Персонализированный подход к терапии статинами.

к.м.н. доц. Загородникова К.А.
д.м.н. проф. Бурбелло А.Т.
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова
XIV международный конгресс МОО
8 декабря 2011 г., Москва
Статины
Целевые показатели ЛПНП – 1/3
пациентов
 Целевые показатели ЛПНП – 18% у
пациентов с ИБС

- (Pearson et al. (L-TAP), 2000)
Безопасность статинов

повреждение мышечной ткани – 1015%
- Harper et al. 2007

Рабдомиолиз (повышение КФК > 10
раз; миоглобин в моче) – 1,6 случаев
на 100 000 пациент-лет
- Law et al. 2006
Предполагаемые
механизмы

Нарушение физиологической роли
ГМГ КоА редуктазы
 Снижение клеточного ХС, изменение
функции мембран гепатоцитов
 Нарушение митохондриального дыхания
посредством Q10
 Снижение ключевых изопреноидов –
апоптоз миофибрилл
Vaklavas et al., 2009
лекарство
лекарство
OATP
2B1
лекарство
OATP
1B1
OATP
1B3
MRP2
желчь
BSEP
гепатоцит
BCRP
MDR1
желчь
MDR3
MRP3
OAT2
OCT1
кровь
Переносчик органических
анионов OATP1B1
Желчные кислоты
 Гормоны щитовидной железы
 Метотрексат
 Статины

 Аторвастатин
 Церивастатин
 Правастатин
 Розувастатин
 Симвастатин (?)
Ген OATP1B1 (хромосома 12)
Единичные нуклеотидные
полиморфизмы – изменение
структуры конечного продукта
 14 полиморфизмов
 Для европейцев – 388A/G; 521T/C;
463C/A с частотой 2-5%

388 A/G - *1B
521 C/T - *5
388 A/G + 521 C/T - *15
Значение для
эффективности статинов
Генотип 521 ТС – меньшее снижение
ЛПНП по сравнению с ТТ (-16,5% vs 22,3%, р<0,05) – Tachibana-Limori, 2004 г.
 16660 пациентов, симвастатин 40 мг,
4-6 недель – снижение ЛПНП на
1,28% меньше с каждой копией 521С

(Heart protection study collaborative group, Lancet 2004)
Кумулятивный процент
пациентов, с
диагностированной миопатией
Симвастатин-индуцированная
миопатия и OATP1B1*5
Мембрана
кишечника
Элиминация с
желчью
гепатоцит
СС
СТ
ТТ
кровоток
Элиминация
почками
TAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA
Лет с начала терапии
80 мг симвастатина
Link et al 2008
Может ли знание генетики
предотвратить риск?

> 800 предполагаемых
полиморфизмов, вовлеченных в НПР
– доказательства в КИ – для
нескольких
 Варфарин (CYP2C9 VKORC1)
 Абакавир (HLA B*5701)
 Симвастатин (OATP1B1*5)
Becquemont 2009
Дозовые режимы в
зависимости от генотипа
SLCO1B1 *5
TT
TC
CC
Симвастатин
Аторвастатин
Правастатин
Розувастатин
80 мг
80 мг
80 мг
40 мг
40 мг
40 мг
40 мг
20 мг
20 мг
20 мг
40 мг
20 мг
5-80 мг/д
10-80 мг/д
10-80 мг/д
5-40 мг/д
флувастатин
80 мг 80 мг
80 мг
20-80 мг/д
Niemi, 2010
Белок устойчивости к раку
груди (BCRP)
ABCG2, 421C>A частота 10-15%
(Европейцы); 25-35% (азиаты); 0-5%
(Африка)
 421АА – повышение AUC розувастатина
(144%), симвастатина (111%),
аторвастатина, флувастатина (72%)

Нет данных о клинической
эффективности
симвастатин
кишечная
абсорбция
(60-85%)
неактивные
метаболиты
80%
pgp
подавление
Активация и
экстракция
активные
Метаболиты
5%
CYP3A4(5)
CYP2C8
Связь с белками плазмы – 95%
Короткий период полувыведения
ГМГ-КоАредуктаза
CETP (белок-переносчик ХС эфиров)
ХС
гепатоцит
ЛПВП
Apo-E
кровоток
ЛПОНП
генетические
полиморфизмы,связываемые с
индивидуальными различиями в
ответе на терапию статинами






OATP
BCRP
MDR (pgp)
CYP3A4, 3A5, 2D6, 2C8
Убихинон (коензим Q10) – связь с
миопатией
Фармакодинамика:
 Аполипопротеин Е (APO-E)
 Белок-переносчик холестериновых эфиров
(CETP)
 Ген ГМГ Ко-А редуктазы
Проспективное исследование:





Пациенты с показаниями к статинам
Контроль липидограммы, КФК, АЛТ через 2 и 4
недели
Контроль питания для контроля поступления
ХС с пищей
CYP3A5, BCRP, OATP1B1, PgP
Группа с ингибиторами CYP3A5
Формулировка алгоритма подбора доз
Проспективная валидация алгоритма в
двух рандомизированных группах
Изменение общ. ХС(началь. - конеч.)
Меньшая эффективность терапии
коррелирует с большей
выраженностью НПР
Загородникова К.А. 2011 (не
опубликовано)
10.0
р<0.0001
7.5
5.0
2.5
-2.5
-500
-250
250
500
750
Изменение КФК (конеч. - началь.)
Изменение общ. ХС(началь. - конеч.)
Меньшая эффективность
терапии коррелирует с
большей выраженностью НПР
Загородникова К.А. 2011 (не
опубликовано)
10.0
р<0.001
7.5
5.0
2.5
-2.5
-75
-50
-25
25
50
Изменение АЛТ (конеч. - началь.)
Симвастатинлактон
CYP3A4
Симвастатинкислота
(активный)
CYP3A4
CYP2C8
Неактивные/умеренно активные метаболиты
Изменение холестерина через 28
дней применения 20 мг симвастатина
у 60 пациентов
CYP3A5 +
CYP3A5 Загородникова К.А. 2011 (не
опубликовано)
Взаимодействия статинов на
уровне цитохромов
макролиды
Верапамил
дилтиазем
Кетоконазол
Амиодарон
грейпфрут
статин
CYP3A4
гепатоцит
Neuvonen et al/ 2006
Повышение
концентраций
метаболит
статинов
5 пациентов с одновременным
применением статинов и
ингибиторов CYP3A

Тенденция к повышению КФК на 2й
неделе лечения
Взаимодействия статинов на
уровне цитохромов
Рифампицин
Карбамазепин
Зверобой
статин
CYP3A4
гепатоцит
Neuvonen et al/ 2006
снижение
метаболит
концентрациист
атинов
Взаимодействие статинов на
уровне переносчика
Повышение
концентраций
симвастатина в
плазме
симвастатин
oatp1b1
гемфиброзил
гепатоцит
Снижение
эффекта
симвастатина
Частота миопатий при
приеме статинов
В 10 раз выше при одновременном
приеме верапамила
 Может быть еще выше при
одновременном приеме коназолов –
следует избегать комбинации
(Neuvonen et al.2006)

Влияние статинов на другие
препараты

Повышение концентраций:
 Дигоксина (pgp)
 Терфенадина (3А4)
 Мидазолама (3А4)

Снижение концентраций
клопидогрела
Варфарин
всасывание:
холестирамин
метаболизм в печени:
флувастатин,
Розувастатин,
Гемфиброзил
МНО
Выводы





Эффективность и безопасность статинов могут
зависеть от разных факторов индивидуальной
чувствительности
CYP3A5 – фактор эффективности, но не
безопасности
OATP – фактор и эффективности, и
безопасности
Взаимодействия – вероятно фактор
безопасности (клиническая значимость требует
уточнения
В н.вр. доказана ТОЛЬКО клиническая роль
OATP в безопасности статинов
НПР – вершина айсберга
индивидуальной чувствительности
к терапии



Фармаконадзор – система сбора и анализа
информации о неблагоприятных побочных
реакциях ЛС
Источник информации – спонтанные сообщения
от врачей/обязательные сообщения от фирмпроизводителей
Статины – 4 сообщения (1,4%) (РЦ МБЛС СПб)
 Гепатотоксичность – 3
 Повышение глюкозы крови – 1
[email protected]
Тел/факс: (812) 543 05 22
Исследования поддержаны
грантом президента РФ МК-5049.2011.7