Медикаментозное сопровождение ЧКВ: вопросы тройной антитромботической терапии

Медикаментозное
сопровождение ЧКВ: вопросы
тройной антитромботической
терапии
Давид Петрович Дундуа
д.м.н., профессор,
ген. директор, МК ЦЭЛТ
Три причины сосудистого
тромбоза (триада Вирхова)
• Повреждение сосудистой стенки
• Замедление кровотока (стаз)
• Повышение свертываемости крови
Повреждение
Нарушение целостности бляшки ведет
к образованию тромба при ОКС
Адгезия и агрегация
тромбоцитов
КРОВОТОК
Фибрин
Макрофаг
Тканевой
фактор
Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.
Чрескожная баллонная ангиопластика
•
БА позволяет устранить атеросклеротическое
сужение КА
•
Расширяет просвет артерии (ремоделирование)
•
БА неизбежно приводит к локальному повреждению
Стентирование
• Прогнозируемое ремоделирование
• При диссекции интимы предотвращает окклюзию
артерии
• Вследствие рестеноза (ГМС) или замедления
эндотелизации (СЛП) может привести к тромбозу
Травма и замедленная эндотелизация как
причина тромбоза при СЛП
ТЛТ в лечении ОКС с ПST
Восстановление коронарного кровотока
на фоне введения фибринолизина
04.06.1975
Патогенетическое лечение ИБС и
острого коронарного синдрома
Антикоагулянты
Антиагреганты
• АСК - Аспирин
• НФГ в/в
• Блокатор 2PY12 рецепторов:
- Клопидогрель
- Тикагрелор
- Празугрель
- Кангрелор (в/в)
• НМГ п/к
• Блокатор ГП IIb/IIIa
(во время ЧКВ)
• Фондапаринукс п/к
• Бивалирудин в/в
(ОКСбпST – инвазивный подход;
ОКСпST – первичное ЧКВ)
• НОАК
СТАТИНЫ
Реваскуляризация миокарда
Аспирин и ТЛТ в лечении ОКС с ПST
исследование ISIS-2
Летальность от СС причин (35 дней) n=17 187
Летальность от СС причин (%)
Плацебо (13.2%)
ASA (10.7%)
500
SK (10.4%)
400
300
SK + ASA (8.0%)
200
100
0
0
7
14
21
28
35
Дни до рандомизации
ISIS Study Group, Lancet II (1988) 349
Аспирин при ОКС
Назначается всем больным при
отсутствии явных противопоказаний
Противопоказания: известная аллергия, активные:
язвенная болезнь, кровотечение, геморрагический диатез
ДОЗЫ и применение:
Первый прием: разжевать 250-325 мг
(без кишечнорастворимой оболочки)
Далее: 75-160 мг в сутки (средняя - 100 мг)
(неопределенно долго)
Доза АСК 100 мг, содержащаяся в Аспирине Кардио, является наиболее широко используемой для
профилактики инфаркта миокарда (1)
Аспирин Кардио в кишечнорастворимой оболочке обладает лучшей переносимостью со стороны ЖКТ,
которая способствует повышению приверженности пациентов к терапии (2)
Лабораторный контроль – не требуется
Если больной не переносит Аспирин
• Единственная разумная альтернатива
аспирину – клопидогрель
• Доказательства целесообразности подобной
замены в результатах исследования CAPRIE
• Дозирование клопидогреля в подобной
ситуации – 300 мг первый прием, далее 75
мг/сут
Аниагреганты: КЛОПИДОГРЕЛ в ОКС без ПST
Исследование CURE
N=12,562
28 стран
Аспирин 75–325 мг
Больные с ОКС
без подъемов ST
R
Клопидогрел
75 mg в день
(~6280 больных)
Двойное слепое лечение 3 - 12 месяцев
Аспирин 75–325 мг
Плацебо 1 т. в день
(~6250 больных)
R=рандомизация
CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041
Раннее наступление эффекта клопидогрела
(ИМ/Инсульт/СС Смерть/тяжелая ишемия)
Преимущество клопидогреля отмечено уже через 4 часа после
рандомизации
В пределах 24 часов после рандомизации
0.025
Накопление риска
34%
Снижение
относительного
риска
0.020
Плацебо
+ Аспирин
0.015
P<0.003
0.010
Клопидогрел
+ Аспирин
0.005
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Часы после рандомизации
* Yusuf S et al, for The CURE Trial Investigators. Circulation. 2003;107:966-972.
Эффект Клопидогрела независим от
выполнения реваскуляризации
Суммарный риск
ЧКВ и/или АКШ
Медикаментозное
лечение
0.20
0.20
0.15
Плацебо
+Аспирин
0.15
Плацебо +
Аспирин
0.10
0.05
18%
Относительное
снижение риска
0.10
Клопидогрел
+ Аспирин
Клопидогрел
+ Аспирин
20%
Относительное 0.05
снижение риска
95% ДИ, 0.69–0.96
95% ДИ, 0.69–0.92
0.00
0.00
0
100
200
300
Дни наблюдения
CURE Post hoc analysis
0
100
200
300
Дни наблюдения
Fox KAA et al. Circulation. 2004;110:1202-1208.
CLARITY-TIMI 28
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое
исследование у 3491 больных, в возрасте 18-75 лет с
ИМ с  ST <12 ч
Фибринолитик, аспирин, гепарин
Исследуемый
препарат
Рандомизация
Клопидогрель
открыто
по решению
врача
(обе группы)
Клопидогрел
300 мг + 75 мг/д
Плацебо
Коронарография
(2-8 дней)
Наблюдение 30 дней
Первичная точка:
Окклюзированная
артерия (кровоток
TIMI 0/1 степени)
или смерть/ИМ до
коронарографии
Первичная конечная точка:
окклюзированная артерия (или
смерть/ИМ до КАГ/выписки)
25
36%
21.7
Снижение риска
20
15
15.0
15
Плацебо
20%
10
10
5
0
n=1752
СС смерть, ИМ, Реф.ишемия  экстр.реваскул
Конечные точки (%)
Окклюзия артерии или смерть/ИМ (%)
CLARITY–TIMI 28: конечные точки
n=1739
Клопидогрел Плацебо
Клопидогрел
Относительный риск: 0.80
(95% ДИ, 0.65-0.97)
P=.03
5
0
0
5
10
15
20
25
30
дни
Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352:1179-1189.
COMMIT:
(ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)
45,852 больных в1250 учреждениях Китая
Лечение:
Клопидогрел 75 мг в день или плацебо
(аспирин 162 мг в день в обеих группах)
ВКЛЮЧЕНИЕ:
Подозрение на острый инфаркт миокарда
(изменения сегмента ST или БЛНПГ)
в пределах 24 ч от начала симптомов
ИСКЛЮЧЕНИЕ:
Первичное ЧКВ или высокий риск кровотечений
ИСХОДЫ:
смерть и смерти, ре-инфаркты миокарда или инсульты
до 4 недель госпитализации (или до выписки)
Средняя длительность лечения и наблюдения: 16 дней
Lancet 2005; 366: 1607-1621
COMMIT:
Клопидогрел и смертность в стационаре
Плацебо + аспирин: 1846 смертей
(8.1%)
Клопидогрел + аспирин: 1728 смертей (7.5%)
Умерли (%)
Относительное снижение риска
на 7% (P=0.03)
ВЫВОД:
Кратковременное добавление клопидогрела к аспирину
без сомнений улучшает результаты медикаментозного
лечения инфаркта миокарда, включая влияние на смертность
Дни после рандомизации (до 28 дня)
Резистентность к клопидогрелу:
• Лабораторная резистентность: если
реактивность тромбоцитов in vivo
недостаточно заблокирована, несмотря на
использование антитромбоцитарных
лекарств.
• Клиническая резистентность: если у
пациента при приеме антитромбоцитарного
средства, происходит сердечно-сосудистое
событие.
Проблемы клопидогреля
Вариабельность ответа на клопидогрел («резистентность»)
Как решить:
 Замена клопидогрела на другие блокаторы P2Y12
 Увеличение дозы клопидогрела
 Добавления третьего антитромбоцитарного средства
 Применение средств, способных усилить действие и
отказ от средств, ослабляющих эффект клопидогреля
 «Отбирать» больных оценив их генотип
 Подбирать антиагрегант и/или его дозу по
лабораторным параметрам активности тромбоцитов
Тикагрелор + АСК:
Снижение риска ишемических событий
PLATO
Клопидогрел
12
11
СС смерть, ИМ
или инсульт
10
9
11.7
9.8
Тикагрелор
8
7
ОШ=0.84 (95% ДИ 0.77–0.92), p<0.001
6
5
4
3
Не связанное с процедурой
массивное кровотечение
Тикагрелор
2
1
3.06
2.31
Снижение риска
Кумулятивная частота
событий (%)
13
Клопидогрел
ОШ=1.31 (95% ДИ 1.08–1.60), p=0.006
0
0
2
4
6
8
10
12
Дни после рандомизации
АСК – ацетилсалициловая кислота; ДИ – доверительный интервал; СС – сердечно-сосудистый; ОШ – отношение
шансов; ИМ – инфаркт миокарда.
Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:1045–57.
Прасугрел + АСК: Снижение риска
ишемических событий
(13 608 пациентов с ОКС)
TRITON TIMI-38
138 событий
СС смерть,
ИМ или
инсульт
Клопидогрел
12.1
9.9
10
Прасугрел
ОШ=0.81
(0.73–0.90)
p=0.001
NNT=46
5
Массивные кровотечения по TIMI
не связанные с КШ
Прасугрел
Клопидогрел
2.4
1.8
0
0
90
180
270
360
35 событий
HR=1.32
(1.03–1.68)
p=0.03
Снижение риска
Кумулятивная частота
событий (%)
15
450
Дни после рандомизации
АСК – ацетилсалициловая кислота; КШ – коронарное шунтирование; СС - сердечнососудистый; ОШ – отношение шансов; ИМ
– инфаркт миокарда; NNT, number needed to treat (число пациентов, которых необходимо пролечить); RRR, снижение
относительного риска; TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction (тромболизис при ИМ).
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15.
При антитромбоцитарной терапии ОКС
• Применение новых антитромбоцитарных
средств, более «сильных», чем клопидогрел
оценено у ограниченного контингента
больных
• Празугрель, как и Тикагрелор, не могут быть
применены у больных, получивших
тромболитик
Выбор стента
Больным, у которых планируется
проведение какого-либо другого
вмешательства или операции в ближайшие
12 месяцев, требующих отмены двойной
антиагрегантной терапии, целесообразна
имплантация стента без ЛП или СЛП
третьего поколения
При использовании современных СЛП двойная
АТТ может быть отменена спустя 3 месяца
после ЧКВ
Resolute
Xience
Частота ФП возрастает с возрастом
Частота в %
Женщ.
Мужч.
Возраст, годы
При наблюдении над 1,9 млн мужчин и женщин частота ФП
увеличивается с возрастом, составляя 0,1% в возрасте <55
лет и 9-10% в возрасте 85 лет и старше.
ОКС и фибрилляция предсердий
Оценка риска инсульта по шкале
CHA2DS2VASc
Фактор риска
Баллы
Инсульт, преходящее нарушение мозгового
кровообращения или артериальная тромбоэмболия
в анамнезе
2
Возраст 75 лет или старше
2
Артериальная гипертония
1
Сахарный диабет
1
Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция
ЛЖ (в частности, ФВ ≤40%)
1
Сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в
анамнезе, периферический атеросклероз,
атеросклеротические бляшки в аорте)
1
Возраст 65-74 года
1
Женский пол
1
Оценка риска кровотечений по шкале
HAS-BLED
Буква
Клинические характеристики
Баллы
H
Артериальная гипертония
A
Нарушение функции почек или печени (по 1
баллу)
S
Инсульт
1
B
Кровотечение
1
L
Лабильное МНО
1
E
Пожилой возраст (старше 65 лет)
1
D
Прием других препаратов или злоупотребление
алкоголем (по 1 баллу)
Максимальное число баллов
* — Высокий риск кровотечений при оценке 3 балла и более
1
1 или 2
1 или 2
9
Клинические признаки
Возраст (лет)
≤30
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
Частота сердечных
сокращений (ударов/минуту)
≤50 0
50-69
70-89
90-109
110-149
150-199
≥200
Систолическое артериальное
давление (мм рт. ст.)
≤80
80-99
100-119
120-139
140-159
160-199
≥200
Уровень креатинина
сыворотки (мкмоль/л)
0-35,3
35-70
71-105
106-140
141-176
177-353
≥354
Баллы
0
8
25
41
58
75
91
3
9
15
24
38
46
58
53
43
34
24
10
0
1
4
7
10
13
21
28
GRACE
шкала оценки атеротромботического
риска (смерть или ИМ)
Клинические признаки
Балл
ы
Класс сердечной
недостаточности (по
классификации Killip)
I
II
III
IV
Остановка сердца (на момент
поступления пациента) Да
Девиация сегмента ST Да
Наличие
диагностически
значимого повышения уровня
кардиоспецифических
ферментов Да
0
20
39
59
39
28
Тяжесть сердечной недостаточности по классификации
Killip оценивается следующим образом:
Класс I – отсутствие признаков застойной сердечной
недостаточности;
Класс II – наличие хрипов в легких и/или повышенного
давления в югулярных венах;
Класс III – наличие отека легких;
Класс IV – наличие кардиогенного шока.
Антитромботическая терапия
Двойная АТ Терапия
Двойная Терапия
АСК или Тиенопиридин
АСК
Варфарин или НОАК
Тиенопиридин
Тройная Терапия
Варфарин или НОАК
АСК
Тиенопиридин
Тройная терапия после ЧКВ и ФП
•
•
•
Продолжительность антитромботической терапии
определяется: 1) риском кровотечения; 2) типом стента; 3)
условиями выполнения ЧКВ (плановая или экстренная).
Риск кровотечения определяется по шкале HASBLED. Он
считается низким, если менее 2 баллов, высоким, если
составляет 2 и более баллов.
При высоком риске кровотечения желательно установить
ГМС или СЛП нового поколения для минимизации времени
активной антиагрегантной терапии. ГМС допускают
проведение 1-месячной ТААТ, современные СЛП требуют
как минимум 1 (лимусы) или 6 (паклитаксель) месяцев ТААТ.
Выбор антитромботической терапии, включая сочетание
пероральных антикоагулянтов (О), аспирина (А) и/или клопидогрела (С)
Неклапанная фибрилляция предсердий
Риск инсульта
Риск кровотечения
Клиническая
ситуация
Низкий-промежуточный
HAS-BLED = 0-2
Стаб.ИБС
Высокий
HAS-BLED = ≥3
Стаб.ИБС
ОКС
Стаб.ИБС
Тройная
терапия
Если выполнено ЧКВ
Стаб.ИБС
ОКС
Если выполнено ЧКВ
Тройная
Тройная
двойная
или двойная или
терапия
терапия
Тройная
или двойная
терапия
Двойная
терапия
Высокий
HAS-BLED = ≥3
ОКС
Тройная
или двойная
терапия
Тройная
или двойная
терапия
Антитромботическая
терапия
ОКС
Если выполнено ЧКВ
Если выполнено ЧКВ
4 нед
Низкий-промежуточный
HAS-BLED = 0-2
Тройная
терапия
или ДАТ
или ДАТ
6 мес
Двойная
терапия
Двойная
терапия
Двойная
терапия
Двойная
терапия
Двойная
терапия
Тройная
терапия
или ДАТ
12 мес
Пожизненно
Время от ЧКВ/ОКС
Монотерапия*
Монотерапия*
**
Пероральный
Аспирин
Клопидогрел
*Монотерапия или в комбинации с одним антитромбоцитарным препаратом только
антикоагулянт
75-100 мг/сут
75 мг/сут
в строго определенных ситуациях (например, стентирование ствола ЛКА,
области бифуркации в проксимальных отделах, рецидивирующий ИМ и др.)
**Пероральный антикоагулянт: варфарин (МНО 2.0–2.5) или НПОК (non-VKA oral anticoagulant) в низкой дозе (дабигатран 110 мг/2 р. сут., ривароксабан 15
мг/сут. или апиксабан 2.5 мг/2 р сут.).
Терапия при ИБС и ФП
- Стабильная ИБС без ЧКВ: только антикоагулянт
- ОКС (< 1 года): варфарин + аспирин/клопидогрел
либо монотерапия варфарином
- ОКС (> 1 года): НОАК предпочтительнее у пациентов с
ИБС
При длительной консервативной терапии (высокий риск
ишемических событий, GRACE>118) к антикоагулянту
(варфарин/НОАК) может быть добавлен клопидогрел
(HAS-BLED <3).
Двойная АТТ без добавления антикоагулянта может быть
альтернативой у пациентов с низким CHA2DS2-VASc (≤1) и
высоким риском (по GRACE>118)
Варфарин и ЧКВ
•
Радиальный доступ предпочтительнее
•
После ЧКВ прием Варфарина
возобновляют на фоне приема Аспирина и
Клопидогреля. МНО на нижней границе
допустимого
Cutlip D., Levin T., Up To Date (2008)
Варфарин и ЧКВ
•
Если позволяет ситуация ЧКВ проводят после
отмены Варфарина и снижения МНО <1,5. В
это время больной может получать НМГ или
НФГ
•
Если отмена Варфарина невозможна и МНО
высокое, то целесообразно применить СЗП.
Витамин К не вводят (риск острого тромбоза!)
Cutlip D., Levin T., Up To Date (2008)
Благодарю вас за
внимание!