Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы

Химические вещества, нарушающие
работу эндокринной системы: влияние
на репродуктивное здоровье
Олег Сергеев, MD, PhD
• эксперт ВОЗ по эпидемиологическим исследованиям
химических веществ, нарушающих работу эндокринной
системы
• ЧГОО «Ассоциация медицинских работников г.Чапаевска»
• Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова
21 октября 2014
Фертильность –– идиопатический фактор
• Анализ 25 популяционных
исследований
• Обширная география
• Частота бесплодного брака
3,5% - 16,7%, медиана - 9%
• Cреди бесплодных пар (A multi-centre study of the World Health Organization
(WHO), de Kretser DM. Male infertility. Lancet 1997):
–
–
–
–
мужской фактор - 20%,
женский – 38%,
оба пола - 27%
Кто?? - 15%
• Роль идиопатических факторов среди причин мужского бесплодия
достигает 30%
• гормональных нарушений – до 10%
2
Актуальность EDCs: бурное обсуждение
• Тема активно поднята с 80-х годов 20 века
• Сейчас пик обсуждаемости
3
Терминология
• Endocrine disrupting chemicals (EDCs), endocrine disruptors –
химические вещества, нарушающие работу эндокринной
системы.
• Корректного и устойчивого термина на русском языке не
существует
• эндокринные дисрегуляторы
• гормоноподобные ксенобиотики (Никитин А.И., 2009)
• Эндокринные разрушители (?!)
• EDCs – это химические, в основном вещества, обладающие
потенциальными свойствами вмешиваться в функционирование
эндокринной системы (определение Агенства по охране
окружающей среды США)
•
К EDCs могут относиться как техногенные химические вещества, так и
природные химические вещества, содержащиеся в растительном мире
(фитоэстрогены), лекарственные препараты, а также гормоны, которые
выделяются в окружающую среду животными или в качестве отходов
жизнедеятельности человека.
4
Механизмы действий EDCs
• EDCs способны вмешиваться в процессы:
• образования
• секреции
• транспорта
• метаболизма
• связывания
• действия
• или элиминации
эндогенных гормонов в организме человека, ответственных за
поддержание гомеостаза и регуляцию процессов развития
• нередко похожи по строению или имеют сродство к
рецепторам гормонов (мембранными и ядерными)
• действуют на низких концентрациях, нмоль/л и даже пмоль/л
• большинство – антиандрогенный, эстрогеноподобный
5
эффект
EDCs: классы, распространение
• Около 800 распространенных
химических веществ обладают
свойствами EDCs
• Стойкие
– органические загрязнители
– металлы
• Нестойкие
– фталаты, парабены, бисфенол А
• Бытовое распространение (пластик,
мебель, офисные принадлежности,
оргтехника, одежда, средства
личной гигиены и т.д.)
6
EDCs: бытовая экспозиция
•
Частое (ежедневное) применение – условия для экспозиции
Спрей для волос
Химикаты: 11 (2 EDCs)
Шампунь
Химикаты: 15 (? EDCs)
Духи
Химикаты: 250 (? EDCs)
Дезодорант
Химикаты: 15 (? EDCs)
Лосьон для тела
Химикаты: 32 (3 EDCs)
Крем для загара
Химикаты: 22 (3 EDCs)
www.aliexpress.com
Blumberg B, 2014 https://www.youtube.com/watch?v=unTOLE9yn-k
Сергеев О., Сперанская О., 2014 http://pops-edc.ru/wordpress/wp-content/uploads/2014/06/Brochure_EDCs_site.pdf
7
Критические окна воздействия
• Репродуктивная система: пренатальный период и пубертат
State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO
http://www.who.int/iris/bitstream/10665/78101/1/9789241505031_eng.pdf
8
Влияние на репродуктивную функцию мужского организма
• Доказательства – больше на моделях
животных
• Эпидемиологические подтверждения
– крипторхизм и гипоспадия
– рак яичек
State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO
9
Концентрация сперматозоидов - тренды
– Метаанализ Carlsen E. et al., 1992*, датская группа
– реанализ данных, критицизм**
*Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50
years. BMJ 1992; 305: 609–13.
**Saidi JA, Chang DT, Goluboff ET, Bagiella E, Olsen G et al. Declining sperm counts in the United States? A
critical review. J Urol 1999; 161: 460–2.
29 ноября 2013 г.
Концентрация сперматозоидов - тренды
• Тренд изменений (метаанализ 35 публикаций
до 2013г.)*
– Ухудшение – (8 из 35, n=18109 )
– Нет изменений, или улучшение (21 из 35, n=112386)
– Разнонаправленные изменения (6 из 35, n=26007)
• Исследования в Копенгагене, Дания
(Department of Growth and Reproduction at
Rigshospitalet), с 1996 года,
сравнение с данными 1939-43
*Fisch H, Braun SR. Trends in global semen parameter values.
Asian J Androl. 2013 Mar;15(2):169-73.
29 ноября 2013 г.
Датское исследование семени
• Исследования в Копенгагене, Дания
(Department of Growth and Reproduction at
Rigshospitalet)
• 15 лет мониторинга, 1996-2010, n=4867
мужчин-призывников, медиана = 19 лет
• Смешанное поперечноелонгитудинальное исследование
• Небольшое увеличение концентрации
и общего количества
• Из общей популяции - только 23%
мужчин с оптимальной концентрацией
(>40 млн в мл) и морфологией (>9%)
по сравнению с 42% среди фертильных
• 15% - ниже 15 млн в мл
Jørgensen N, Joensen UN, Jensen TK, et al. BMJ Open 2012;2
12
EDCs, стероидогенез и сперматогенез
• Связь с экспозицией перфтороктановой кислотой
(производство тефлона, влагоустойчивых мат)
– Снижение количества морфологически
нормальных сперматозоидов (n=105, Joensen, 2009)
– Снижение уровня тестостерона (n=247, Joensen, 2014))
• Связь с экспозицией фталатами (пластифика
торы, повсеместно распространены)
– Снижение уровня тестостерона для некоторых метаболитов
• Подростки Копенгагена, Дания, 13 лет (Mouritsen, 2013)
• Подростки США, 6-12 лет (Meeker, 2014)
• Мужчины США, 40-60 лет (Meeker, 2014)
– Семя - Не найдена убедительная связь (Joensen, 2012)
• Связь с экспозицией бисфенола А (пластик)
– Снижение подвижности сперматозоидов (Lassen, 2014)
13
EDCs и рак молочной железы (A.Kortenkamp)
• Эпидемиологические
исследования
– Связь с диоксинами (4)
– Связь с ПХБ (4)
– Связь с ДДТ?
– Связь с кадмием (2)
Kortenkamp A., 2014
14
Исследования влияния EDC на здоровье, технологии
• Когорты беременных и младенцев,
http://www.birthcohorts.net/
– COLLAGE 2014 Siberia
http://www.birthcohorts.net/
bch2/?action=show&UserID=162;
http://cohortcollage.wix.com/collage2014siberia
– Family and Children of Ukraine
http://www.birthcohorts.net/bch2/
?action=show&UserID=122
• Когорты, изучения влияния факторов окружающей среды
– http://www.enrieco.dk/Default.asp
• пилотный проект биомониторинга
тяжелых металлов в РФ с использованием
технологий ВОЗ
– 6 родильных домов, 120 рожениц,
– ртуть, кадмий, свинец в образцах волос,
пуповинной крои и мочи
– Егоров А, Ильченко И и соавт, 2014, в печати
15
Актуальность в России
•Работы Ш.Н.Галимова (Уфа), 2000-2014
•Содержание диоксинов в эякуляте
бесплодных мужчин в 2,2 раза больше,
чем у доноров
• Грантовые конкурсы РНФ в 2014г
– 1105 поддержанных проектов, 160 – по медицине
•
Поиск по терминам «репрод..», «полов..», «ЭКО», «андрол..», «гинекол..», «жен..»,
«муж..»:
– Коллоидные квантовые точки - биомаркеры в поисковых научных исследованиях
патологических процессов женской репродуктивной системы, Мошников В.А. #14-1500324
– Роль и значение возрастного гипогонадизма в формировании эндотелиальной
дисфункции у больных СД 2 типа и КВ риском, М.И.Коган, #14-25-00052
– Разработка мультимедийной экспертной системы гистологической диагностики рака
предстательной железы, Д.Ю.Пушкарь, #14-15-01120
16
Актуальность в России
• Грантовые конкурсы РНФ в 2014г
• «Поиск молекулярных биологических маркеров воздействия
промышленных химических веществ на геном репродуктивных клеток и
фертильность у мужчин», ИОГен, #14-45-00065
• Цель - изучение эпигенетических изменений в полном геноме
сперматозоидов, связанных с пренатальной и препубертатной
экспозицией СОЗ и EDCs и качеством семени (количество,
подвижность сперматозоидов) в выборке 108 молодых мужчин из 516
участников лонгитудинальной когорты, ежегодно отслеживаемой с 8летнего возраста в течение 11 лет
• создание токсикологической модели для изучения подобных
изменений у лабораторных животных
• из всего спектра генов особый прицел будет сделан на ген,
регулирующий андрогеновый рецептор и гены, несущие
регуляторные элементы андрогенового рецептора
17
Исследования влияния EDC на здоровье, Чапаевск
• Чапаевск, Самарская область
– Проспективное, основанное на популяции малого города,
когортное исследование «Загрязнители, рост, физическое и
половое развитие, репродуктивное здоровье»
– Начато в 2003 году, рассчитано до 2015 года, когорта 516
препубертатных мальчиков 8-9 лет до 18-20 летнего
возраста под ежегодным наблюдением, 11 лет
– Международный проект, основной зарубежный партнер –
Гарвардская Школа Общественного Здоровья (HSPH)
– Постоянный персонал 15 человек, 11 лет
18
Показатели пубертата и качества семени
•516 участников (из 572
проживавших в
Чапаевске, 90%)
516
481
457
447
433
411
401
387
367
334
•4400 визитов
120
8-9 1yr FU2yr FU3yr FU4yr FU5yr FU6yr FU7yr FU8yr FU9yr FU Семя,
yrs
18-19
yrs
•
•
•
•
•20 тыс аликвот образцов
•1000 факторов
Стадия развития гениталий и оволосения по Таннеру
Измерение длины, ширины полового члена
Измерение объема яичек орхидометром
Сбор образцов и исследование семени в 18 лет, n=120
19
Гормональные показатели
• Половые гормоны
– тестостерон, эстрадиол,
дегидротестостерон,
ингибин Б, AMH
• Гормоны надпочечников
– ДГЭА-С, кортизол, андростерон
• Гормоны гипофиза
– ТТГ, пролактин, ФСГ, ЛГ
• Тиреоидные гормоны
• Метаболические гормоны
– IGF-1, инсулин, лептин
20
Начало увеличения яичек (объем > 3 мл)
Влияние диоксинов на время начала увеличения яичек
Увеличение концентрации ТХДД (диоксин) в 8-9 лет приводит
к задержке начала увеличения объема яичек в 11-12 лет
~на 5½ мес
Korrick S et al, 2011
21
Влияние пестицидов на время полного полового созревания
Shift (months)
месяцы
возраста,
СдвигMean
Tanner G5
Яички ≥ 20 мл
Tanner P5
20
15
10
5
0
-5
-10
Q1
Q2 Q3 Q4
Q1 Q2
Q3 Q4
Q1
Q2
Q3
Q4
ГХБ Квартили
Увеличение концентрации ГХБ в 8-9 лет приводит к
более позднему половому созреванию (16-17 лет):
- на 5 месяцев – по объему яичек и по G5
- на 10 месяцев – по P5
Lam T et al, 2014
22
Меры снижения отрицательного воздействия
• Межгосударственные
– конвенции (Стокгольмская, по СОЗам)
• Государственные
– В России разрабатывается национальный план
действий по Стокгольмской конвенции
• Популяционные
– пример Чапаевска, региональных
реабилитационных программ
• Индивидуальные
– роль врача
• диагностика
• лечебные мероприятия ограничены
23
Ключевые “messages”
• До 30% идиопатических причин бесплодия
• «Химия вокруг нас» - растет экспозиция многими
новыми химическими веществами
• Сложные и многосторонние механизмы действия
EDCs
• Объективные обстоятельства относительно малого
количества данных эпидемиологических
исследований
• Связь EDCs с репродуктивным здоровьем
• Влияние на качество семени, фертильность
• Необходимы доказательства на проспективных
когортах
• Должен учитываться принцип предосторожности
24
Дополнительная информация
• Ключевые слова в Medline:
– endocrine disruptors; endocrine
disrupting chemicals; semen quality;
environmental and fertility; vulnerable
period
• русскоязычные материалы:
– www.pops-edc.ru
• «Стойкие органические загрязнители,
эндокринные дисрегуляторы – методы
их идентификации, влияние на
здоровье человека, пути уменьшения
воздействия»
– брошюра
http://pops-edc.ru/wordpress/wp-content/uploads/2014/06/Brochure_EDCs_site.pdf
25
Благодарности
Olivier Humblet
Oleg Sergeyev
Russ Hauser, PI
RussDelPrato
Hauser
Julie
Oleg Sergeyev
Larisa Altshul
Jane
ThuyBurns
Lam
Mary Lee
Mary Lee
Kathy Sergeyev
Paige Williams
Susan Korrick
Boris Revich
Jane Burns
Спасибо за внимание! Будьте здоровы!
27