Программирование цикла ЭКО и поддержка лютеиновой фазы

Программирование цикла
ЭКО и поддержка
лютеиновой фазы цикла .
Боярский К.Ю.
Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС»
Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии
ФПК и ПП СГПМУ
14 июня 2013
Астана, Казахстан
Программирование циклов ЭКО/ИКСИ – это
возможность планирования работы врача и
эмбриолога



При использовании длинного протокола планирование легко
осуществимо, так как после достижения десенситизации можно
сдвигать день начала стимуляции.
И хотя образование кист яичников не уменьшает вероятность
наступления беременности (Feldberg D et al. Ovarian cyst formation: a
complication of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy.Fertil
Steril. 1989 Jan;51(1):42-5), назначение пероральных контрацептивов
перед длинным протоколом может помочь как избежать кист, так и
уменьшить время проведения длинного протокола (Bozdag G. et al.
Pretreatment with oral contraceptive pills does not influence the pregnancy
rate in the long leuprolide acetate protocol. Gynecol Obstet Invest.
2012;73(1):53-7).
Также при применении длинного протокола есть возможность как
отложить на несколько дней назначение ХГЧ, так и сделать эту
инъекцию раньше без особого влияния на частоту наступления
беременности (Miller KF et al. Follicle size and implantation of embryos
from in vitro fertilization. Obstet Gynecol. 1996 Oct;88(4 Pt 1):583-6)
Программирование при
применении антагонистов более
сложная задача.


При применении антагонистов стимуляция
обычно начинается на 2-3 дни цикла.
Часто этот день трудно предсказуем и
наличие доминирующего фолликула более
9-10 мм может не позволить начать
стимуляцию.
Возможности планирования
циклов с антагонистами



Стимуляция может быть начата на 2,3,4 дни цикла (Huirne J. et al. Are
GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod.
2007 Nov;22(11):2805-13)
Назначение овуляторной дозы ХГЧ может быть сдвинуто на один
день без ухудшения прогноза (Tremellen KP, Lane M Avoidance of
weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple
advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF
live birth outcomes.Hum Reprod. 2010 May;25(5):1219-24).
Однако откладывание на два дня значительно ухудшает частоту
наступления беременности (Kolibianakis E. et al. Prolongation of the
follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy
rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and
gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril. 2004
Jul;82(1):102-7).
Применение пероральных
контрацептивов перед
протоколами с антагонистами.
Griesinger et al. Oral contraceptive pretreatment significantly reduces
ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist
cycles: an updated meta-analysis. Fertil Steril. 2010 Nov;94(6):2382-4.
Fanchin R. et al. Luteal estradiol pre-treatment coordinates follicular growth during
controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists. Hum Reprod. 2003
Dec;18(12):2698-703.
РКИ: сравнение протокола с антагонистами с
предварительным назначением эстрадиола и длинного
протокола
Препараты эстрадиола валериората 4 мг назначались с 25 дня
цикла до дня планируемой стимуляции, что позволяло назначать
препараты ФСГ в планируемый день.
Частота
беременности
Антагонисты
+Е2
Длинный
протокол
P
29%
28%
НД
A Guivarc’h-Levêque et al Gynecol Obstet Fertil 2010; 38:18-22
Поддержка лютеиновой фазы
цикла.



Все циклы ЭКО/ИКСИ, где применяется овариальная
стимуляция имеют дефект лютеиновой фазы цикла, по
сравнению с 8,1% в естественных циклах (Edwards, 1980,
Fatemi, 2007).
Основной причиной является подавление секреции ЛГ,
причиной чему является сверхфизиологические уровни
эстрадиола, длительность действия препаратов ХГЧ,
влияние забора ооцитов и уменьшение числа клеток
гранулезы, влияние агонистов и антагонистов ЛГ-РГ
Подавление ЛГ часто сопровождается лютеолизом
(Tavaniotou, 2001, Fauser and Devroey, 2003)
Уровни гормонов без применения поддержки лютеиновой фазы
Beckers N. и др., JCEM, т. 88, стр. 4186-4192, 2003
Схематическое представление о концентрации прогестерона и
продолжительности лютеиновой фазы цикла при контролируемой
стимуляции яичников и в естественном цикле (Macklon, 2006)
Роль прогестерона в лютеиновую
фазу и раннюю беременность




Прогестерон вызывает секреторные изменения и
вероятно открывает «окно имплантации»
(Bourgain et al, 1990)
Дефицит прогестерона вызывает задержку
секреторных изменений в эндометрии
(Dallenbach-Hellweg, 1984)
Удаление желтого тела до 7 недели беременности
приводит к выкидышу(Csapo et al, 1972)
Беременность может быть сохранена если после
удаления желтого тела желтого тела были
назначены препараты прогнстерона (Csapo et al,
1973)
После 7 недели беременности плацента берет на себя основную нагрузку
по продукции прогестерона и эстрадиола. Удаление желтого тела или
отмена поддержки в случае донации ооцитов обычно не приводит к потере
беременности.
Scott R, Navot D, Liu HC, Rosenwaks Z. A human in vivo model for the
luteoplacental shift. Fertil Steril. 1991 Sep;56(3):481-4.
Прогестерон необходим для поддержки лютеиновой фазы в ЭКО.
Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grové D. Luteal phase support in in vitro fertilization: metaanalysis of randomized trials. Gynecol Obstet Invest. 2005;60(2):67-74.
Время начала назначения поддержки
лютеиновой фазы


Рандомизированные контролируемые исследования
показали, что нет различий в частоте наступления
беременности при сравнении группы, в которой начало
поддержки лютеиновой фазы приходилось на день
пункции, и группы в которой назначение было отложено
на 48 часов (Baruffi R. et al Effects of vaginal progesterone
administration starting on the day of oocyte retrieval on
pregnancy rates. J Assist Reprod Genet. 2003 Dec;20(12):51720).
При сравнении начала поддержки лютеиновой фазы на
третий день после пункции по сравнению с шестым днем
было показано, что откладывание уменьшает частоту
наступления беременности (Williams S. et al. Delaying the
initiation of progesterone supplementation results in decreased
pregnancy rates after in vitro fertilization: a randomized,
prospective study. Fertil Steril. 2001 Dec;76(6):1140-3).
Прогестерон
Внутримышечный
Пероральный
Вагинальный
Внутримышечный прогестерон







Эффективный в дозе 50 – 100 мг в сутки
Поддерживает физиологический уровень
прогестерона
Инъекции болезненные
Может вызывать стерильный абсцесс
Описаны аллергические реакции (в основном на
масло)
Необходимость в инъекциях медсестры или супруга
В литературе есть описания эозинофильной
пневмонии после инъекций престерона
Вагинальное использование прогестерона
Один час после введения
Четыре часа после введения
Прогрессивная диффузия прогестерона через шейку
матки ко дну матки
Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, Giacomucci E, Polli V, Bolelli G, Franceschetti F. Targeted
drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod. 1997 May;12(5):1073-9.
Эффективная доза вагинального прогестерона составляет 400-800 мг
утрожестана или 1-2 аппликатора Крайнона 90 мг в сутки
Сравнение клинической эффективности
внутримышечного и вагинального прогестеронов
IM
Progesterone
n/N
Vaginal
Progesterone
n/N
Study
With GnRHa
Smitz 1992
25/131
40/131
Abate 1999
15/52
6/52
Saucedo 2000
11/40
11/37
Propst 2001
39/99
25/102
Saucedo 2003
7/50
15/50
Dal Prato 2008
38/138
32/137
Total (therapeutic
135/510
129/509
doses)
Test for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002
Odds Ratio
(Fixed) 95% CI
Odds Ratio
(Fixed) 95% CI
1.86
0.32
1.12
0.50
2.63
0.80
(1.05, 3.30)
(0.11, 0.91)
(0.41, 3.00)
(0.27, 0.91)
(0.97, 7.17)
(0.47, 1.38)
0.94 (0.71, 1.26)
Test for overall P=0.676.
Zarutskie PW, Phillips JA. A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted
reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone. Fertil Steril. 2009 Jul;92(1):163-9.
Пероральный прогестерон



Сам микронизированный прогестерон неэффективен при
пероральном применении (Penzias AS. Luteal phase support. Fertil
Steril. 2002 Feb;77(2):318-23)
Применение перорального ретропрогестерона дидрогестерона
(дюфастона) было сравнено с микронизированным вагинальным
прогестероном и получены сравнимые частоты наступления
беременности (Ganesh A. et al.Comparison of oral dydrogestrone with
progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373
women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil
Steril. 2011 May;95(6):1961-5)
В то же время было показано, что пероральный дидрогестерон не
позволяет получить необходимых секреторных изменений при
назначении у пациенток с преждевременным истощением яичников
(Fatemi HM et al. Effect of oral administration of dydrogestrone versus
vaginal administration of natural micronized progesterone on the secretory
transformation of endometrium and luteal endocrine profile in patients with
premature ovarian failure: a proof of concept.Hum Reprod. 2007
May;22(5):1260-3).
Продолжительность поддержки лютеиновой
фазы 3 или 5 недель.
Liu XR, Mu HQ, Shi Q, Xiao XQ, Qi HB.The optimal duration of progesterone supplementation in
pregnant women after IVF/ICSI: a meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2012 Dec 13;10:107.
Может ли добавление эстрадиола в лютеиновую фазу
увеличить вероятность клинической беременности и родов
Gelbaya TA, Kyrgiou M, Tsoumpou I, Nardo LG. The use of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic
sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2008 Dec;90(6):2116-25.
Кровянистые выделения во время лютеиновой
фазы цикла у пациенток с вагинальным
прогестероном


Кровянистые выделения достаточно часто встречаются у пациенток, у
которых применяются вагинальные формы прогестерона. Они носят
доброкачественный характер, однако доставляют беспокойства как
пациентам, так и врачам (S.I Jabara, K Barnhart, C Coutifaris, D Schafer,
P PatrizioVaginal bleeding in the post-embryo transfer days 1–12 of
IVF/ICSI cycles: comparison between vaginal gel and intramuscular
progesterone and correlation with pregnancy outcomes.Fertility and
Sterility, Volume 76, Issue 3, S.1, 2001, p. S171).
Назначение препаратов эстрадиола в добавлению к вагинальному
прогестерону может занчительно снизить частоту эпизодов
кровотечения (Yanushpolsky E et al. Patterns of luteal phase bleeding in
in vitro fertilization cycles supplemented with Crinone vaginal gel and with
intramuscular progesterone--impact of luteal estrogen: prospective,
randomized study and post hoc analysis. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):61720).
Применение вагинального прогестерона также эффективно, как и ХГЧ, однако
применение ХГЧ ассоциировано с высоким риском развития синдрома
гиперстимуляции яичников.
Выводы





Программирование циклов ЭКО и ИКСИ позволяет
планировать работу как врача-репродуктолога, так и
эмбриологической лаборатории.
При применении длинного протокола, возможно легко
сдвигать время начала овариальной стимуляции и время
назначения овуляторной дозы ХГЧ.
При работе с антагонистами планировать работу сложнее,
так как мета-анализ показал ухудшение результатов после
применения ОК, и есть только ограниченное промежуток
для сдвига назначения овуляторной дозы ХГЧ.
Поддержка лютеиновой фазы цикла осуществляется с
помощью вагинальных препаратов прогестерона, начиная
со дня пункции или дня переноса на третьи сутки и
абсолютно необходима в течении 2 недель.
Добавление ХГЧ или препаратов эстрадиола не является
обязательным.