Научный проект «Скрининг биоактивных веществ флоры

Научный проект
«Скрининг биоактивных веществ эндемичной
флоры Средней Азии для отбора
противотуберкулезных, антинеопластических,
нейротропных, противовирусных,
противопаразитарных агентов»
Институт химии растительных веществ им.
акад. С.Ю.Юнусова Академии наук
Республики Узбекистан
В чем заключается проблема (актуальность проекта)
•
•
Инфекционные, онкологические, вирусные заболевания и
заболевания нервной системы входят в десятку наиболее
актуальных заболеваний, поражающих население Земли, по
статистике ВОЗ.
Растительные соединения показали хорошую активность при
лечении туберкулеза, различных видов рака, малярии, глистных
заболеваний, болезни Альцгеймера и др. Однако арсенал
подобных терапевтических средств не так широк, а потребности
медицины продолжают требовать разработки новых лекарств
ввиду приобретения патогенами резистентности к широко
используемым средствам, наличию определенных побочных
свойств у известных средств, а также процесса мутирования и
приобретения штаммами патогенов новых свойств.
Флора Узбекистана насчитывает более 4500 видов высших
растений, из них 1150 видов используются в медицине.
Официально вошедшими в Фармакопею считается более 100
видов. Противотуберкулезные, антинеопластические,
нейротропные, противовирусные, противопаразитарные свойства
веществ, содержащихся в этих растениях, ранее систематически
не изучались.
Цель и задачи проекта
• Цель проекта: скрининг на целевую биологическую
активность соединений из растений флоры Средней Азии
(алкалоидов, терпеноидов, фенольных соединений и их
производных), выявление, фармакологическое и
молекулярное изучение перспективных соединений –
кандидатов для разработки на их основе лекарственных
средств
•
•
•
•
Задачи проекта:
выявление и всестороннее исследование перспективных
растительных соединений, обладающих
противотуберкулезной, антинеопластической, нейротропной,
антипаразитарной/антипротозойной, противовирусной
активностью,
изучение их фармакологии и безопасности, механизмов
действия,
создание теоретических основ для виртуального скрининга
изучаемых классов соединений, моделирование их
взаимодействия с клеточными мишенями,
подготовка кадров.
Предполагаемые мероприятия в рамках проекта:
•
•
•
•
•
•
подписание договоров о научном сотрудничестве и
конфиденциальности с научными центрами Евросоюза, США, Китая,
выразившими намерение участвовать в проекте. В рамках проекта
предусмотрено формирование и подача в международные научные
фонды 4х суб-проектов по изучению отдельных видов биологической
активности, включенных в данный проект;
формирование библиотеки веществ из растений флоры Средней
Азии (алкалоидов, терпеноидов, фенольных соединений и их
производных), наработка их в количествах, необходимых для
выполнения планируемых работ;
скрининг и изучение биологической активности полученных веществ
для отбора перспективных противотуберкулезных,
антинеопластических, нейротропных, антипаразитарных/
антипротозойных (малярия, лейшманиоз, гельминтные
заболевания), противовирусных (гепатиты В и С, ВИЧ, вирусы
гриппа, геморрагических лихорадок и др.) агентов - лидеров;
моделирование взаимодействия целевых веществ с их
молекулярными мишенями, создание систем для виртуального
скрининга изучаемых классов веществ и видов активности;
исследование фармакологии и безопасности изучаемых соединений;
обучение и стажировка перспективных сотрудников.
Предполагаемые суб-проекты
I. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение
нейротропного (антидотного к растительным и животным
нейротоксинам и ноотропного) действия дитерпеновых алкалоидов
растений Aconitum и Delphinium
II. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение
противотуберкулезного и противопаразитарного действия
растительных соединений флоры Средней Азии и их производных
III. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение
противовирусного действия растительных соединений флоры Средней
Азии и их производных
IV. Скрининг, фармакологическое и молекулярное изучение
антинеопластического действия растительных соединений флоры
Средней Азии и их производных
В работе предполагается использовать
современные подходы к изучению
биологически активных веществ:
систематический и тотальный
скрининг, компьютерное
моделирование взаимодействия
фармакологической мишени и
изучаемых молекул, изучение
взаимосвязи «структура-активность»,
физические и биофизические методы
исследований и др.
Научный задел и
исследовательские
возможности Института
химии растительных
веществ – инициатора
проекта
Институт химии растительных веществ им. акад.
С.Ю.Юнусова АН РУз научно-исследовательское учреждение, где осуществляется
весь комплекс исследований в области разработки
растительных лекарственных средств и сельхозпрепаратов,
включая ботанические, химические, фармакотоксикологические, технологические исследования,
компьютерное моделирования структур и свойств природных
соединений и промышленный выпуск субстанций созданных
препаратов
2
Как разрабатываются лекарства в ИХРВ
Комплексная - «конвеерная» система создания
лекарственных фитопрепаратов
Ботанические
исследования
Химические
исследования
Разработка технологии
производства
субстанций и лекформ
Клинические
испытания
Скрининг
биологической
активности
Изучение
фармакологических и
токсикологических
свойств
Внедрение в
практику
В настоящее время в ИХРВ функционирует:
• 11 химических лабораторий
• Отдел органического синтеза
• Отдел фармакологии и токсикологии
• Отдел технологии с опытно-промышленным
•
•
•
•
•
производством
Отдел маркетинга
Орган по сертификации удобрений, пестицидов и
средств химической защиты растений и
Испытательный центр
Издательство международного журнала «Химия
природных соединений»
Мини-типография
Библиотека
Штат Института
- 350 человек
Научных сотрудников - 160 человек
Докторов наук – 23, кандидатов наук - 77 человек
Научная деятельность Института
1. Химия природных соединений - выделение, исследование структуры и химическая модификация биологически активных при
родных соединений
2. Фармакохимия - тестирование и скрининг новых веществ на
различные виды биологической активности, исследование механизма действия природных и модифицированных соединений как основы направленного поиска новых физиологически
активных веществ, доклинические исследования потенциальных лекарственных препаратов на различные виды биологической активности
3. Сельскохозяйственная химия - создание средств защиты расте
ний – стимуляторов роста растений, гербицидов, фунгицидов,
дефолиантов и др.
4. Технология фитопрепаратов - разработка новых эффективных
технологий, наработка субстанций новых созданных лекарственных препаратов и средств защиты растений на Опытно-промышленном производстве Института
Химические исследования
Специалистами Института исследовано свыше
2–х тысяч растений
Выделено и изучено химически:
1200 алкалоидов
350 гликозидов
500 кумаринов, флавоноидов, сложных
эфиров, лактонов и проантоцианидинов
50 липидов
30 полисахаридов
8
Скринингом биологической активности
выявлены новые БАВ
Алкалоиды
1270 веществ
650 новых
Антиаритмическая
Антихолинэстеразная
Транквилизирующая
Болеутоляющая
Гипотензивная
Противосудорожная
Противотуберкулезная
Психотропная
и др. виды
биологической
активности
Терпеноиды
1000 веществ
430 новых
Эстрогенная
Ангиопротекторная
Гиполипидемическая
Противовоспалительная
Кардиотоническая,
Иммуностимулирующая
Тонизирующая
и др. виды биологической
активности
Фенольные
соединения
Свыше 500 веществ
270 новых
Желчегонная,
Бактерицидная,
Спазмолитическая,
Кардиотоническая,
ГиполипидемическаяА
нтигипоксическая,
Фотосенсибилизирующая и
Противоспалительная
10
Фармако-токсикологические исследования
Изучена фармакологическая активность 2000
природных соединений и молекулярный
механизм действия части из них.
Обнаружена закономерность между
химическим строением и некоторыми
видами биологической активности
60 соединений прошли глубокие
клинические исследования, из
них 35 с наиболее
выраженным
терапевтическим эффектом
были разрешены к применению
в медицинской практике
Методами молекулярного компьютерного моделирования
и QSAR анализа изучено 104 дитерпеновых алкалоида
растений родов Aconitum и Delphinium
Выявлены наиболее значимые дескрипторы, ответственные за проявление токсичности
курареподобных,
антиаритмических и
др. алкалоидов
этого ряда
Предложен алгоритм
отбора информативно-значимых дескрипторов для проявления биологического действия и построения прогностических моделей
«структура активность»
Для 65 дитерпеновых
алкалоидов получены
математические модели с
высокой прогностической
вероятностью. Модели
связывают значения физико-химических и квантово-химических дескрипторов с данными по антиаритмической активности
и токсичности
На основе правила Липински эти алкалоиды разделены на
перспективные и малоперспективные в качестве
потенциальных лекарственных средств
12
Технологические исследования
Разработка экономически выгодных технологий получения
природных соединений
Алкалоиды
На основе выявленной зависимости
распределения алкалоидов в гетерофазных системах
от значения Rf и
pH1/2 разработаны
технологии получения более 35
индивидуальных
физиологически
активных
алкалоидов
Терпеноиды
Разработаны оригинальные пути очистки
суммы изопреноидов
путем сорбции балластных веществ на ионообменных смолах и выделение жидкостножидкостной экстракцией. По этому способу
разработаны технологии более 15 препаратов на основе изопреноидов и их гликозидов
Фенольные соединения
Исследованиями
сорбции и десорбции фенольных соединений на ионообменных и полиамидных сорбентах
разработаны технологии получения
более 10 препаратов на основе фенольных соединений
Внедренные лекарственные препараты
Название препарата
Назначение
Аллапинин
Антиаритмик
Галантамин
Ингибитор холинэстераз
Дезоксипеганин
Ингибитор холинэстераз
Экдистен
Актопротектор и адаптоген
Тефэстрол
Эстрогенное средство
Олигвон
Антиатеросклеротический
Цитизин
Аналептик
Кукумазим
Энзимный для хирургии,
офтальмологии, лечения
«диабетической стопы» и т.п.
Медамин
Фенасал
Альбендазол
Антигельминтные препараты
Как будут организованы научные исследования по проекту
Иностранные коллабораторы:
ИХРВ АН РУз:
Выделение индивидуальных
растительных соединений,
идентификация структуры,
химическая трансформация
Поточный (HTS) скрининг
Изучение фармакологии in vitro
Изучение фармакологии и
токсикологии соединений на
животных моделях c помощью
фармакологических
анализаторов
Изучение взаимодействия
целевых молекул с клеточными
мишенями информационновычислительными методами
Молекулярный докинг
Изучение взаимодействия целевых
молекул с клеточными мишенями
методами молекулярной биологии и
электрофизиологии
Изучение целевой фармакологической
активности соединений-лидеров на
генетических моделях животных
Ожидаемые результаты
•
•
•
•
•
•
В результате скрининга, фармакологического и молекулярного
изучения будут отобраны вещества-лидеры (целевые молекулы),
обладающие высокой противотуберкулезной, антинеопластической,
нейротропной, антипаразитарной, противовирусной активностью, на
основе которых в будущем будут разрабатываться лекарственные
препараты.
Будут разработаны теоретические основы для создания систем
виртуального скрининга вышеуказанных растительных соединений и
моделирования их взаимодействия с клеточными мишенями.
Полученные результаты послужат основой для патентов и ряда
публикаций в ведущих мировых научных изданиях, а также для
дальнейших работ по химической трансформации соединенийлидеров с целью усиления их биологической активности и
оптимизации свойств.
Будет установлено научное сотрудничество с ведущими научноисследовательскими учреждениями Евросоюза, США, Китая
Перспективные молодые сотрудники, участвующие в проекте, смогут
повысить свою квалификацию и стажироваться в ведущих научных
центрах.
Будет приобретено научное оборудование.
Международные научные фонды, на
конкурсы которых может быть подан проект
• «Горизонт 2020» – 8я Рамочная программа
Евросоюза,
• CRDF – Фонд развития гражданских
исследований США,
• NSF – Фонд научных исследований США,
• гранты Национального института здоровья
США (NIH)
• программы других международных научных
фондов, открытые для Узбекистана
Контактное лицо
к.б.н. Фируза Турсунходжаева
старший научный сотрудник Отдела
фармакологии и токсикологии
ИХРВ АН РУз
plant_inst@icps.org.uz;
ftm40438@gmail.com
http://uzicps.uz/