Хронические гепатиты и циррозы печени Щвец Светлана Викторовна
advertisement
Хронические гепатиты и циррозы печени Щвец Светлана Викторовна кафедра терапии и семейной медицины ФПО ДГМА, к.мед.н. Схема 1. Печёночная долька. Модификация: Imholtz A., PhD. Prince George's Community College. Digestive System. Схема 2. Строение печёночной дольки. Модификация: James W. Clack, Ph.D. Indiana University - Purdue University. Схема 3. Строение печёночной дольки. Модификация: Imholtz A., PhD. Prince George's Community College. Digestive System. КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ По этиологии и патогенезу • Хронический гепатит В • Хронический гепатит С • Хронический гепатит D • Неопределенный хронический вирусный гепатит (F,G) • Аутоиммунный гепатит (тип 1, тип 2,тип 3) • Хронический токсический гепатит • Хронический алкогольный гепатит • Хронический криптогенный гепатит КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Заболевание печени Вильсона — Коновалова Болезнь недостаточности αантитрипсина печени. КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ По клинико-биохимическим и гистологическим критериям 1. Степень активности (определяется тяжестью воспалительнонекротического процесса: а) минимальная; б) умеренная; в) выраженная 2. Стадия хронического гепатита |(определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени): О — фиброз отсутствует 1 — слабо выраженный перипортальный фиброз 2 — умеренный фиброз с порто-портальными септами 3 — выраженный фиброз с порто-центральными септами 4 — цирроз печени КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ рекомендованная для использования в клинической практике объединяет морфологическую (Акапулько, 1974, ВОЗ 1978) и этиологическую (ЛосАнджелес, 1994) классификации с уточнениями по МКБ-10 По этиологии Вирусный (следствие вирусных гепатитов В,С,Д) Алкогольный Аутоиммунный Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Заболевание печени Вильсона — Коновалова Болезнь недостаточности α-антитрипсина печени. Застойный (вследствие дительной сердечной недостаточности) Вторичный билиарный цирроз Криптогенный (20%) По гистологической картине Микронодулярный (узлы 1-3 мм) Макронодулярный (узлы более 3-5мм) Смешанный Неполный перегородочный (септальный) По активности и скорости прогрессирования: Активный (с минимальной, умеренной и высокой активностью) Неактивный По степени компенсации (по Чайлд-Пью) А - компенсированный * В - субкомпенсированный С – декомпенсированный ЦП класса А (компенсированный) до 6 баллов включительно, ЦП класса В (субкомпесированный) – 7-9 баллов, ЦП класса С (декомпенсированный) – 10-15 баллов Классификационные признаки стадии компенсации цирроза печени по системе ЧайлдаПью (Child-Pugh) Баллы Признаки Протромбиновый индекс, % Билирубин, мкмоль/л Альбумин, г/л Асцит Энцефалопатия 1 2 3 >50 40-50 <40 < 34 34 - 51 > 51 > 35 35 - 28 < 28 нет мягкий напряженны й Нет Стадия 1- 2 Стадия 3 - 4 – Осложнения Желудочно-кишечные кровотечения Печеночная недостаточность (энцефалопатия 0, 1, 2, 3 стадии, кома) Асцит-перитонит Тромбоз воротной вены Гиперспленизм Гепатоцеллюлярная карцинома Основные клинико-биохимические синдромы при заболеваниях печени Синдром Биохимические показатели сыворотки крови Клинические проявления ЦИТОЛИЗА Повышение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ГДГ, билирубина Интоксикация печеночноклеточн ЩФ, ГГТП, 5- нуклеотидаза, липиды крови, выявление желчных пигментов в моче, исчезновение стеркобилина в кале, исчезновение уробилина в моче Желтуха, кожный ХОЛЕСТАЗА ая зуд Основные клинико-биохимические синдромы при заболеваниях печени Синдром Биохимические показатели сыворотки крови Клинические проявления Синдром поликлональной гаммапатии (мезенхимальновоспалительный синдром Повышение общего белка, глобулинов, бетаи гамма – глобулинов, IgA, IgG, IgM, ЦИКов, изменения числа субпопуляций Тлимфоцитов, печеночных аутоантител,изменение показателей осадочных коллоидных проб Гепатомегалия, спленомегалия, интоксикация ГЕПАТОДЕПРЕССИИ Снижение общего белка, альбумина, протромбинового комплекса, холинэстеразы, холестерина, фибриногена. Геморрагический синдром,отечноасцитическийсинд ром гиперазотемии Амммак, ароматические углеводороды Печеночная энцефалопатия Серологический профиль хронических вирусных гепатитов различной этиологи ХВГВ Серологическиемаркеры ХВГД репликации интеграции + +/+ + + + +/+/+/+/- Анги-НВе (суммарные) - + +/- ДНК- ВГВ + +/- +/- HBsAg HBeAg Анти-НВс IgM Анти-НВс (суммарные) Серологический профиль хронических вирусных гепатитов различной этиологи ХВГВ Серологические маркеры HDAg Анти-HD IgM Анти-HD (суммарные) реплик ации интегр ации - - ХВГД ХВГС реакти вации Латентная - - - +/- Анти-ВГС(суммарные - - - + + антиНСVIgM - - - + ВГС-РНК (HCV-РНК) антиНСV IgG и антиНСVIgM) Эпидемиология вирусных гепатитов ХВГС Гепатит С – вирусная пандемия – по распространенности в 4-5 раз превышает ВИЧ – инфекцию Гепатит С – основнаяпричина хронического гепатита,цирроза, рака печени и, как следствие,трансплантации печени При отсутствии лечения, ХГС – в течение 15-30 лет приводит к циррозу в 20-50%, из них к раку печени и декомпенсации функции печени в 20%, которые являются основными причинами смертности таких пациентов ХВГВ 1/3 населения населения земного шара(2 млрд.) инфицирована вирусом гепатита В 350 млн.чел.(5% населения мира)являются хр. Вирусоносителями С вирусом гепатита В связывают до 80% случаев первичного рака печени Прогрессирование заболевания Цирроз 1.5%/год 1.1%/год 0.4%/год ГЦК Варикозное кровотечен. Энцефалопатия 86%/год 40%/год 68%/год 2.5%/год Асцит 11%/год Смерть Buti et al. J Hepatol. 2000. HCV Infection: Worldwide Prevalence HCV Infection: ‘The Facts’ Estimated global prevalence million persons)1 —— 3% (170 Risk of chronicity (variable) —— 75–85%2 Early fibrosis progression rate —— Low2 Risk of cirrhosis 20 years; years2 —— Cirrhosis-related mortality Up to 10% within 20% within 30 —— 1–5%/year3 Incidence of HCC in —— 1–4%/year2 1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998. patients with cirrhosis 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000. HCV Infection: Extrahepatic Manifestations Haematological • • • • Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Thrombocytopenia Non-Hodgkin’s b-cell lymphoma Dermatological • Porphyria cutanea tarda • Lichen planus • Cutaneous necrotising vasculitis Renal • Glomerulonephritis • Nephrotic syndrome Endocrine • Anti-thyroid antibodies • Diabetes mellitus Ocular • Corneal ulcer • Uveitis Vascular • Necrotising vasculitis • Polyarteritis nodosa • Pulmonary fibrosis Neuromuscular • Weakness/myalgia • Peripheral neuropathy • Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena • CREST syndrome • Granuloma • Autoantibodies Salivary • Sialadenitis Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998. HCV Infection: Worldwide Genotype Distribution 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a 4 4 1b, 3a 1b 1b, 6 3b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis. 1997. Increase in Future Disease Burden: 1998 vs 2008 Need for Liver Transplantation 528% 279% Decompensation Liver-Related Deaths 223% HCC 68% Cirrhosis 61% 0 100 200 300 400 500 600 Estimated Increase From 1998 to 2008 Davis et al. Hepatology. 1998. (%) Частота развития хронического гепатита у больных, перенесших желтушную и безжелтушную формы острого ГС Желтушная форма Безжелтушная форма 56% 81% Заболеваемость острым гепатитом С в РФ с 1994 г.(начала официальной регистрации) до 2006г.(на100000 населения) 25 21,1 19,3 20 16,7 15 11,6 10 6,8 5 3,2 8,4 9,1 7,2 5,3 4,8 4,5 4,1 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Этиологическая структура острых вирусных гепатитов в РФ по данным официальной регистрации в 1999 -2006 гг.(%) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3,3 9,4 4,1 9,9 26 19,1 61,3 66,9 2002 2005 4,2 19,8 5,7 14,4 24,7 44,4 55,2 31,5 1999 ГА ОГВ ОГС нед ВГ 2006 Поражение печени при ХГС / ‘Нормальный’ vs Повышенный Сыв. ALT Портальный 26% Мостовидный 6% Нет фиброза 23% Цирроз 6% Умеренный 39% ‘NORMAL’ ALT Мостовидный 16% Цирроз 22% Порт. 24% Умерен. 19% Нет фиброза 19% ELEVATED ALT Shiffman et al. J Infect Dis. 2000. Вероятность фиброзного прогрессирования: ‘Нормальная’ vs Повышенная ALT Elevated ALT 100 80 P = 0.06 60 PNALT 40 20 0 2 4 6 8 10 годы 12 Hui et al. J Hepatol. 2003. Хронический гепатит C (CHC) и Аланинаминотрансфераза (ALT) До 46% пациентов с ХВГС имеют ‘нормальный’ уровень ALT Эти пациенты считались ‘здоровыми’ или ‘асимптомными’ Однако, >80% имеют некоторую степень поражения печени на биопсии, в 19% случаевстадии F2–F3 фиброза Качество жизни значительно снижено у пациентов с ХГС (с повышенным или персистирующим ‘нормальным’ уровнем ALT) в сравнении со здоровыми 1. Alberti et al. Ann Intern Med. 2002. 2. Puoti et al. J Hepatol. 2002. 3. Foster et al. Hepatology 1998. 4. Zeuzem et al. AASLD 2003. Противовирусная терапия ХВГ В. Назначение противовирусных препаратов оправдано исключительно при репликации HBV. Врач обязан оценить факторы, позволяющие прогнозировать хорошую ответную реакцию организма больного на предполагаемую терапию. При умеренной и выраженной активности процесса назначается альфа-интерферон по 5 миллионов единиц 3 раза в неделю на протяжении 6 месяцев, затем по 3-5 миллионов единиц 3 раза в неделю в течение года или пегилированные интерфероны-пегасис 180 мкг/сут.). При более раннем прекращении лечения быстро наступает рецидив. Резистентность к интерферону значительной части больных (отвечает на лечение не более 40% пациентов) обусловила необходимость поиска неинтерфероновой терапии. При наличии противопоказаний к интерферонотерапиии- синтетический нуклеозид, - ламивудин Противовирусную терапию ХВГС начинают с альфа-интерферона в высоких дозах - по 5-8 миллионов единиц 3 раза в неделю (в зависимости от массы тела больного) не менее 6 12 месяцев в сочетании с рибавирином(пероральным аналогом нуклеозидов) в дозе 1000-1200 мг/сут. Эффект от применения пегилированных интерферонов гораздо выше –до 70-80%. Самое позднее через 3 месяца по динамике уровня трансаминаз уже можно сделать предположительные выводы о том, удастся ли получить долговременный эффект. Если больной не отвечает на лечение, терапия интерфероном прекращается. Исчезновение РНК -HCV в сыворотке крови через 4 недели от начала терапии свидетельствует о его возможном последующем долговременном эффекте. Если через 3 месяца терапии не происходит элиминация вируса, долговременный эффект маловероятен. Больным, имеющим синдром холестаза, предложено применение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10-12 мгкг в Интерферон- альфа в лечении хронического вирусного гепатита И х р н о н т и е ч р ф е с е к р о о г н о а в и л р ь ф у а с н в о л г о е ч г е е п н и а т и и т а Рекомбинантный ИФН альфа 2а, 2в ПегИФН альфа 2а, 2в Консенсусный ИФН Нативный ИФН альфа (лейкоцитарный) индукторы эндогенного интерферона и н д у к т о р ы э н д о г е н н о г о и н т е р ф е р о н а Синтетические: циклоферон, арбидол, амиксин,неовир,камедон С ц а и м к л и к и н о ф с и т е т е н , и ч р о н н е о е с а в и к и е р б и р к , д а о м л е д о н Природные: Бициклол, протефлазид,кагоцел,мегасин,эрбисол, пирогенал, ларифан П р и Б п р о т е ф л а з п и и д р и к , о р ц а г г е о и о н д к ц а н л е л ы о е : л л , л м а е р г и а с ф и а н н , э р б и с о л Log HCV РНК (МЕ/мл) Терапия хронического гепатита С: варианты ответа 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ИФН-терапия Отсутствие ответа (Null response) Рецидив (Relapse) Частичный ответ (Partial response) Рецидив на фоне лечения (Breakthrough) УВО -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Недели Порог определения (50 МЕ/мл) Устойчивый вирусологический ответ 8 Пегинтерферон/рибавирин HCV РНК (МЕ/мл) 7 6 5 Снижение 2-log 4 3 2 Порог определения 1 УВО 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 недели Терапия хронического гепатита С Рецидив 8 HCV РНК (МЕ/мл) 7 Пегинтерферон/рибавирин рецидив 6 5 Снижение 2-log 4 3 2 Порог определения 1 УВО 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 недели Терапия хронического гепатита С Отсутствие ответа 8 Пегинтерферон/рибавирин HCV RNA (IU/mL) 7 рецидив 6 5 Отсутствие ответа 4 Снижение 2-log 3 2 Порог определения 1 УВО 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 недели Терапия хронического гепатита С Частичный вирусологический ответ 8 Пегинтрферон/Рибавирин HCV РНК (МЕ/мл) 7 Рецидив 6 Отсутствие ответа 5 Снижение 2-log 4 3 Частичный ответ 2 Порог определения 1 УВО 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 недели Рецидив на фоне лечения (Breakthough) 8 Пегинтерферон/Рибавирин HCV РНК (МЕ/мл) 7 Рецидив 6 5 Снижение 2-log 4 Рецидив на фоне лечения (Breakthrough) 3 2 Порог определения 1 УВО 0 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Недели Ведение пациентов без УВО Какие причины могут влиять на отсутствие УВО? постоянные причины непостоянные причины возможно ли преодолеть эти отрицательные факторы во время назначения повторной терапии? Причины неудачи терапии HCV Постоянные факторы Факторы влияния Положительные HCV генотип Отрицательные 2 или 3 генотип 1 генотип HCV РНК уровень низкая ВН высокая ВН Пол женский мужской Раса неафриканская африканская Степень фиброза минимальная цирроз Предшествующий рецидив или ответ частичный отсутствие Причины неудачи терапии HCV Непостоянные факторы Использование менее эффективной терапии: – стандартный ИФН/рибавирин или монотерапия стандартным интерфероном Неудача при определении вирусологического ответа Чрезмерное снижение дозы из-за побочных действий лечения Пегинтерферон альфа-2a (40KD) с рибавирином: ответ в зависимости от массы тела * ПЕГАСИС® 180 мкг 1 раз в неделю с рибавирином КОПЕГУС® 1000 или 1200 мг в сутки 80 73% 67% 62% 70 61% 60 50 40 30 20 10 0 < 64 65-74 75-85 86-98 Масса тела (кг) * Наблюдение не в Американских центрах Data presented to FDA Как масса тела влияет на эффект противовирусного лечения? Влияние массы тела на УВО Частота УВО при терапии любым ИФН-альфа снижается при увеличении массы тела Напротив, при снижении массы тела частота ответа повышается при терапии любым ИФН альфа1 Высокий индекс массы тела является независимым фактором риска отсутствия ответа на противовирусную терапию HCV 2 Пациенты с большей массой тела более устойчивы к терапии ИФН-альфа, независимо от режима дозирования ИФН 1. Ferenci P. Dig Liver Dis 2003 2. Bressler BL et al. Hepatology 2003 Специальные группы: факторы, влияющие на антивирусную терапию Стеатоз и ожирение Наркотики и алкоголь Коинфекция ВИЧ/HCV Африканцы Стеатоз и HCV У 2/3 пациентов с HCV отмечаются признаки стеатоза Стеатоз наиболее часто наблюдается при ожирении и 3 генотипе вируса Увеличение стеатоза может ассоциироваться с ростом прогрессирования фиброза, особенно при отличных от 3 генотипах HCV При 3 генотипе наличие стеатоза коррелирует с вирусной репликацией Adinolfi L, et al. Hepatology. 2001;33:1358-1364. Hu K, et al. J Hepatol. 2004;40:147-154. Снижение ответа на терапию у пациентов с ХГС и ожирением, стеатозом 90 P = .008 80 n = 39 70 УВО (%) 60 50 P = .01 40 P = .19 n = 101 n=8 30 20 n = 59 n = 24 n = 15 10 0 Всего HCV + > 33% стеатоз Harrison SA, et al. Hepatology. 2003;38(Suppl 1):626A. Генотип 1 генотип 2/3 HCV + < 33% стеатоз Влияние частоты УВО на заболеваемость ГЦК и смертность Популяционное исследование (23 центра в Италии) – n = 1214 – HCV цирроз (Child-Pugh A) – Получившие терапию ИФН – Январь 1992 – декабрь 1997 Исходы: – УВО: 199 – ГЦК: 171 неответивших vs 12 ответивших – Смерть: 170 неответивших vs 11 ответивших Bruno S, et al. AASLD 2005. Abstract 85. Значимые факторы, связанные с развитием ГЦК Фактор HR (95% ДИ) Мужской пол 2.3 (1.6-2.3) Возраст > 58, лет 2.4 (1.7-3.3) Отсутствие УВО 2.2 (1.2-4.2) Значимые факторы, связанные со смертностью Фактор HR (95% CI) Недостаточны й ответ на ИФН-терапию 2.8 (1.4-4.1) Диагноз ГЦК 5.1 (2.8-7.6) HCV / HIV – коинфекция: итоги (5) Быстрая прогрессия HCV-гепатита при HCV/HIV-инфекции (Sherman K. et al., 2002) 25% HIV инфицированы HCV Устойчивый вирусологический ответ - INF--2a+рибавирин : 1 генотип 7% v. не-1 генотип 38% (Strader D. et al., 2004) - рINF--2a : 1 генотип 14% v. не-1 генотип 36% - рINF--2a+рибавирин : 1 генотип 29% v. не-1 генотип 72% Сложности лечения - недостаточная мотивация пациентов - плохая переносимость - необходимость в частом снижении дозы Лечение HCV-инфекции после трансплантации печени Рецидив HCV-инфекции после ортотопической трансплантации печени ~100% рINF--2а (180 мкг/нед.) через 3 недели после ОТП в течение 48 недель → устойчивый вирусологический ответ 8% рINF--2а (180 мкг/нед.) через 6-60 месяцев после ОТП при подтверждении рецидива HCV-инфекции → устойчивый вирусологический ответ 12% Уменьшение вирусной нагрузки в течение всего периода лечения ! Отсутствие морфологической прогрессии у леченных пациентов по сравнению с контролем ! Необходимо изучение эффективности комбинации рINF--2а + рибавирин (Chalasani N. et al., 2005) Новые терапевтические аспекты BILN-2061: специфический ингибитор сериновой протеазы HCV - через 2 дня лечения пациентов, инфицированных генотипом 1, → уменьшение вирусной нагрузки на 2-3 lоg10 копий/мл (Hinrichsen H. et al., 2004) - антивирусный потенциал не уменьшается при лечении пациентов с глубоким фиброзом или циррозом - у пациентов с генотипом 2/3 → снижение вирусной нагрузки более вариабельно менее (ReiserиM. et al., 2005) выражено - BILN-2061 обладает меньшей аффинностью в сериновой протеазе генотипов 2 и 3 Лечение: пегилированный интерферон- (5) Устойчивый вирусологический ответ - pINF- : 27-43% (~ 33%) - ламивудин : 14-29% (~ 21%) - комбинация (pINF- + ламивудин) : 34-44% (~ 35%) Частота мутаций YMDD - комбинация (pINF- + ламивудин) < ламивудин Наиболее частые побочные симптомы: - пирексия, миалгия, астенизация, головная Дифдиагностика ЦП и ХГ Телеангиоэктазии Уплотнение и неровность нижнего края печени Отчётливая спленомегалия γ-глобулинов >30% Задержка выделения бромсульфалеина >25% активности холинэстеразы всыворотке крови ВРВ пищеводо или желудка Лечение цирроза печени : Щадящий режим, с ограничением физических нагрузок. При развитии декомпенсации-постельный режим Сбалансированная диета №5 (белок-7090г, в том числе 40-50г животного происхождения;жиры-60-90г, в том числе 20-40 растительных; углеводы - 300-400г; соль - 4-6г (при отсутствии асцита). Общая калорийность - 2000-2800ккал. Исключение алкоголя и гепатотоксических веществ (антидепрессантов, транквилизаторов и др.). Запрещаются бальнео- и физиопроцедуры, инсоляции, вакцинация. Лечение сопутствующей анемии Панкреоферменты Пребиотики и пробиотики курсами. Интерферонотерапия Глюкокортикоиды Гепатопротекторы Кортикостероидные препараты ЦП как исход аутоимунного гепатита Любой ЦП с выраженным аутоимунным компонентом ЦП с синдромом гиперспленизма ПБЦ (будесонид) Цирроз печени компенсированный(класс А по Чайлду-Пью): Больным с компенсированными и неактивными формами цирроза печени медикаментозное лечение, как правило, не назначается. При вирусном циррозе В в фазе репликации проводят лечение обычными дозами ИФН-альфа. При вирусном циррозе С противовирусное лечение также проводят с целью улучшения вирусологических и биохимических показателей, стабилизации процесса в печени и предупреждения осложнений. При алкогольных циррозах – полный отказ от алкоголя, при отсутствии холестаза-препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н(по 5-10 мл в/в 10-14 дней, затем по 2 кап. 3 раза в день 3-6 мес.), адеметионинн(гептрал) по 400-800 мг в/в 5 дней, затем по 1-2 таб. 2 раза в день в течение месяца;витаминотерапия. При первичном билиарном циррозе – препараты урсодезоксихолевой кислоты из расчета 10-15 мг/кг массы тела постоянно, гептрал, препараты, связывающие желчные кислоты в кишечнике(холестерамин, билигнин), препарати кальция, жирорастворимые витамины(А, Е, Д, К). При вторичном билиарном циррозе – хирургическое лечение. Цирроз печени субкомпенсированный (класс В по ЧайлдуПью): В/в ведение 200 мл 5% раствора глюкозы № 5-10. В/в введение реосорбилакта по 200 мл №5-7. Препарати альфа-липоевой кислоты (берлитион, эспалипон). При наличии холестаза - препарати урсодезоксихолевой кислоты из расчета 10-15 мг/кг массы тела постоянно; гептрал; жирорастворимые витамины (А, Е, Д, К). Препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н по 5-10 мл в/в 10-14 дней, затем по 2 кап. 3 раза в день 3-6 мес.), адеметионинн (гептрал) по 400-800 мг в/в 5 дней, затем по 1-2 таб. 2 раза в день в течение месяца. При билиарных расстройствах – растительные гепатопротекторы (карсил, дарсил, левасил, гепабене, гепатофальк-планта, хофитол и др.) При гипоальбуминемии – 10% раствор альбумина 100мл в/в кап. №4-5 и анаболические стероиды Клиническая классификация портальной гипертензии 1. Начальные клинические проявления. Тяжесть в правом подреберье и животе умеренный метеоризм общее недомогание. 2. Выраженные клинические проявления. Тяжесть, боли в верхней половине живота, правом подреберье, метеоризм, диспепсические жалобы. Увеличение размеров селезенки 3. Резко выраженные клинические проявления. «Голова медузы» Асцит Расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен. Нет выраженных кровотечений. 4. Осложнения. Плохо поддающийся терапии асцит Массивные, повторяющиеся кровотечения из варикозно расширенных вен внутренних органов (чаще пищеводно-желудочных), портокавальная кома энцефалопатия. Лечение портальной гипертензии: β-адреноблокаторы (пропранолол или анаприлин по 10мг 3 раза в сутки,карведилол) нитраты (изосорбида мононитрат, 3060мг/сут) препараты соматостатина. Лечение асцита-перитонита: А/б: цефалоспорины 2-го, 3-го поколений, фтохинолоны, амоксициллин+клавулоновая кислота в стандартных дозах. Для профилактики – назначение а/б перорально (желательно не всасываемых в кишечнике) 5дней 1 раз в 1-2 месяца. Схема медикаментозного лечения при асците 1. Спиронолактон 100-400 мг в сутки с постепенным выходом на поддерживающую дозу 75100 мг в сутки пожизненно 2. Лазикс 40мг в сутки 1-2 р в неделю 3. Калийсодержащие препараты. 4. Препараты, содержащие аргинин в/в, капельно. Клинические признаки СБП Симптом Боль в животе Лихорадка Углубление печеночной энцефалопатии Рвота Диарея Парез кишечника Шок Частота, % 76-82 69-82 15-20 10-14 10-11 6-8 3-10 Основные возбудители инфекции Возбудитель Частота Escherichia coli, Klebsiela pneumonia, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter 70% Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus 10-30% Candida albicans, Aspergillus 30% IAC, 2003 г. Инфекция асцитической жидкости – часто встречающееся состояние у пациентов с резистентным асцитом (треть больных) + посев, н/ф <250 в 1мм3 Развитие этого осложнения приводит к гибели половины пациентов ПРОФИЛАКТИКА!!! Действие на этиологический фактор Разновидности печеночной энцефалопатии Связанная с печеночно-клеточной недостаточностью Связанная с портосистемным шунтированием Связанная с нарушением метаболизма аминокислот Смешанного генеза Фульминантная – Сверхострая (до 7 суток) – Острая (8-28 суток) – Подострая (29 сут-12 нед) Латентная(субклини ческая) Хроническая Проявления печеночной энцефалопатии включают Расстройства сознания Расстройства личности Нарушение интеллекта Нарушение речи Печеночный запах Хлопающий тремор Гиперрефлексию и повышение мышечного тонуса Различные стадии портальной системной энцефалопатии Стадия Клинические симптомы Латентная печеночная энцефалопатия (субклиническая форма)отсутствие клинических симптомов,снижение умственной работоспособности или ухудшение тонких двигательных навыков,которые выявляются лишь при проведении психометрических тестов. Печеночная энцефалопатия с клиническими проявлениями 1 2 Ослабление памяти,незначительные личностные изменения,нарушение сна,снижение внимания и концентрации,незначительные атаксия или тремор, апраксия, незначительный «порхающий» тремор. Усталость,апатичность,полная потеря интереса,безразличие,неадекватность поведения с заметными изменениями личностной структуры,нарушение ориентации во времени,обычно значительный «порхающий» тремор,гиперактивные рефлексы,неразборчивая речь. 3 Сон с частым пробуждением,спутанность сознания,дезориентация во времени и пространстве,несвязная речь,галлюцинации,агрессивность,печеночный запах,гипоили гиперрефлексия, «порхающий» тремор, судороги, мышечная ригидность. 4 Кома,выраженный печеночный запах,признаки повышенного внутричерепного давления. МОНИТОРИНГ АМБУЛАТОРНОГО СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА С МПЭ ФОРМА САМОКОНТРОЛЯ ПАЦИЕНТА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ НАЧАЛЬНЫХ ПРИЗНАКОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МПЭ (E.Kuntz, H-D.Kuntz – Hepatology.- Germany, 2006) дата 15.10. 27.10. 11.11. 29.11. 15.12 . ДИАГНОЗ подпись Масса тела Частота стула 73,6 74,2 74,5 74,8 75,5 кг кг кг кг кг 2х 2х 1х 1х Через день Хронический стеатогепатит среднейстепени активности. Компенсированный цирроз печени, портальная гипертензия I ст., минимальная печеночная энцефалопатия. ПОКАЗАНА СПЕЦИФИЧЕСКАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Тест связи чисел Ф.И.О. пациента Дата № и/б Время теста 7 9 сек. 6 1 25 8 2 5 24 4 23 10 3 15 14 12 19 16 11 17 Стандартное отклонение (секунды) 20-30 30 7 31-40 33 9 41-50 40 10 51-60 45 9 61 и старше 46 12 ТСЧ (секунды) Стадия 30-45 Латентная 46-60 Первая 61-80 Вторая Более 80 Вторая-третья 21 22 13 Возраст (годы) Время выполнения теста (секунды) 20 18 Факторы, способствующие развитию печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени Нарушение электролитного баланса – Диуретики – Рвота – Диарея Кровотечение – Варикозно-расширенные вены пищевода и желудка – Гастродуоденальные язвы – Разрывы при синдроме МэлориШ.Шерлок, Дж.Дули, 1999 Вейса Факторы, способствующие развитию печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени (продолжение) Препараты – Опиаты – Бензодиазепины – Барбитураты Алкогольный эксцесс Инфекции – Спонтанный бактериальный перитонит – Инфекции мочевыводящих путей – Бронхолегочная инфекция Запоры Богатая белками пища Ш.Шерлок, Дж.Дули, 1999 Порто-системная энцефалопатия РЕАЛИЗУЕТСЯ При остром гепатите - за счет внутрипеченочного шунтирования При циррозе печени - за счет крупных порто-системных анастомозов и внутрипеченочного шунтирования Концепция порто-системной энцефалопатии предполагает, что: Причинные токсины (скорее всего азотистые соединения) образуются в кишечнике Вследствие наличия шунтов токсины минут печень, где в норме обезвреживаются Токсины проникают через ГЭБ и оказывают прямое или непрямое нейротоксическое действие Принципы лечения печеночной энцефалопатии Диета – Ограничение количества белка, дополнительное введение пищи, содержащей растительную клетчатку «Санация кишечника» – Антибиотики (Неомицин, ципрофлоксацин, нифуроксазид), лактулоза (Дуфалак), Коррекция метаболических расстройств и агонисты ложных нейромедиаторов – Флумазенил, леводопа и бромкриптин, аминокислоты с разветвленной цепью Окклюзия шунтов Трансплантация печени Дуфалак (лактулоза) при печеночной энцефалопатии снижение количества аммиака (как продукта распада мочевины) торможение продукции аммиака бактериями замедление распада белка вследствие усиления углеводного обмена торможение распада аминокислот до образования аммиака утилизация аммиака и аминокислотного азота биомассой для синтеза белков в Основные причины гибели больных ЦП ЖКК - 40 % Энцефалопатия - 30 % Инфекционные осложнения (пневмония, мочевая инфекция, СБП) - 30 % Caly W. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J Hepatol 1993; 18: 353-8 Каждый больной ЦП нуждается: Категорическое исключение алкоголя Предупреждение заражения ВГ (заболевание ОВГ В больного ЦП невирусной этиологии приводит к смерти 60% больных в течение 1 года) Защита от гепатотоксических лекарственных препаратов (они назначаются только по жизненным показаниям) Гепатопротекторы Классификация гепатопротекторных средств Препараты биофлавоноидной природы (на основе расторопши пятнистой, куркумы длинной, артишока полевого, гороха посевного, ольхи клейкой и др.) Препараты фосфатидилхолина (эссенциале, энерлив) Препараты-донаторы тиоловых соединений (адеметионин-гептрал). Препараты, содержащие природные аминокислоты (цитраргинин, глутаргин, орницетил, гепа-мерц) Классификация гепатопротекторных средств Препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсохол). Синтетические гепатопротекторы (антраль, тиотриазолин, тиоктацид). Препараты α-липоевой кислоты (берлитион). Препараты с опосредованным гепатопротекторным эффектом (лактулоза, витамины). Гомеопатические средства (галстена). Гомотоксикологические средства (гепар-композитум, коэнзим композитум). «Путь, который мы прошли от представления об УДХК как только антихолестатике до нынешнего понимания глубинных иммуномодулирующих, антиапоптотических и других многосторонних механизмов её действия – один их самых впечатляющих (fascinatinq) в современной фармакологии» S.Benedetti, 2005 г. Основные патогенетические направления действия УДХК при холестатических заболеваниях печени УДХК Стимуляция билиарной секреции УДХК УДХК ЖК Стимуляция метаболизма Метаболиты ЖК Апоптоз Некроз Угнетение апоптоза УДХК Защита холангиоцитов Соотношение солей желчных кислот в желчи ХДХК хенодеоксихолевая кислота ХК холевая кислота ЛХК литохолевая кислота УДХК урсодеоксихолевая кислота Перед началом лечения УДХК Через 3 месяца после лечения УДХК Результаты 4-х летней терапии УДХК у больных ПБЦ 1 стадии • нормализация уровня сывороточных трансаминаз, • снижение уровня билирубина в 2,6 раза Jorgensen R., Angulo P., Dickson ER, Lindor K.D., Am J Gastroenterol., 2003 Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Киселева О.Ю, 2003 16 РКИ УДХК • Общее число больных 1422 • Средняя доза УДХК составила 8-15 мг/кг/сут • Длительность лечения – от 3 мес. до 5 лет Cochrane review, The Cochrane Library 2004 • Прием УДХК приводил к достоверному уменьшению выраженности асцита и желтухи, снижению билирубина, печеночных проб Основные этапы развития патологических состояний в организме Повреждающий фактор (ПАТОГЕН): Массивная атака НЕКРОЗ воспаление •инфекционный агент; •токсин; •продукт нарушенного обмена; •физическое воздействие (лучевое и др.); •другие фиброз медленное постоянное воздействие АПОПТОЗ Антиапоптотическое и антифибротическое действие УДХК (Эксперимент на человеческих фибробластах) Повреждающий фактор – холерный токсин Культура фибробластов Без УДХК Подъем Фактора роста HGF УДХК Сопоставимо с действием дексаметазона Апоптоз Фиброгенез Подъем HGF отсутств. Апоптоз Фиброгенез Hiramatsa K. et al., 2005 г. Антифибротическое действие УДХК (клиническое, рандомизированное, двойное, слепое, плацебо-контролируемое исследование) Пункционная биопсия печени до и после лечения 2 года лечения 31 пациент ПСХ УДХК+плацебо 10 мг/кг/сут n=11 УДХК+плацебо 20 мг/кг/сут n=11 УДХК 30 мг/кг/сут n=9 9% 18% 33% Достоверное гистологическое уменьшение фиброза S.N.Cullen et al., 2006 г. УДХК – защита миокарда при реперфузионном повреждении сердца Крысы линии Wistar Окклюзия коронарной артерии в течение 30 минут Группа УДХК 40мг/кг за 180` до окклюзии 4,8% 22,1% Группа контроля без УДХК Выход цитохрома С в цитозолий (р<0.001) Зона некроза и апоптоза миокарда (p<0,001) 11,8% 46,4% Rajesh K.J. et al., 2005 г. Урсодеоксихолевая кислота универсальный цитопротектор плацента сердце плод печень миокардиоцит гепатоцит кишечник энтероцит холангиоцит Препарат, начавший свое пришествие в медицину как растворитель холестериновых камней, ныне может рассматриваться как универсальный цитопротектор Применение УДХК при заболеваниях органов пищеварения Заболевания пищевода (ГЭРБ, пищевод Барретта ) Заболевания поджелудочной железы (острые и хронические панкреатиты, муковисцидоз) Заболевания желудка и 12-типерстной кишки (хрон.гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс) УДХК Заболевания печени и желчевыводящих путей Заболевания кишечника (НЯК, болезнь Крона, колоректальный рак) УДХК (УРСОХОЛ) в профилактике рецидива колоректальной аденомы (III-я фаза клинических испытаний) 6 мес. после удаления 1285 пациентов Наблюдение 3 года 661 УДХК 624 плацебо Рецидив высокодифференцированной 12% аденомы р=0,03 39% Alberts D.S. et al., 2005г. Апоптоз – фундаментальная основа патогенеза острых и хронических заболеваний печени Вирусные гепатиты В и С Аутоиммунные болезни печени: АИГ, ПБЦ, ПСХ, overlap-синдром Генетические болезни печени: болезнь Вильсона, муковисцидоз и др. Жировая болезнь печени: алкогольная и неалкогольная Токсические поражения (медикаментозные и др.) АПОПТОЗ Цирроз печени ГЕПАТОКАРЦИНОМА УДХК и первичный билиарный цирроз печени (эффективность длительной терапии) 209 пациентов УДХК n=69 22% 5,79 лет наблюдений Трансплантация печени или exitus Плацебо n=140 31% C.W.Chan et al., 2005г. Отдаленные результаты ИНФ-терапии ХГС у взрослых и детей в зависимости от применения УДХК (ПЦР через 3-5 лет после лечения) * 56,6 60 50 * 40,6 40 30 * 22,8 15,7 20 7,6 10 0 ИФН-монотерапия ИФН+УДХК без лечения * дети взрослые без лечения А.Р. Рейзис с соавт. 2005г. Заключение Этапы фармакотерапии ХХ-ХХI вв.: Эра бактериальных инфекций Эра вирусных инфекций Эра апоптоза как фундаментальной основы инфекционных и неинфекционных болезней антибиотики противовирусные препараты препараты антиапоптотического действия УДХК– первопроходец этой новой области фармакологии Динамика показателей функции печени на фоне лечения ИБС, ХСН и ФП базисными препаратами, включая кордарон и статины Показатель До лечения Через 3 месяца базисной терапии Референтное значения Общий билирубин, мкмоль/л 13,4 ± 2,14 19,8 ± 2,7 До 20,5 Тимоловая проба, Sh 2,3 ± 0,5 6,4 ± 0,6 0-4 АЛТ, мкмоль/л 0,42 ± 0,03 1,12 ± 0,04 0,10 - 0,68 АСТ, мкмоль/л 0,32 ± 0,02 0,85 ± 0,03 0,10 - 0,45 В.А. Визир и соавт., 2007г Выводы: 1. Базисная терапия ИБС, применяемая длительное время, вызывает нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или малотоксического цитолитического синдрома. 2. В случае необходимости длительного приёма базисных препаратов для лечения ИБС необходимо назначать эффективные гепатопротекторы. В.А. Визир и соавт., 2007г Динамика основных биохимических синдромов поражения печени в процессе лечения УРСОХОЛОМ больных с ДЗСТ 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 64,60% 30,00% 20,00% 28,80% 3% До лечения 3,50% 0,00% 11% 11% 16,70% 25,80% 10,00% после лечения синдром цитолиза мезенхимальновоспалительный синдром синдром холестаза гепатодепрессивный синдром Вывод: Позитивное влияние УРСОХОЛА на клиникобиохимические синдромы поражения печени обосновывает целесообразность его применения в комплексном лечении больных с ДЗСТ. Большая часть активности фосфолипидов в организме человека связана с мембранами, поэтому применение ЭФЛ называют мембранной терапией. EРL подобны по своей химической структуре эндогенным фосфолипидам, но превосходят их по своим функциональным свойствам за счет содержания в них полиненасыщенных жирных кислот, в особенности линолевой кислоты. ОСНОВНЫЕ терапевтические эффекты эссенциальных фосфолипидов восстановление мембран; повышение активности и текучести мембран; активация расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов; ингибирование перекисного окисления липидов; снижение чувствительности мембран к повреждающему действию лимфоцитов. Эссенциальные фосфолипиды Показания: Неалкогольный стеатогепатит (в т.ч. поражение печени при сахарном диабете) Алкогольная болезнь печени Хронический гепатит Цирроз печени Токсические поражения печени Токсикоз беременных Псориаз Радиационный синдром Нарушения функции печени при Что неизвестно – всегда ненадёжней, чем то, что известно: Судит о ведомом ум, а владеет неведомым случай Дионисий Катон, римский поэт и философ
