Сравнительный анализ клинического эффекта применения

proCARDIO
№ 4(130) / 2009
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
Сравнительный анализ клинического эффекта
применения различных доз симвастатина и
аторвастатина у больных ревматоидным артритом
высокой степени активности
В.В. ЯРОШ1; О.В. РАДЧЕНКО2, к. мед. н
/1Городская клиническая больница №8,
Харьков;
2
Харьковская медицинская академия
последипломного образования/
Резюме
Порівняльний аналіз клінічного ефекту застосування різних доз симвастатину та аторвастатину у хворих на ревматоїдний артрит високого ступеня
активності
В.В. Ярош, О.В. Радченко
На підставі дослідження, проведеного на 80 пацієнтах з ревматоїдним артритом, доведено доцільність використання статинів як доповнення до основної терапії.
Ключові слова: ревматоїдний артрит, симвастатин, аторвастатин, клінічна ефективність
Summary
Comparative analysis of clinical effect of application of simvastatin and
atorvastatin in different doses in patients with highly active rheumatoid
arthritis
V.V. Yarosh, O.V. Radchenko
Based on the study conducted on 80 patients with rheumatoid arthritis the feasibility of using statins in
addition to basic therapy has been justified.
Key words: rheumatoid arthritis, simvastatin, atorvastatin, clinical efficacy
Статины более 30 лет назад вошли в медицинскую практику
как гиполипидемические препараты и заняли в ней прочное
место, став на сегодня одной из самых назначаемых групп препаратов [1, 4]. Многочисленные наблюдения и исследования в
области кардиологии выявляют новые механизмы действия статинов, новые положительные эффекты не только на липидный обмен
и связанные с ним атеросклеротические изменения в стенках
сосудов, но и на все органы и системы организма в целом [5].
Этим обусловлено глобальное расширение сферы их применения в других областях медицины, в том числе и в ревматологии.
В настоящее время активно изучается возможность и целесообразность применения статинов у больных ревматоидным
артритом, у которых основной причиной сокращения продолжительности жизни на 10 лет по сравнению с таковой в популяции
являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы
[2, 6]. У этих пациентов независимо от возраста, пола, наличия
факторов риска с возникновением основного заболевания инициируется развитие атеросклероза, степень и распространенность которого находится в прямой зависимости от степени
активности ревматоидного артрита. Это обусловлено сходными
механизмами иммунорегуляторных нарушений, происходящих
при атеросклерозе и ревматоидном артрите [6], в основе которых лежит хроническое воспаление, влекущее за собой определенные клеточные и гуморальные сдвиги [1, 3]. Увеличивается
активность цитокинов, ростовых факторов, молекул адгезии, увеличивается экспрессия интерлейкина 1, повышается уровень
фактора некроза опухоли альфа, в результате чего развивается
102
дисфункция эндотелия. Дисфункция эндотелия является пусковым
моментом развития атеросклероза и началом системных проявлений ревматоидного артрита. Прием статинов достоверно
улучшает функцию эндотелия не только за счет снижения уровня
ХС ЛПНП, а и путем снижения активности киназ, регулирующих
большое количество клеточных реакций в организме – изменение
проницаемости стенки сосудов, адгезию и миграцию моноцитов
через эндотелий [3].
Наиболее изученными, безопасными и экономически целесообразными в настоящее время являются симвастатин и аторвастатин, применение которых у больных ревматоидным артритом, по
данным исследований, достоверно снижает уровень маркеров
воспаления и риск сердечно-сосудистых осложнений [9].
Целью данного исследования является сравнение влияния
применения симвастатина и аторвастатина в различных невысоких дозах на клинические проявления и стандартные маркеры заболевания у больных ревматоидным артритом с высокой
степенью активности, рефрактерных к приему метатрексата и
НПВП.
Материалы и методы исследования
Обследовано 80 больных достоверным ревматоидным артритом в возрасте от 22 до 72 лет. У всех пациентов степень активности процесса на момент обследования оценивалась как
высокая согласно критериям Американской ассоциации ревматологов 1987 г. Среди обследованных было 20 мужчин, средний
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Таблица 1. Клинико-биохимические показатели пациентов с ревматоидным артритом, принимавших симвастатин в дозе 20 и 40 мг
Симвастатин 20 мг, группа (n=22)
Симвастатин 40 мг, группа (n=18)
Показатель
до лечения
после лечения
достоверность
до лечения
после лечения
Возраст
51,71 ± 2,31
56,50 ± 2,83
Длительность заболевания
11,57 ± 3,88
9,08 ± 2,13
достоверность
VAS
60,57 ± 3,84
45,14 ± 3,61
р<0,05
54,33 ± 4,86
38,50 ± 2,76
р<0,05
Болезненных
20,29 ± 2,60
11,29 ± 1,78
р<0,05
17,25 ± 2,15
6,08 ± 1,05
р<0,05
Припухших
11,71 ± 1,48
4,71 ± 1,70
р<0,05
10,92 ± 1,61
2,42 ± 0,58
р<0,05
Скованность
98,57 ± 5,65
43,57 ± 6,43
р<0,05
93,33 ± 11,57
30,0 ± 6,51
р<0,05
СОЭ
48,29 ± 5,89
29,57 ± 2,27
р<0,05
42,25 ± 3,46
25,0 ± 3,04
р<0,05
ОХС
5,90 ± 0,47
3,96 ± 0,26
р<0,05
6,14 ± 0,32
4,80 ± 0,26
р<0,05
ХС ЛПВП
1,66 ± 0,12
1,41 ± 0,14
1,35 ± 0,10
1,39 ± 0,08
КА
2,37 ± 0,34
1,67 ± 0,24
3,73 ± 0,35
2,42 ± 0,15
ТГ
1,11 ± 0,09
0,94 ± 0,12
1,25 ± 0,11
1,21 ± 0,11
ХС ЛПОНП
0,47 ± 0,04
0,41 ± 0,06
0,56 ± 0,05
0,63 ± 0,06
ХС ЛПНП
3,77 ± 0,46
2,34 ± 0,16
4,23 ± 0,30
2,94 ± 0,28
возраст которых составил 55 лет, и 60 женщин (средний возраст –
53,2 года). Продолжительность заболевания находившихся в
исследовании пациентов колебалась от 1 года до 24 лет и составила в среднем 8,5 лет ± 1,05.
У 69 пациентов неудовлетворительный эффект лечения был
отмечен уже в дебюте заболевания, у 31 пациента рефрактерность развилась в процессе терапии. Все больные получали
стандартную терапию, включающую метатрексат в дозе от 7,5 до
15 мг, НПВП в средних суточных дозах или преднизолон в дозе 10 мг
в сутки. У всех пациентов со вторичной устойчивостью к терапии
эффективность последней была утрачена не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
Пациенты с высоким кардиоваскулярным риском или выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями в исследование
не включались. У части пациентов имела место сопутствующая
патология: гипертоническая болезнь II ст. была выявлена у 27 пациентов, что составило 30,5% всех исследованных больных; хронический обструктивный бронхит был диагностирован у 4 пациентов – 5% от общего количества.
У 6 пациентов (20%) манифестация артериальной гипертензии
была выявлена ранее первых признаков заболевания суставов.
Хронические обструктивные заболевания легких у всех пациентов
выявились значительно раньше первых симптомов заболевания
суставов.
У всех обследованных пациентов в течение первого года
заболевания в процесс были вовлечены 3 области суставов,
имелось 6 и более болезненных и припухших суставов.
Висцеральные проявления заболевания – пневмонит – были
зафиксированы у одного пациента.
р<0,05
р<0,05
р<0,05
Клиническая оценка состояния больных включала изучение
показателей, рекомендованных Американским колледжем ревматологов и Европейским обществом по борьбе с ревматизмом:
• подсчет количества болезненных и отечных суставов
(28-суставный счет, дополненный 10 плюснефаланговыми
суставами);
• оценку активности болезни и боли пациента с помощью
100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы;
• оценку продолжительности утренней скованности.
Для лабораторной оценки активности болезни использовали
динамическое определение СОЭ, С-реактивного белка иммунотурбидиметрическим методом, также оценивалось состояние
липидного обмена ферментативным методом.
Все пациенты жаловались на постоянные интенсивные ноющие боли в плечевых, локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых,
проксимальных межфаланговых, тазобедренных, коленных, голеностопных, плюснефаланговых суставах, усиливающиеся при
движении, в ночное время, сопровождающиеся припухлостью,
ограничением объема, скованностью в течение 30–180 минут, что
в среднем составило 89,8 ± 2,3. У всех обследованных имелись
признаки поражения суставов кистей и коленных суставов. Другие
суставы оказались припухшими или болезненными с различной
частотой: тазобедренные суставы – у 11 пациентов, голеностопные – у 37, плюснефаланговые суставы – у 14, плечевые – у 25,
локтевые – у 25. Больные отмечали общую слабость, быструю
утомляемость.
При осмотре суставов определяли количество болезненных
и припухших суставов. В среднем болезненных суставов выявилось 20,8 ± 1,09; минимальное количество – 5, максимальное –
103
proCARDIO
№ 4(130) / 2009
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
Таблица 2. Клинико-биохимические показатели пациентов с ревматоидным артритом, принимавших аторвастатин в дозе 10 и 40 мг
Аторвастатин 10 мг, группа (n=20)
Аторвастатин 20 мг, группа (n=20)
Показатель
до лечения
после лечения
достоверность
до лечения
после лечения
Возраст
52,86 ± 2,08
53,38 ± 3,32
Длительность заболевания
9,93 ± 1,89
5,08 ± 0,89
достоверность
VAS
64,0 ± 3,11
59,21 ± 4,02
43,77 ± 6,61
36,08 ± 5,60
Болезненных
25,0 ± 1,27
22,57 ± 1,85
18,77 ± 1,94
5,31 ± 1,43
P<0,05
Припухших
15,86 ± 1,21
13,71 ± 1,82
10,08 ± 1,35
1,62 ± 0,46
P<0,05
Скованность
110,0 ± 12,88
77,86 ± 8,89
55,38 ± 5,23
26,15 ± 7,49
P<0,05
СОЭ
51,43 ± 2,65
45,0 ± 3,11
36,38 ± 5,32
22,08 ± 3,55
P<0,05
ОХС
6,31 ± 0,36
4,49 ± 0,23
5,62 ± 0,28
4,36 ± 0,19
P<0,05
ХСЛПВП
1,15 ± 0,07
1,01 ± 0,08
1,23 ± 0,10
1,27 ± 0,10
КА
4,66 ± 0,58
2,84 ± 0,22
3,73 ± 0,36
2,57 ± 0,25
ТГ
1,34 ± 0,18
0,96 ± 0,06
0,91 ± 0,10
0,88 ± 0,04
ХСЛПОНП
0,61 ± 0,09
0,5 ± 0,05
0,41 ± 0,02
0,38 ± 0,02
ХСЛПНП
4,29 ± 0,42
2,74 ± 0,15
3,93 ± 0,26
2,68 ± 0,14
32 сустава. Количество припухших суставов в среднем составило
12,3 ± 0,78. Минимальное значение составило 3, максимальное –
23 сустава.
При опросе больные оценивали свое состояние по визуальной аналоговой шкале. В среднем оценка составила 55,3 ± 2,7 мм.
Минимальное значение оценки – 10 мм, максимальное – 80 мм. У
включенных в исследование пациентов оценивалось СОЭ, которое в среднем составило 42,8 ± 6,3 мм/час, минимальное значение составило 12, максимальное – 78 мм/час.
Определяли показатели липидного обмена – общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности, коэффициент атерогенности, триглицериды, холестерин липопротеинов
очень низкой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности.
Общий холестерин у пациентов, включенных в исследование,
в среднем составил 5,9 ±1,2; ХС ЛПВП в среднем составил 1,3 ±
0,05; КА – 3,8 ± 0,25; ТГ – 1,16 ± 0,07; ХС ЛПОНП – 0,52 ± 0,03; ХС ЛПНП –
4,1 ± 0,18.
Все пациенты были разделены на четыре группы случайной
рандомизацией методом конвертов:
• 20 человек принимали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки,
• 20 – аторвастатин в дозе 20 мг в сутки,
• 22 пациента принимали симвастатин в дозе 20 мг в сутки,
• 18 – симвастатин в дозе 40 мг в сутки на протяжении
8 недель.
Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с помощью стандартных пакетов лицензионных программ Microsoft Excel и Statistica 6,0.
Оценивали средние значения (М), их ошибки (m), достоверность
статистических показателей (p) по критериям Стьюдента.
104
P<0,05
P<0,05
P<0,05
P<0,05
Результаты и их обсуждение
Все группы пациентов, участвовавших в исследовании, оказались достоверно сопоставимы по возрасту: средний возраст
принимавших 20 мг симвастатина составил 51,71 ± 2,31 лет, 40 мг
симвастатина – 56,5 ± 2,83, в группах, принимавших 20 и 40 мг
аторвастатина, этот показатель в среднем составлял 53,38 ± 3,32
и 52,86 ± 2,08 лет, соответственно. Имело место достоверное
отличие продолжительности заболевания в группе, принимавшей
20 мг аторвастатина – 5,08 ± 0,89 лет, тогда как в остальных трех
группах этот показатель равнялся 9,93 ± 1,89 у больных, принимавших 40 мг аторвастатина, и 11,57 ± 3,88 и 9,08 ± 2,13 – у получавших
20 и 40 мг симвастатина, соответственно. Несмотря на отличие в
длительности анамнеза в одной из групп, все пациенты относятся к одной классификационной категории продолжительности
заболевания.
У всех обследованных пациентов во время приема статинов
улучшились показатели клинической оценки активности процесса и традиционных методов лабораторной диагностики
(табл. 1 и табл. 2). Однако в группе принимавших 10 мг аторвастатина они оказались недостоверными, тогда как в других трех
группах произошло статистически достоверное ( р < 0,05) снижение всех показателей активности процесса, а активность
воспалительного процесса пациентов, принимавших 20 мг
аторвастатина, можно переклассифицировать с высокой степени в среднюю, учитывая все критерии активности. Но следует,
очевидно, учитывать, что при включении в исследование у пациентов данной группы количественные показатели активности
были ниже, чем в других группах, что видно на представленных
таблицах.
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Во всех группах обследованных отмечается исходное повышение уровня общего холестерина. Меньше всего его показатели отличались от нормальных у принимавших 20 мг аторвастатина,
наиболее высоким он оказался у принимавших 10 мг аторвастатина. По результатам нашего обследования, прослеживается
прямая корреляционная зависимость между степенью выраженности критериев активности и степенью повышения общего
холестерина во всех группах пациентов. Не выходили за рамки
нормальных и не изменялись существенно за период наблюдения
ХС ЛПВП, триглицериды и ХС ЛПОНП. В трех группах до начала
исследования имелось повышение в разной степени коэффициента атерогенности: максимально у принимавших аторвастатин
10 мг – 4,66 ± 0,58, и это опять же коррелировало с наиболее высокими показателями активности, а в группе принимавших симвастатин 20 мг этот показатель не отличался от нормального и
составил 2,37 ± 0,34. В этой группе какой-либо корреляционной
зависимости между клиническими критериями и данным показателем не выявлено. В результате приема статинов у всех пациентов снизился коэффициент атерогенности, но достоверным это
снижение стало только в двух группах, в одной из которых не было
достигнуто достоверного снижения воспаления. ХС ЛПНП у всех
больных, принявших участие в исследовании, оказался повышенным, и во всех группах после 8 недель приема статинов произошло достоверное снижение этого показателя.
Исходя из выше перечисленного, можно сделать вывод о том,
что на клинический эффект симвастатина и аторвастатина, по
данным нашего исследования, не влияет длительность анамнеза
(более 5 лет), пол и возраст пациента.
Аторвастатин и симвастатин в любой дозе достоверно снижают липопротеины очень низкой плотности и тем самым уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом даже в тех случаях, когда не происходит
уменьшение активности основного заболевания.
По данным этого исследования, аторвастатин в дозе 10 мг не
оказывает клинически достоверного противовоспалительного
эффекта, но в дозе 20 мг с высокой степенью достоверности
снижает все клинические и лабораторные критерии активности
ревматоидного артрита. Таким образом, можно сделать вывод о
дозозависимом противовоспалительном эффекте аторвастатина,
который проявился при приеме средней дозы.
В то же время, противовоспалительный эффект симвастатина
в нашем исследовании выявился достоверным по всем критериям независимо от дозы. Необходимо дальнейшее изучение
механизмов воздействия и точек приложения симвастатина и
аторвастатина у больных ревматоидным артритом, чтобы понять,
чем обусловлен дозозависимый эффект последнего и изменения
каких иммунорегуляторных показателей вызывает первый в любой
дозе у наших пациентов.
У 4 пациентов, принимавших 20 мг симвастатина, в первые
2 недели приема препарата отмечались болезненные ощущения
в икроножных мышцах, которые исчезли без дополнительного
воздействия и не требовали отмены препарата. Одному пациенту, принимавшему симвастатин в дозе 40 мг в сутки, препарат был
отменен из-за начавшегося обострения хронического обструктивного бронхита. У пациентов, принимавших аторвастатин,
побочные явления зафиксированы не были. В целом, выявлена
удовлетворительная переносимость исследуемых препаратов.
Таким образом, анализ полученных данных позволяет считать
целесообразным и безопасным использование статинов, применяемых дополнительно к базисной терапии, у больных ревматоидным артритом.
Выводы
1. Дополнение базисной терапии ревматоидного артрита
статинами обеспечивает положительный клинический
эффект, о чем свидетельствует достоверное снижение
СОЭ, уменьшение скованности, количества болезненных
и припухших суставов, показателей (VAS) визуальной
аналоговой шкалы.
2. Существует корелляционная связь между степенью нарушения липидного обмена и степенью активности клинических проявлений ревматоидного артрита как в начале
лечения, так и в динамике терапии.
3. Симвастатин оказывает положительный клинический
эффект при ревматоидном артрите как в дозе 20 так и 40 мг,
в то же время доза 10 мг аторвастатина не влияет на клинические показатели и течение ревматоидного артрита.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Целуйко В.И., Яковлева Л.Н. Атеросклероз [Текст] / В.И. Целуйко, Л.Н. Яковлева // Ліки України. – №2 (118), 2008. – С. 13–20.
Насонов Е.Л. Перспективы применения статинов в ревматологии [Текст] /
Е.Л. Насонов // РМЖ. – №11, 2003.
Yusuf Yariri. Lipids and cardiovascular risk in Rheumatoid Arthritis // ACR, 2008.
Майрон Д. Современные перспективы применения статинов [Текст] / Д. Майрон // Междунар. мед. журн. – 2000. – №6.
Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов [Текст] / Д.М. Аронов // Кардиология. – №8, 2008.
Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S., Ballman K.V., Gabriel S.E.
Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study // Arthritis
Rheum. – 2005; 52 (3): 722–732.
Дядык А.И., Багрий А.Э. Применение аторвастатина у больных с ревматоидным
артритом [Текст] / А.И. Дядык, А.Э. Багрий // Український ревматологічний
журнал. – №3 (25), 2006.
Марченко Ж.С., Лукина Г.В. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста
в патогенезе ревматоидного артрита [Текст] / Ж.С. Марченко, Г.В. Лукина //
Научно-практическая ревматология. – №1, 2005.
Van Doornum S.; McColl G.; Wicks I.P. Effects of low-dosage simvastatin on
rheumatoid arthritis through reduction of Th1/Th2 and CD4/CD8 ratios // Mod
Rheumatol. – 2007; 17 (5): 364–8 (ISSN: 1439–7595).
105