проявления ИДС

Аллергический синдром
Чаще всего: аллергический ринит,
аллергический дерматит, бронхиальная
астма, пищевая аллергия с
дермореспираторным синдромом.
Клинические проявления ИДС

Лимфопролиферативный синдром
Вирусы, тропные к кроветворной и
лимфоидной ткани.
Вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус,
вирус типа Коксаки.
Лимфодепрессивные патологии - ВИЧ
Клинические проявления

Тяжелые комбинированные дефекты Ти В-лимфоцитов:
Острые и хронические инфекции,
вызванные бактериями, вирусами,
грибами, простейшими, в том числе
оппортунистические инфекции, вызванные
представителями нормальной флоры
Клинические проявления

Дефекты В-лимфоцитов, гуморального
иммунного ответа:
Рецидивирующие бактериальные
инфекции (средний отит, хроническая
пневмония), вызванные капсульными
бактериями.
Клинические проявления

Дефекты Т-лимфоцитов, клеточноопосредованного иммунитета:
Повышенная чувствительность к
инфекциям, вызванным вирусами,
простейшими, грибами. Рецидивирующие
инфекции с наклонностью к
генерализации.
Клинические проявления

Дефекты фагоцитоза:
Генерализованные инфекции, вызванные
низковирулентными бактериями, в том
числе оппортунистические инфекции,
инфекции, вызванные гноеродными
бактериями с нарушениями процессов
нагноения и заживления ран.
Клинические проявления

Дефекты естественных киллеров:
Вирусные инфекции с наклонностью к
рецидивированию и генерализации,
повышенная частота злокачественных
опухолей, лимфопролиферативных
заболеваний.
Клинические проявления

Дефекты системы комплемента:
Рецидивирующие бактериальные
инфекции, вызванные гноеродными
бактериями, чаще – нейссериями, и
аутоиммунные заболевания.
Ангионевротический отек.
Апоптоз
Апоптоз
Программированная клеточная гибель,
энергетически зависимый, генетически
контролируемый процесс.
Ежедневно, примерно около 5% клеток
организма подвергаются апоптозу.
В процессе апоптоза клетка исчезает
бесследно в течение 15-120 минут.
Апоптоз
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе
эмбрионального и онтогенетического развития. Он
наблюдается при различных морфогенетических процессах.
Хорошо исследована апоптотическая гибель клеток при
эмбриональном развитии беспозвоночных животных,
например нематоды (Chaenorhabditis elegans).
Запрограммированная клеточная гибель наблюдается при
метаморфозе насекомых.
Изучена также запрограммированная клеточная гибель в
процессе эмбриогенеза высших позвоночных - при развитии
глаза млекопитающих, сердца, нервной системы.
Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к
внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или
различным заболеваниям, в том числе и злокачественным
новообразованиям.
Виды клеточной гибели:



Апоптоз – генетически контролируемая
клеточная гибель, обусловленная
воздействием на клетку
Некроз – генетически не контролируемая
гибель клетки под влиянием патогенных
факторов
Конечное дифференцирование –
генетически обусловленная гибель
клетки
Виды клеточной гибели:
Апоптоз
Гибельклетки
Клеткаисчерпала
"лимитХейфлика"
(состарилась)
Конечное
дифференцирование
Клеткастала
ненужной
организму
Клеткаподверглась
внешнему
воздействию
Апоптоз
Уровеньвоздействия Уровеньвоздействия
нижепорогового
вышепорогового
Некроз
Апоптоз: стадии


Стадия обратимых изменений, во время
которой процесс апоптоза может быть
остановлен и клеточные структуры будут
репарированы
Стадия необратимых изменений, во
время которой клеточные структуры
разрушаются и клетка образует
апоптотические тельца
Апоптоз: стадии





фаза инициации апоптоза,
проведение сигнала,
активация каспаз,
активация эндонуклеаз,
специфическая деградация ДНК, в
результате чего наступает гибель клетки.
Апоптоз: типы


Рецепторный
Митохондриальный
Рецепторный путь апоптоза
Рецепторы апоптоза - семейства белков
CD95 (Apo-1 или Fas) и TNF-R (фактор
опухолевого некроза) и соответствующие
им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a)
Рецепторный путь апоптоза



Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на
множестве клеток
FasL экспрессируется на Т-киллерах и
NK-клетках.
TNF-a представляет собой растворимый
цитокин. синтезируемый
активированными Т-лимфоцитами и
макрофагами в ответ на воспаление и
инфекцию
Рецепторный путь апоптоза
Рецепторный путь апоптоза
С олигомерным рецептором связывается Fasадапторный белок FADD (Fas-associated protein with
death domain) при помощи одинаковых по структуре
доменов смерти DD (death domains). На другом конце
FADD находится участок, названный эффекторный
домен смерти DED (death effector domains), который
связывает аналогичный домен каспазы 8 и активирует
ее. Каспаза 8 затем активирует каскад каспаз, которые
разрушают множество клеточных субстратов, вызывая
апоптозную смерть клетки.
Митохондриальный путь
апоптоза
Стрессорные воздействия
(цитотоксические соединения, дефицит
факторов роста, активные формы
кислорода, нарушение структуры ДНК)
приводят к образованию гигантской поры в
наружной мембране митохондрии.
Митохондриальный путь
апоптоза
AIF (apoptosis inducing factor)
Митохондриальный путь
апоптоза
Апоптосома - мультипротеиновый
комплекс, включающий цитохром C, Apaf-1
(apoptotic protease activating factor 1), прокаспазу 9 и
АТФ
Регуляция апоптоза
Регуляция апоптоза
Bcl-2 (B-cell leukaemia-2 - лейкемия Вклеток-2) - семейство белков регуляторов
апоптоза.
Bcl-2, Bcl-XL – противоапоптозные,
Bax, Вid, Вad – проапоптозные
Регуляция апоптоза
Регуляция апоптоза
Роль p53
p53 играет важную охранную роль. Основная функция распознавание и исправление ошибок, неизменно
возникающих в ходе репликации ДНК. При масштабных
повреждениях ДНК, внутриклеточных нарушениях или
угрозе их возникновения происходит переключение
функций p53: приобретая транскрипционную
активность и изменяя экспрессию генов-мишеней, он
вызывает либо остановку размножения патологических
клеток, либо их гибель
Роль p53
На ранних стадиях повреждения ДНК повышается
экспрессия p53, вызывая блок клеточного цикла в фазе
G1 и G2 до репликации ДНК и митоза, соответственно
делая возможной репарацию поврежденной ДНК и
предотвращая тем самым появление мутантных клеток.
Если же активность репарационных систем
недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в
таких клетках индуцируется апоптоз, что приводит к
защите организма от присутствия клеток с
поврежденной ДНК.
Каспазы
Каспазы (caspase) - семейство эволюционно
консервативных цистеиновых протеаз, которые
специфически активируются в апоптозных клетках и
играют ключевую роль в механизмах программируемой
смерти клетки. В своих субстратах они катализируют
гидролиз пептидных связей образованных
карбоксильными группами аспарагиновой кислоты.
Известно 14 каспаз, которые подразделяются на
инициаторы, эффекторы и стимуляторы.
Cys + Asp + протеАза = CASPAS
Каспазы
Инициаторы (каспаза-8 и -9) расщепляют и
активируют каспазы эффекторы (каспаза-3).
Эффекторы расщепляют различные белки,
что ведет к гибели клетки. Активация каспаз
ведет к запуску протеолитического каскада
реакций ведущих к гибели клетки. При этом
одни каспазы активируют другие амплификация сигнала.
Деградация ДНК
Является терминальной фазой апоптоза.
Сначала происходит образование крупных фрагментов,
содержащих примерно 300 тыс. пар оснований (п.о.),
несколько позже - 30-50 тыс.п.о. Далее наступает
следующий этап фрагментации ДНК - ее межнуклеосомная
деградация, с формированием фрагментов, содержащих
180 пар оснований (протяженность нити ДНК в нуклеосоме)
или кратных им по величине. Именно эти фрагменты
выявляются в виде "лесенки" при электрофорезе ДНК
лизатов апоптотических клеток, который широко
используется для идентификации апоптоза.
Апоптоз
Протеолиз белков
Потеря клеткой воды
Клетка
сморщивается
Фрагментация ДНК и утрата
ею связи с кариолеммой
Дисфункция
цитолеммы
Распыление хроматина
Появление
«пузырей» на
поверхности клетки
Разрушение молекул
нуклеиновых кислот
Кариопикноз
Кариорексис
Отшнуровывание и
фагоцитоз
апоптотических
телец
Апоптоз: морфологические
изменения



Уменьшение объема апоптирующей
клетки
Конденсация и фрагментация хроматина
Изменение структуры клеточной
мембраны и образование в ней
инвагинаций,формирование
апоптотических телец.
Апоптоз: морфологические
изменения
1
2


Электронная
микрофотография
1- конденсированный
хроматин
2- инвагинация
Апоптоз: морфологические
изменения
Сканирующая электронная
микроскопия
Образование
апоптотических телец
Апоптоз: морфологические
изменения
1
Сканирующая электронная
микроскопия
Образование
апоптотических телец
Апоптоз: морфологические
изменения
Фагоцитоз апоптотических
телец (реконструкция)
Апоптоз: морфологические
изменения
Апоптоз нейтрофильных гранулоцитов:
клетка в центре несколько уменьшена в размерах, цитоплазма её уплотнена,
хроматин конденсирован, ядро фрагментировано
(Фото А.Н. Нестеренко, А.В. Седых)
Различия между апоптозом и
некрозом
Свойство
Возможен запуск процесса стимуляцией извне
Некроз
+
Может быть нормальным физиологическим актом
—
Уменьшение объема клетки
Энергозависимость процесса
Утилизация содержимого клетки для дальнейшего фагоцитоза соседними
—
—
—
Контролируемость процесса
Нарушение целостности мембраны на ранних стадиях процесса
—
+
Обычно ядро разрушается в последнюю очередь
+
Выход лизирующих ферментов в межклеточное пространство и
повреждение соседних клеток
+
Индукторы апоптоза
Тип индукторов
Физиологические
активаторы
При повреждении
Защитные
Индукторы
цитокины группы TNF(FasL, TNF и др.)
глюкокортикоиды
отсутствие фактора роста
свободные радикалы
гранзим (Т-лимфоциты)
токсины (химическая терапия, этанол)
УФ-излучение
g-излучение
TSG (p53)
Ингибиторы апоптоза
Тип ингибиторов
Физиологические
ингибиторы
Чужеродные
ингибиторы
Ингибиторы
ростовые факторы (IL-2, IL-3)
гормоны (андрогены, эстрогены)
регуляторные белки (bcl-2)
недостаток кислорода (в кардиомиоцитах)
антиоксиданты
продукты трансляции вирусов (аденовируса)
ингибиторы каспазной активности
ингибиторы энергетики митохондрий
стабилизаторы митохондриальной мембраны