ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ
advertisement
ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ Хронический гепатит • Объединяет группу заболеваний печени, вызываемых различными причинами, характеризующихся различной степенью выраженности печеночно-клеточного некроза и воспаления (в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги) и протекающих без улучшения по меньшей мере в течение 6 мес. Хронический гепатит КЛАССИФИКАЦИЯ (болезней печени и гепатитов) • подготовлена на основе итоговых рекомендаций Международной рабочей группы и Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в ЛосАнджелесе, 1994 г. Хронический гепатит • • • • • • Вирусные заболевания печени Острый вирусный гепатит Хронический вирусный гепатит Цирроз печени Алкогольные заболевания печени (алкогольная болезнь печени) Алкогольный стеатоз печени Алкогольный гепатит острый и хронический Алкогольный цирроз печени Лекарственные поражения печени Аутоиммунные заболевания печени Изменения печени при нарушения обмена веществ Опухоли печени Изменения печени при других заболеваниях и патологических состояниях Хронический гепатит • • • • • • • • • • • По этиологии Хронический вирусный гепатит В Хронический вирусный гепатит С Хронический вирусный гепатит D Аутоиммунный гепатит Хронический вирусный гепатит неуточнённой этиологии (воспалительное заболевание печени, длящееся 6 мес и более и вызываемое неидентифицируемым или неизвестным вирусом) Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или аутоиммунный (воспалительное заболевание печени, длящееся 6 мес. и более, которое имеет черты вирусного и/или аутоиммунного гепатита, но при котором невозможно точно установить вирусный или аутоиммунный этиологический фактор) Хронический лекарственный гепатит Первичный билиарный цирроз Первичный склерозирующий холангит Поражение печени при болезни Уилсона-Коновалова Поражение печени при недостаточности 1-антитрипсина Хронический гепатит • По активности (по клиниколабораторным данным, уровню АЛТ) • По морфологии (указывают характер гистологических изменений, подтверждающих этиологию и степень активности воспалительного процесса) Хронический гепатит ЭТИОЛОГИЯ • Хронический гепатит В возникает у 5–10 % больных, перенёсших острую форму заболевания. Чаще хронизация после латентных и лёгких форм заболевания (что связано с их редкой диагностикой и отсутствием адекватного лечения). • Хронический гепатит С - у взрослых преимущественно. Хронизация - примерно у 50–85 % больных, перенёсших острый гепатит С, преимущественно у больных алкоголизмом. Хронический гепатит • Хронический гепатит D - исход острого вирусного гепатита D, протекающего в виде суперинфекции у хронических носителей вируса гепатита В. Хронизация у 70–90 % больных. • Хронический гепатит смешанной вирусной этиологии У 15 % больных хроническим гепатитом - двойная или тройная вирусная инфекция (вирус гепатита В, вирус гепатита С и/или вирус гепатита D, вирус TTV, вирус гепатита G). Термин «коинфекция» означает одновременное заражение несколькими вирусами гепатита. Суперинфекция - в случае последовательного инфицирования вторым, третьим вирусом и т.д. Хронический гепатит смешанной вирусной этиологии, как правило, является результатом суперинфекции, а не коинфекции. Хронический гепатит • Аутоиммунный гепатит - первично обусловлен наследственными иммунными нарушениями, в качестве триггеров - вирусы гепатита А, В, С, D, Е, G, герпесвирусы – вирус Эпштэйна – Барр и вирус простого герпеса I типа. Предполагают связь с функциональной неполноценностью Т- супрессоров. • Лекарственный гепатит чаще вызывают антибиотики (тетрациклин, левомицетин, гентамицин, эритромицин, олеандомицин, рифампицин) и другие антибактериальные средства (нитроксолин, сульфасалазин), препараты для лечения сердечнососудистых заболеваний (пропранолол), непрямые антикоагулянты, салуретики, психотропные препараты, НПВС (индометацин, бутадион, ацетилсалициловая кислота), блокаторы Н2рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин), йодсодержащие контрастные вещества и пр. Особенно тяжёлые формы лекарственных гепатитов с некрозами печёночной паренхимы могут вызывать метилдопа, изониазид, парацетамол, метотрексат, фторотан и некоторые другие препараты Хронический гепатит • Алкогольная болезнь печени - риск развития возникает при ежедневном употреблении более 40 мл чистого алкоголя (этанола) на протяжении 6–8 лет. У лиц, инфицированных вирусами гепатита В и/или С, формирование цирроза печени происходит в более короткие сроки при приёме меньших доз алкоголя. Инфицирование вирусами гепатита В и/или С в сочетании с употреблением алкоголя значительно увеличивает риск развития печёночноклеточной карциномы. Хронический гепатит • • • • • • • • Факторы риска инъекционная наркомания переливание крови и её компонентов стоматологические манипуляции и оперативные вмешательства контакт с больным острым вирусным гепатитом профессиональный фактор (медицинские работники) нанесение татуировок на кожу беспорядочные сексуальные контакты (для вируса гепатита В) аборты Хронический гепатит ПАТОГЕНЕЗ • Вирусный хронический гепатит инфекционное заболевание, вызываемое группой гепатотропных вирусов (размножающихся преимущественно в печеночных клетках - гепатоцитах). • Цикл развития - вирус гепатита В обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный Аг (НВsАg), с ядерной (сердцевинной) частью – НВcАg и НВeAg. В фазу репликации происходит экспрессия всех трёх, а в фазу интеграции – одного Аг (НВsАg). Этим объясняется то, что иммунная агрессия в фазу репликации выше, чем в фазу интеграции. С репликативной фазой связаны активность и прогрессирование патологического процесса при гепатите В. Хронический гепатит Вирусы гепатита С и D • Вирусы гепатита С и В оказывают на гепатоциты прямое цитопатогенное действие, поэтому их персистенция и репликация в гепатоцитах ассоциируются с активностью и прогрессированием патологического процесса в печени. Вирус гепатита D подавляет репликацию вируса гепатита В. Хронический гепатит Аутоиммунный гепатит • сопровождается значительными иммунными нарушениями. Его возникновение связано с угнетением активности Т- супрессорной популяции и появлением клонов цитотоксических лимфоцитов, атакующих гепатоциты, а также вырабатываемыми аутоантителами. Хронический гепатит Хронический лекарственный гепатит • Некоторые препараты (или продукты их метаболизма) способны напрямую повреждать гепатоциты. Тяжесть лекарственного гепатита в данном случае связана с дозой препарата. Обычно такой гепатит возникает при приёме аминазина, парацетамола, сульфаниламидов, индометацина, хинина, изафенина. • Патогенез токсико-аллергических лекарственных гепатитов связан с тем, что ЛС соединяются с белками мембран гепатоцитов, превращая их в аутоантигены, после многократного приёма препарата в течение 1–4 нед. Заболеванию могут сопутствовать проявления аллергического генеза: токсикодермия, артралгии, эозинофилия, цитопении Хронический гепатит Хронический алкогольный гепатит • не всегда зависит от количества употребляемого алкоголя, а и от качества алкогольных напитков, регулярности их приёма. Возможна роль вирусов гепатита В и/или С • алкоголь метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой и микросомальной системой окисления этанола с участием изоферментов цитохрома Р-450. При метаболизме - избыток холестерина и жирных кислот, образуются триглицериды, развивается стеатоз печени, раннее развитие атеросклероза. • соединения ацетальдегида с белками цитоскелета гепатоцитов, актином, тубулином, цитохромом Р-450 - распознаются иммунной системой как неоантигены, что запускает иммунные механизмы и обусловливает прогрессирование заболевания и развитие цирроза печени. Хронический гепатит • • • • • КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Хронический гепатит В чаще имеет малосимптомное течение диагноз нередко устанавливают ретроспективно, на основании результатов лабораторных исследований (повышение активности АЛТ, маркёры вируса гепатита В) хронизация наступает чаще после лёгких стёртых желтушных или безжелтушных форм острого вирусного гепатита В. У подавляющего большинства больных протекает без желтухи. Заболевание может сопровождаться субфебрилитетом. У части больных (чаще у женщин) выявляют внепечёночные проявления: миалгии, артралгии, зуд кожи Хронический гепатит • Астеновегетативный синдром – быстрая утомляемость, слабость, снижение работоспособности, нарушения сна, эмоциональная неустойчивость – обычно бывает первым проявлением заболевания. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печёночной недостаточности. Быстрая потеря массы тела (на 5–10 кг) за короткий срок • Диспепсический синдром - снижение аппетита, ощущение горечи во рту • Болевой синдром - появление тупых болей в правом подреберье и верхней части живота, чувство тяжести в правом подреберье, не зависящее от приёма пищи, что обусловлено сопутствующей дискинезией жёлчного пузыря и желчевыводящих путей. Хронический гепатит • Синдром печёночной недостаточности – желтуха, кровоточивость, асцит, энцефалопатия - в период декомпенсации цирроза печени или при тяжёлом течении острого гепатита. • Синдром холестаза - кожный зуд, повышение прямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ) и глутамилтранспептидазы сыворотки крови. • Малые «печёночные признаки» («сосудистые звёздочки», ладонная эритема, гинекомастия) - при переходе в цирроз, совпадая с биохимическими и морфологическими признаками активности процесса. При улучшении «сосудистые звездочки» могут уменьшаться или исчезать, гиперемия ладоней сохраняется дольше, особенно у лиц с алкогольной болезнью печени. «Сосудистые звездочки» - мелкие телеангиэктазии в области лица, шеи, верхней части грудной клетки, плеч. Ладонная эритема симметричное мелкопятнистое покраснение ладоней. Хронический гепатит • Особое положение вирусного гепатита С обусловлено катастрофическим ростом инфицированности вирусом гепатита С всего населения и особенно молодежи, что связано с ростом шприцевой наркомании. По материалам ВОЗ около 1 миллиарда человек инфицированы вирусом гепатита С. При таких темпах увеличивается абсолютное число неблагоприятных исходов. Хронический гепатит • Кроме того, вирусный гепатит С недостаточно изучен с позиций вирусо -, иммуногенеза и с клинической точки зрения. При вирусном гепатите С иногда ставится диагноз хронического вирусного гепатита, а клинических, анамнестических, а порой и лабораторных данных (за исключением обнаружения РНК вируса или одних только антител к HCV) нет. Хронический гепатит • Не ясно, относится ли вирусный гепатит С к медленным инфекциям и можно ли рассматривать его как первично хроническое вирусное поражение печени? • Правомочно ли понятие выздоровление при вирусном гепатите С? Или это ремиссии различной длительности? • Какое количество пациентов с вирусным гепатитом С доживает до цирроза и первичного рака печени? Хронический гепатит • Вирусный гепатит С - одно из составляющих глобальной проблемы HCV - инфекции, включающей в себя не только острый и хронический гепатиты, но и, цирроз печени, вирусоносительство и внепеченочные поражения • Такой подход важен в определении состояния конкретного больного и оценке лабораторных данных, определяет перспективы развития инфекции, подбор адекватной терапии и определение прогнозов в отношении фатальности исходов острого и хронического вирусного гепатита С. Хронический гепатит • Вирус гепатита С: (HCV - Hepatitis С Virus) относится к семейству РНК содержащих вирусов - Flaviviridae, его диаметр - 30-38 нм, оболочка вируса состоит из липидов. Предполагается, что вирусный геном (рибонуклеиновая кислота - РНК) содержит ядерный участок, 4 неструктурных участка (NS), кодирующих ферменты и участвующих в репликации вируса, и два участка, которые кодируют оболочечные гликопротеиды Е 1 и Е 2. Хронический гепатит • HCV - вирус c высокой частотой мутации, изза особенностей репликации вирусной РНК, которая, в отличие от ДНК-репликации, не сопровождается коррекцией ошибок. Поэтому некоторые РНК-содержащие вирусы представлены композицией близкородственных геномов, квазивидов. Разнообразие квазивидов выявлено также у вирусов человеческого (ВИЧ-1, ВИЧ-2) и обезьяньего иммунодефицита. Последовательности белков кодируемых вирусом гепатита С характеризуются высокими темпами изменчивости при сохранении общей пространственной структуры. Различают как минимум 6 генотипов вируса гепатита С и около 30 субтипов. Хронический гепатит • В организме HCV - всегда присутствует в виде набора квазивидов (псевдоштаммы). При сравнительном анализе наиболее стабильны нетранслируемые 5 + - и 3 + участки, а наиболее изменчивы области кодирующие оболочечные белки Е 1 и Е 2 . В N - концевой области оболочечного белка Е 2 расположен гипервариабельный участок HVR 1,содержащий 27 аминокислотных остатков. • У вируса имеется также участок, состоящий из 329-341 нуклеотидов, который определяется практически у всех типов вируса HCV. Этот участок используется в полимеразной цепной реакции (ПЦР или PCR) для обнаружения РНК вируса гепатита С. • • - - Хронический гепатит После попадания вируса гепатита С в организм: Вирус может погибнуть под влиянием факторов иммунной системы. Вирус может достичь гепатоцита и проникнуть внутрь клетки, с формированием одного из 2-х вариантов инфекционного процесса: развитие манифестной формы HCV - инфекции острого гепатита в желтушной или безжелтушной форме, но с симптомами гепатита (интоксикация, астенодиспептический синдром, увеличение печени и селезенки и т.д.); развитие бессимптомной формы HCV - инфекции, когда отсутствуют симптомы гепатита, но с возможной динамикой лабораторных показателей: наличием или отсутствием РНК HCV в крови, качественными и количественными изменениями) специфических IgM и IgG антител, биохимических показателей цитолиза гепатоцитов (гиперферментемии АЛАТ, АСАТ) Хронический гепатит • Течение манифестных форм HCV инфекции (желтушных и безжелтушных): - острое - легкое, среднетяжелое, тяжелое, злокачественное; - затяжное - с затяжной гиперферментемией, с затяжной желтухой (холестатический вариант) • Острая манифестная форма заболевания заканчивается: выздоровлением или формированием вирусоносительства. Хронический гепатит • Дисбаланс между иммунной системой и репликацией HCV приводит к повреждению гепатоцитов и активации иммунопатологических реакций, формирующих следующую форму HCV - инфекции: ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА с различной степенью активности. • Бессимптомные (субклинические) формы HCV инфекции распространены (до 70% всех случаев инфицирования), но они не диагностируются в острую фазу. Субклинические формы (как и острые манифестные) заканчиваются выздоровлением либо формированием: вирусоносительства или хронического гепатита с различной степенью активности. Хронический гепатит • Носительство (вирусоносительство или бессимптомное носительство) - одна из форм взаимоотношений макроорганизма и микроорганизма, с длительной циркуляцией в крови возбудителя при отсутствии какихлибо клинико-лабораторных (а зачастую и анамнестических) данных. • HCV - носительство, являясь исходом манифестной или бессимптомной форм заболевания, характеризуется асимптомным течением, минимальным повреждением клеток печени или его отсутствием, нормальным уровнем биохимических показателей при постоянном (длительном) обнаружением РНК HCV в ПЦР. Хронический гепатит • По некоторым показателям, в соответствии с классификацией В.Д.Тимакова (1977), вирус гепатита С можно отнести к медленным инфекциям, особенностью которых является длительное латентное (скрытое) течение, стертая клиническая картина, медленное прогрессирование болезни. Хронический гепатит • Специфическая лабораторная диагностика HCV - инфекции основана на обнаружении специфических антител к основным антигенам вируса и определении РНК вируса, его количества и генотипа. • Иммуноферментные тест-системы третьего поколения для определения антител к HCV, где в качестве связывающего антигена на твердой фазе используются иммунореактивные синтетические пептиды, являются достаточно чувствительными и информативными, а их широкое использование повысило процент выявления лиц, инфицированных вирусом гепатита С. Хронический гепатит • Используется определение общих антител к HCV, но интерпретация положительных результатов такого исследования ограничена - наличие anti - HCV total позволяет лишь констатировать факт контакта пациента с вирусом гепатита С и не позволяет судить о давности процесса, о его завершенности или прогрессировании. Нет корреляции с выраженностью клинического течения HCV - инфекции. Обнаружение общих антител к HCV имеет скрининговый (ориентировочный) смысл для дальнейшего специфического лабораторного обследования. Общие антитела к вирусу гепатита С сохраняются в организме неограниченное время. Хронический гепатит • Антитела класса IgM к HCV, определяемые иммуноферментным методом, свидетельствуют об инфицировании вирусом гепатита С, и с определенной долей достоверности - об острой фазе инфекции или обострении хронического гепатита, несмотря на отсутствие симптомов болезни и гиперферментемии АЛАТ, АСАТ. Хронический гепатит • Определение рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (HCV - RNA) проводится с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая с высокой степенью точности показывает присутствие или отсутствие вирусной РНК в изучаемой биологической пробе. Метод ПЦР позволяет определить вирусный генотип и его подтип, а также количество РНК (титр или количество генокопий в мл). Определение генотипа вируса и его титра в крови пациента используется для диагностики HCV – инфекции, для дополнительной оценки активности вирусного процесса и для контроля эффективности комплексного, в том числе противовирусного, лечения. Хронический гепатит • • • • Интерпретация полученных результатов оценивается следующим образом: 1+(1:1) и 2+(1:10) - вирусная РНК определяется в низком титре, уровень виремии НИЗКИЙ 3+(0:100) - СРЕДНИЙ уровень виремии 4+(0:1000) и 5+(1:10000) - ВЫСОКИЙ уровень виремии. Недостатком метода является его технологическая сложность и достаточно высокие экономические затраты, что не позволяет широко внедрить его в массовое лабораторное обследование. Хронический гепатит • 1. Острый гепатит С. Морфологически - в печени диффузное поражение паренхимы, соединительнотканной стромы и ретикулоэндотелия, дискомплексация балочного строения с беспорядочным расположением гепатоцитов, их полиморфизмом. В цитоплазме - дистрофические изменения. Погибшие гепатоциты рассеяны по дольке. Кроме дистрофических и некротических изменений - процессы регенерации с фигурами митозов и обилием гипертрофированных и двуядерных клеток. Пролиферация купферовских клеток с превращением в макрофаги. Вокруг некротизированных гепатоцитов - необильные лимфогистиоцитарные скопления. Капилляры в центре долек расширены. В портальных трактах пролиферация лимфоидных и гистиоцитарных элементов, плазматические клетки, эозинофилы. Хронический гепатит • 2. Хронический гепатит С : - хронический персистирующий гепатит (ХПГ): в биоптате печени картина «минимального» гепатита с умеренной лимфогистиоцитарной инфильтрацией в портальных полях с полным сохранением структуры печеночных долек, возможны некрозы единичных клеток. Нет признаков «ступенчатых» некрозов. При этом: бессимптомное или малосимптомное течение, нормальная или минимально повышенная активность АЛАТ, АСАТ, наличие гепатомегалии. Хронический гепатит • Прогрессирование HCV - инфекции приводит к развитию следующей фазы морфологических изменений: - хронический активный гепатит (ХАГ) слабой или умеренной активности: в биоптате - усиление портальной и перипортальной воспалительной реакции с накоплением мононуклеарных элементов в I зоне печеночного ацинуса. Мелкоочаговые («ступенчатые») некрозы с массивной инфильтрацией иммунокомпетентными клетками - активированными лимфоцитами. Хронический гепатит - хронический активный гепатит (ХАГ) высокой степени активности: процесс повреждения печени усиливается - лимфоцитарноплазматические воспалительные инфильтраты разрушают пограничную пластинку и «рассекают» перипортальное пространство, проникая далеко в глубь дольки по ходу «ступенчатых» некрозов гепатоцитов. Затем, изза некротических изменений образуются соединительно-тканные септы и прогрессирование процесса приводит к развитию мультилобулярных (сливных) некрозов, т.н. «мостовидных» некрозов, простирающихся между соседними портальными трактами или портальными трактами и центральными венами Хронический гепатит - хронический активный гепатит с начальными признаками цирроза печени. Высокая активность хронического гепатита С сопровождается прогрессированием мультилобулярных некрозов и приводит к множественному образованию соединительно-тканных септ, расчленяющих дольки. Это в свою очередь нарушает кровоснабжение, вызывает беспорядочную узелковую регенерацию в оставшихся уцелевших островках паренхиматозных клеток, что способствует формированию «ложных» регенераторных печеночных долек с исходом в макронодулярный цирроз печени. Хронический гепатит Вирусный цирроз печени характеризуется аномальной реконструкцией дольковой структуры из-за длительности (малоактивного, мелкоочагового) ХАГ с рецидивирующим течением, или быстро прогрессирующего (высокоактивного, крупноочагового) ХАГ. Регенераторные разрастания островков паренхимы между септами, носящие компенсаторный характер, приводят к образованию цирротических псевдодолек. • Темпы развития ХАГ и цирроза печени зависят от злоупотребления алкоголем, токсического действия наркотиков, соматических заболеваний, одновременного заражения вирусами С и В (коинфекция) или суперинфекции ВГВ, изначально неадекватной специфической терапии HCV инфекции. Знание хронологии и особенностей развития вирусного поражения печени должно учитываться при выборе тактики и стратегии лечения HCV - инфекции, особенно ее хронических форм. Хронический гепатит • Пункционная биопсия печени должна рассматриваться как вспомогательный, но не обязательный метод в комплексной диагностике форм HCV - инфекции и выборе схемы лечения больного. • Одним из составляющих комплексной диагностики является уровень виремии, определяемой методом ПЦР. • Активность процесса : 1. Хронический гепатит с высоким или низким уровнем виремии. 2. Хронический гепатит с неопределяемым обычными методами (ПЦР) уровнем виремии (например, при изоляции вируса в тканях). Хронический гепатит ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С - БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ • Нет данных о влиянии вируса на эмбриогенез, не зарегистрировано также аномалий развития или уродств при рождении ребенка матерью, перенесшей или страдающей вирусным гепатитом С. Инфицирование плода HCV от матери во время беременности встречается не более, чем в 6% случаев. • Инфицирование ребенка чаще всего происходит во время родов, при прохождении его по родовому пути, а при кесаревом сечении риск заражения ребенка значительно снижается Хронический гепатит • Возможность женщины полноценно выносить ребенка зависит от того, какая форма HCV - инфекции имеется у нее. • Высокая активность трансаминаз наряду с другими лабораторными и клиническими показателями активного патологического процесса в печени являются противопоказанием для зачатия, а в случае наступления беременности имеется реальная угроза для жизни матери и будущего ребенка. В то же время само по себе наличие только антител к HCV у будущей матери не является противопоказанием для зачатия Хронический гепатит • Должен ли обследоваться ребенок, рожденный от матери, перенесшей вирусный гепатит С? • Обследование желательно, у новорожденных детей в первые несколько месяцев могут обнаруживаться материнские антитела к HCV. В этом случае рекомендуется диспансерное наблюдение инфекциониста детской поликлиники. О наличии инфицирования может свидетельствовать лишь положительный результат исследования крови на РНК HCV. Хронический гепатит • Можно ли планировать детей, если муж перенес вирусный гепатит С или у него определяются антитела к вирусу гепатита С (или РНК)? • Наличие антител к HCV и РНК HCV не является противопоказанием для зачатия ребенка. Однако, окончательное решение целесообразно выносить после полного обследования супругов под наблюдением инфекционистагепатолога. Хронический гепатит Хронический гепатит D • прогрессирующее течение, как у хронического гепатита В. Вначале - общие симптомы: быстрая утомляемость, слабость, снижение трудоспособности, снижение половой активности, расстройства менструального цикла у женщин, ухудшение аппетита, беспричинное похудание, чувство тяжести в правом подреберье. При объективном исследовании увеличенная уплотнённая печень. Гепатомегалия часто сочетается с увеличением селезёнки (в связи с быстрым формированием цирроза печени). Спленомегалия - с признаками гиперспленизма (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Желтуха неинтенсивная и непостоянная Хронический гепатит • высокая частота формирования цирроза печени (у 60–90 % больных). • рано - признаки отёчно-асцитического синдрома • малые внепечёночные признаки: «сосудистые звёздочки», ладонная эритема • позже - признаки портальной гипертензии: асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, венозные коллатерали на передней брюшной стенке • геморрагический синдром: носовые и маточные кровотечения, кровоточивость дёсен Хронический гепатит • течение волнообразное с частыми обострениями (повышается температура тела в течение 2–3 дней, нарастает желтуха, повышается активность аминотрансфераз), умеренная гипергаммаглобулинемия и гипериммуноглобулинемия. При переходе в цирроз активность аминотрансфераз снижается, а содержание -глобулинов, Ig и билирубина возрастает, нарастает гипоальбуминемия Хронический гепатит • • • • ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Общие рекомендации и диета Постельный режим - при обострении с высокой активностью. При умеренной и минимальной активности показан щадящий режим с ограничением физических и эмоциональных нагрузок Противопоказаны вакцинации, инсоляции, тепловые процедуры, переохлаждение, профессиональные и бытовые вредности Санируют хронические очаги инфекции Диета, содержащая 100–120 г белков, 80–100 г жиров, 400–500 г углеводов. Ограничения животного белка оправданы при печёночной энцефалопатии, соли – при асците. Хронический гепатит ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Этиотропная противовирусная терапия (используют -интерферон – препарат с доказанной противовирусной активностью) • ИНТЕРФЕРОН • -Интерферон - не элиминирует вирусы гепатита, а прекращает их репликацию • при хроническом гепатите В наибольшее распространение получила следующая схема лечения: -интерферон вводят по 5 млн ЕД п/к ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4–6 мес. У 40–50 % больных нормализуется активность аминотрансфераз, исчезает НВeАg из сыворотки крови и появляются АТ к нему, улучшается гистологическая картина печени. Хронический гепатит • При рецидиве - повторный курс интерферонотерапии для снижения риска возникновения цирроза печени и печёночно-клеточной карциномы. Если перед лечением уровень аминотрансфераз низкий, то до назначения интерферонов - лечение преднизолоном (в течение 6 нед по схеме: 2 нед по 60 мг/сут, 2 нед по 40 мг/сут, 2 нед по 20 мг/сут). Через 2 нед интерферон в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 3 мес. Преднизолон вызывает эффект «иммунного рикошета», после его отмены происходит стимуляция иммунных механизмов, увеличение выработки эндогенного интерферона, усиление лизиса инфицированных гепатоцитов. • в лечении хронического гепатита В используют ламивудин в дозе 100 мг внутрь ежедневно в течение 1–4 лет. Ламивудин дает меньше побочных эффектов, чем -интерферон, но на поздних сроках лечения может вызвать мутации генома вируса гепатита В, о чём свидетельствует нарастание АЛТ и появление HBVДНК в сыворотке крови. Хронический гепатит ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С • -интерферон в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6–12 мес. Стабильные положительные результаты лечения -интерфероном - у 20–25 % больных. В пожилом возрасте эффективность ниже, положительные результаты наблюдают только у 5–10 % - из-за склонности вируса к мутациям, а также активной внепечёночной репликации. • комбинация -интерферона с рибавирином (предпочтительно 1000–1200 мл ежедневно в течение 12 мес), позволяющая добиться стойкого эффекта лечения у 40–50 % пациентов • урсодезоксихолевая кислота обладает антихолестатическим, иммуномодулирующим эффектом и эффективна при холестатическом синдроме, сопутствующем хроническому гепатиту С. Назначают в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение месяца Хронический гепатит ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА D • Хронический гепатит D устойчив к противовирусной терапии, поэтому интерферон назначают в дозе 9–10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12–18 мес. Стойкий эффект - у 25 % больных, но высокая доза увеличивает риск развития побочных эффектов. Действие интерферона развивается медленнее, чем при других видах гепатита, поэтому оценку результата проводят не ранее чем через 12 мес. после начала лечения. Хронический гепатит • ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ интерферона: гиперчувствительность к препарату, наличие декомпенсированного цирроза печени, тяжёлой печёночной недостаточности, беременность, лейко - и тромбоцитопения, тяжёлое заболевание почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, при наличии психических расстройств, бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. • ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ гриппоподобный синдром (лихорадка, миалгии, артралгии) у 75–90 % больных через 2–5 ч после первых инъекций препарата. Спустя 2–3 нед его выраженность уменьшается или он полностью исчезает. Цитолитический криз в 1 недели повышение активности аминотрансфераз – из-за массовой гибели заражённых гепатоцитов. Реже уменьшение массы тела, депрессия, алопеция, лейко- и тромбоцитопения Хронический гепатит ЛЕЧЕНИЕ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА (ведущая роль - иммуносупрессивной терапии) • ПОКАЗАНИЯ Тяжёлые клинические проявления заболевания, угрожающие жизни больного, длительное повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, гипергаммаглобулинемия, наличие ступенчатых, мостовидных или мультилобулярных некрозов в ткани печени при морфологическом исследовании. • ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ - выраженная портальная гипертензия с отёчно-асцитическим синдромом, тяжёлая печёночная недостаточность, хронические инфекции и общие противопоказания для назначения глюкокортикоидов и цитостатиков. Хронический гепатит • Иммуносупрессивная терапия: преднизолон (30–40 мг/сут) или метилпреднизолон (24–32 мг/ сут). После достижения эффекта доза постепенно снижают до поддерживающей 15–20 мг/сут, которую принимают длительно (от 6 мес. до 2 лет) после наступления ремиссии. • Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов - показание к назначению азатиоприна. В этом случае преднизолон назначают в дозе 15–25 мг/сут, азатиоприн – 50–100 мг/сут. Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг/сут, преднизолона – 10 мг/сут. Длительность лечения как при монотерапии преднизолоном. Обе схемы одинаково эффективны, но при сочетанном применении осложнения наблюдают в 4 раза реже. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания. Хронический гепатит • • • • ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА полное прекращение приёма алкоголя диета полноценная (3000 ккал/сут), богатая белком (1–1,5 г/кг). При анорексии зондовое энтеральное питание или внутривенное введение аминокислотных смесей лекарственное лечение: урсодезоксихолевая кислота 750–1000 мг/сут в течение нескольких месяцев. необходимо выявление гепатита В и С с помощью ПЦР Хронический гепатит ЛЕЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ГЕПАТИТОВ • отмена препарата или прекращение контакта с токсическим веществом, вызвавшим гепатит, что приводит к постепенному стиханию патологического процесса и восстановлению структуры и функций печени. • При наличии симптомов холестаза назначают антихолестатические препараты (урсодезоксихолевая кислота в дозе 750–1000 мг/сут, адеметионин в дозе 800 мг 2 раза в сутки) до достижения клинико-лабораторного эффекта. Хронический гепатит ПРОФИЛАКТИКА • разработана для вирусного гепатита В (вакцина). Вакцинация снижает заболеваемость в 10–15 раз. В первую очередь необходима лицам группы риска: медицинскому персоналу, детям, родившимся от матерей – носителей НВsАg. Критерий эффективности вакцинации – появление в сыворотке крови АТ к НВsАg в защитных титрах. Вакцины против вируса гепатита С ввиду его большой изменчивости не существует. Профилактика HCV-инфекции включает эффективное лечение гепатита С в группах риска, а также защиту от факторов риска (наркомания и т.д.) ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ 4 курс Цирроз печени • Цирроз печени - хроническое заболевание с дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, с развитием усиленной регенерации с диффузным преобладанием стромы, прогрессирующим развитием соединительной ткани, полной перестройкой дольковой структуры, образованием псевдодолек, с нарушением микроциркуляции и постепенным развитием портальной гипертензии. Цирроз печени • Этиология - вирусный гепатит, хроническая алкогольная интоксикация, лекарственная интоксикация, холестаз • Морфология - с гибелью гепатоцитов начинается их ускоренная регенерация. В ложных дольках нет нормальных триад - нет центральных вен. В соединительно-тканных тяжах развиваются сосуды - портальные шунты. Частично сдавливаются и разрушаются выносящие вены, постепенно нарушается микроциркуляция. Нарушается кровоток и в печеночной артерии. Происходит забрасывание крови в портальную вену - усиливается портальная гипертензия. Прогрессирует гибель печеночных клеток. В результате описанных процессов поверхность печени становится шероховатой и бугристой. Цирроз печени Классификация • По морфологии: микронодулярный, микро-макронодулярный (смешанный), макронодулярный, септальный (при поражении междолевых перегородок). • По клинике с учетом этиологии: вирусный алкогольный, токсический (лекарственный), холестатический, цирроз накопления. Цирроз печени Клиника • • • • Астено-вегетативный синдром Диспепсический синдром Холестатический синдром Портальная гипертензия. Цирроз печени • Нарушение антитоксической функции печени гепатоцеллюлярная недостаточность, нарушается инактивация, связывание, обезжиривание, выведение химических соединений: гиперэстрогенизм. • Проявляется: сосудистыми звездочками, красными "печеночными ладонями" (пальмарная эритема), гинекомастией и импотенцией у мужчин, аменореей у женщин, выпадением волос • Изменение гемодинамики - гипотония за счет резкого изменения периферического сопротивления, изменения ОЦК • Гиперальдостеронизм - задержка в организме натрия, усиленное выведение калия: постепенное повышение в крови аммиака, индола, скатола с развитием печеночной комы Цирроз печени • Повышение гистамина - аллергические реакции, повышение серотонина, снижение синтеза белков печенью, гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, снижение уровня ангиотензина • Железо, которое в норме связывается белками, оказывается в тканях; нарушение обмена магния и других электролитов • Задержка билирубина (не выделяется связанный билирубин-глюкоронид), нарушается связывание непрямого билирубина, может быть гипербилирубинемия, но желтуха только в 50% случаев Цирроз печени • Портальная гипертензия: запустение вен, новообразование сосудов, возникают артериовенозные шунты. Нарушение кровообращения. В течение 1 мин 1,5 л крови под большим давлением переходят в воротную вену, повышается давление в системе воротной вены расширяются сосуды (геморроидальные вены, вены пищевода, желудка, кишечника, селезеночная артерия и вена). Расширенные вены желудка и нижней трети пищевода могут давать желудочно-кишечные кровотечения. Геморроидальные вены при пальцевом исследовании обнаруживаются в виде узлов, могут выпадать и ущемляться, давать геморроидальные кровотечения. Расширяются подкожные околопупочные вены - "голова медузы" Цирроз печени Механизм образования асцита: • Пропотевание жидкости в брюшную полость вследствие повышения давления в воротной вене • Гипоальбуминемия, из-за которой резко снижается онкотическое давление плазмы крови • Нарушение лимфообразования - лимфа начинает пропотевать сразу в брюшную полость. Цирроз печени Признаки портальной гипертензии: • • • • расстройства ЖКТ, метеоризм похудание задержка мочеотделения гепатолиенальный синдром: спленомегалия, часто с явлениями гиперспленизма (лейкопения, тромбоцитопения) Цирроз печени • • • • • • Объективно: Варикоз геморроидальных вен (осмотр) Расширение вен пищевода (рентгеноскопия, фиброгастроскопия) Изменения в ретикуло-эндотелиальной системе: гепато - и спленомегалия, полилимфоаденопатия Иммунологические изменения и нарастания титра антител - при обострении цирроза; увеличение околоушных слюнных желез Трофические нарушения - контрактура Дюпюитрена (перерождение ткани ладонного апоневроза в фиброзную, контрактура пальцев) Выраженные изменения со стороны нервной системы ЭЗОФАГОСКОПИЯ Цирроз печени Особенности клиники: • Вирусный цирроз (постгепатит) - чаще связан с вирусным гепатитом. Характерно очаговое поражение печени с зонами некроза (старое название постнекротический цирроз). Это крупноузловая форма цирроза, по клинике напоминающая активный гепатит. Преобладает - гепатоцеллюлярная недостаточность, симптомы нарушения всех функций печени. Портальная гипертензия. Длительность жизни 1-2 года. Причина смерти - печеночная кома Цирроз печени Алкогольный цирроз • Протекает сравнительно доброкачественно • Ранняя портальная гипертензия • Системность поражения - страдает не только печень, но и ЦНС, периферическая нервная система, мышечная система и др. Появляются периферические невриты, снижается интеллект. Может быть миопатия (особенно часто атрофия плечевых мышц). Резкое похудание, тяжелый гиповитаминоз, явления кардиомиопатии. Часто страдает желудок, поджелудочная железа (гастрит, язва желудка, панкреатит) Цирроз печени • • • • • Анемия, ее причины: Недостаток витаминов (нередко анемия гиперхромная, макроцитарная, недостаток витамина В12) Дефицит железа Токсическое влияние этанола на печень Кровотечение из варикозно расширенных вен ЖКТ В анализах крови: гиперлейкоцитоз, замедленное, или ускоренное СОЭ, гипопротеинемия • • • • Цирроз печени БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ Связан с холестазом. Чаще - у женщин 50-60 лет. Относительно доброкачественное течение: с кожным зудом задолго до желтухи. Холестаз может быть первичным и вторичным, как и цирроз: первичный исход холестатического гепатита, вторичный - исход подпеченочного холестаза. Другие признаки холемии: брадикардия, гипотония, зеленоватая окраска кожи. Признаки гиперхолестеринемии: ксантоматоз, стеаторея. Холестаз приводит также к остеопорозу, повышению ломкости костей. В крови: повышается активность щелочной фосфатазы, билирубин прямой до 2 мг %. Печень увеличена, плотная. ПРИ ВТОРИЧНОМ БИЛИАРНОМ ЦИРРОЗЕ предшествующий или рецидивирующий болевой синдром (чаще камень в желчных путях), озноб, лихорадка, другие признаки воспаления желчных ходов, увеличенная безболезненная печень, мелкоузловая, селезенка никогда не увеличивается. Цирроз печени ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ЦИРРОЗ • Зависит от длительности применения лекарств и их непереносимости: тубазид, ПАСК, препараты ГИНК и др. противотуберкулезные препараты; аминазин (вызывает внутрипеченочный холестаз), ипразид (ингибитор МАО - в 5% вызывает поражение печени), допегит, неробол и др. Протекает как холестатический. Портальная гипертензия. Показатели активности цирроза: повышение температуры, высокая активность ферментов, прогрессирующее нарушение обмена веществ, повышение альфа-2 и гамма-глобулинов, высокое содержание сиаловых кислот Цирроз печени ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА • Надпеченочный блок. Связан с нарушением оттока крови в печеночной вене (тромбоз, врожденное сужение). Развивается портальная гипертензия. Синдром Бадд- Киари. Клиника зависит от степени прогрессирования портальной гипертензии • Подпеченочный блок. Связан с поражением воротной вены (тромбоз, сдавление извне). Клиника - тяжелые боли, лихорадка, лейкоцитоз, быстрое нарушение функций печени • Внутрипеченочный портальный блок - цирроз печени. При не выявленной этиологии используют спленографию (контрастное вещество вводится в селезенку и через 6-7 сек оно выводится из печени). Если имеет место билиарный цирроз, нужно установить уровень холестаза (первичный или вторичный). Используют холангиографию Цирроз печени • Цирроз накопления (гемохроматоз) - пигментный цирроз, бронзовый диабет, связан с дефицитом фермента, связывающего железо с белком. Железо усиленно всасывается в кишечнике и, недостаточно связываясь с белком, откладывается в печени, коже, поджелудочной железе, миокарде, иногда в надпочечниках. В печени - в клетках РЭС (большая мелкоузловатая печень). Инактивация половых гормонов. Преобладает портальная гипертензия. Кожа и слизистые имеют серо-грязную пигментацию, кожа особенно темна, если железо откладывается в надпочечниках - симптом надпочечниковой недостаточности. При поражении поджелудочной железы - синдром сахарного диабета. При миокардиопатиях необратимые нарушения ритма. Для диагностики определяют уровень железа в крови, пункционную биопсию печени Цирроз печени • Болезнь Вильсона-Коновалова - другой цирроз накопления (гепатолентикулярная дегенерация). В основе - нарушение обмена меди из-за врожденного дефекта. Нормальная ее концентрация в плазме - 100120 мкг %, 93% из нее в виде церулоплазмина , а 7% связано с сывороточными альбуминами. Медь в церулоплазмине связана прочно. Церулоплазмин – это альфа-2 глобулин, каждая его молекула содержит 8 атомов меди. При гепатолентикулярной недостаточности есть генетический дефект синтеза церулоплазмина. Медь стабильно не связывается и откладывается в тканях. Иногда содержание церулоплазмина в норме, но меняется его структура. Имеется тропизм меди при синдроме ВильсонаКоновалова к печени, ядрам мозга, почкам, эндокринным железам, роговице, на которые она действует токсически, вызывая типичные дегенеративные изменения в органах. Цирроз печени Клиника болезни Вильсона-Коновалова • Совокупность синдромов поражения печени и экстрапирамидальной нервной системы. • По течению различают острую и хроническую формы. Острая форма характерна для раннего возраста, развивается молниеносно и кончается летально, несмотря на лечение. Хроническая форма с медленным и постепенным развитием симптоматики чаще. Вначале - экстрапирамидная мышечная ригидность нижних конечностей (нарушение походки и устойчивости). Постепенно картина паркинсонизма, изменение психики (параноидальные реакции, истерия). Иногда манифестирует печеночная недостаточность: увеличение печени, картина цирроза или хронического активного гепатита Цирроз печени Клиника болезни Вильсона-Коновалова • Дифференциальный признак гипокупремия ниже 10 мкг % или уровень меди держится на нижней границе нормы, много меди выделяется с мочой - свыше 100 мкг/ сут. Может быть положительная тимоловая проба. Симптом кольца Кайзера-Флейшера (синевато-зеленое или коричневато-зеленое по периферии роговицы из-за отложения меди). • Лечение: связывание меди и выведение ее из организма: купренил (Дпенициллинамин), унитол + диета с исключением меди (шоколад, какао, горох, печень, ржаной хлеб). Цирроз печени Осложнения цирроза печени • • • • Кровотечение Присоединение инфекции Возникновение опухоли Печеночная недостаточность Цирроз печени БОЛЬШАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ • Из-за поступления в кровоток токсических продуктов белкового обмена, недостаточно обезвреженных печенью (аммиак, фенол, метионин, триптофан, индол, скатол) • Выделяют два типа печеночной комы: - Печеночно-клеточная кома (более тяжелый вариант) - Порта-кавальная форма Первая связана с прогрессирующим некрозом печеночных клеток, с образованием токсических продуктов. Порто-кавальные формы возникают при резком повышении давления в воротной вене - открываются шунты, сбрасывая кровь, минуя печень, страдают печеночные клетки. • Клинические признаки связаны с накоплением церебротоксических продуктов, нарушается щелочно-кислотное равновесие, соотношение лактата и пирувата. Сдвиг в кислую сторону приводит к внутриклеточному ацидозу, что проявляется в отеке мозга и печени. Ацидоз также способствует входу калия и внутриклеточной гипокалиемии с вторичным гиперальдостеронизмом, усугубляющим гипокалиемию. Нарушается микроциркуляция Цирроз печени • С поражением ЦНС связано нарушение психического статуса: немотивированные поступки, адинамия, галлюцинации и бред, психотическое состояние, тремор конечностей, слабость, недомогание, затем клонические судороги, переходящие на отдельные группы мышц, в тяжелых случаях - непроизвольное мочеиспускание, дефекация. Постепенный переход в кому. Нарастает желтуха, увеличивается температура. Присоединяется геморрагический синдром, печень уменьшается в размерах (желтая атрофия печени), исчезает кожный зуд (прекращение синтеза желчных кислот). Цирроз печени • Печеночную кому провоцируют: - Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (анемия, гипопротеинемия). - Всасывание из кишечника продуктов распада крови - еще больше нарастает интоксикация. - Прием лекарств, особенно гепатотоксических (барбитураты, группа морфия). - Интеркуррентная инфекция. - Стресс. - Нарушение диеты (избыток белков аммиачная интоксикация). - Тяжелые оперативные вмешательства. - Употребление алкоголя. В комах погибают 80% больных. Цирроз печени ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА • Устранение, по возможности, этиологического фактора • Диета: стол N 5 - устранение труднопереваримых жиров, достаточное количество витаминов группы В, ограничение поваренной соли, разумное ограничение белка до уровня, при котором нет признаков энцефалопатии вследствие аммиачной интоксикации. • Симптоматическая терапия а) Если преобладает печеночная недостаточность глюкоза, витамины В, С и др., сирепар. б) При портальной гипертензии и асците - салуретики в комплексе с верошпироном, плазмозаменители, анаболические гормоны, бессолевая диета. в) При признаках холестаза - фенобарбитал, холестирамин до 15 мг/сут внутрь, жирорастворимые витамины А и D, глюконат кальция. г) При интеркуррентных инфекциях - антибиотики широкого спектра действия. Цирроз печени • Патогенетическая терапия - Преднизолон 20-30 мг/сут, цитостатики; имуран 50-100 мг/сут, плаквенил, делагил. • Показания: а) фаза обострения, активная с признаками повышенной иммунологической реактивности б) первичный билиарный цирроз. • • • • ЛЕЧЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Диета с ограничением белков до 55 г/сут. Ежедневное очищение кишечника слабительными или клизмой. Подавление кишечной микрофлоры: препараты вводят пер орально или через зонд: канамицина сульфат 0,5х2, ампициллин, тетрациклин 1г/сут. Для улучшения функции печени: кокарбоксилаза 100 мг/сут, раствор пиридоксина 5% 2,0, раствор цианокоболамина 0,01% 1.0, раствор аскорбиновой кислоты 5% 20.0, глюкоза, препараты калия. Цирроз печени ЛЕЧЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ • Для восстановления кислотно-щелочного равновесия - натрия бикарбонат 4% в/в, панангин 30,0, преднизолон 120-150 мг в/в, капельно. Нельзя вводить морфин и мочегонные!!! • При психомоторном возбуждении: ГАМК 100 мг/кг веса больного, галоперидол, хлоралгидрат в клизме 1,0. • Для обезвреживания аммиака: L-аргин 25-75 г/сут на 5% растворе глюкозы; глютаминовая кислота 30-40 мг. Леводопа 1-3 г/сут. Коэнзим А 240 мг. ά- липоевая кислота 65 мг.
