упаковка
реклама
Фармацевтические разработки Семинар-тренинг Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии Отель Tallink City Таллинн, Эстония Дата: 15 - 19 октября 2007 г. 1| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Фармацевтические разработки Фармацевтическая упаковка Докладчик: Саймон Миллс Email: 2| [email protected] Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Введение • Выбор наиболее подходящей первичной упаковки • Блистерные упаковки • Контейнеры & крышки • Общий обзор • Флаконы • Блистерные упаковки • Продукты для ингаляции / интраназального введения • Регулирование • США, ЕС, Фармакопейное • Экстрагируемые / вымываемые • Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата 3| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ Защита Коммерческие – Условия испытаний на стабильность характеристик – имидж – рыночные требования/тенденции – дозировка/соблюдение пациентом схемы лечения – данные о безопасности/фальсификации – производство – экономика - COG Совместимость Регуляторные Законодательные – Например, Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки 4| Корпоративные Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. – Глобальная Политика Качества УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДВИЖУЩИЕ ФАКТОРЫ И БУДУЩИЕ ВЫЗОВЫ : Влагочувствительные препараты, повышающие барьерные требования Новейшие системы доставки вещества Акцент на скорость при сбыте Контроль расходов/ ресурсов сферы исследований & разработок – необходимы многочисленные исследования стабильности Глобальные – региональные – местные упаковки Борьба с фальсификатами, незаконной международной торговлей Фармакогеномика – индивидуализированные препараты Демографические изменения – стареющее население 5| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки Некоторые факторы обладают территориальной специфичностью, например: Представление – Например, для твердых лекарственных форм • США предпочитают флаконы • ЕС/RoW предпочитают блистерные упаковки Требования относительно защищенности от детей – США • Окружающая среда – Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки – США – прямой эквивалент отсутствует 6| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. • Юридическое требование с несколькими исключениями – ЕС/RoW • Юридическое требование только в 4 странахчленах ЕС и для очень ограниченного перечня продуктов Упаковка: СПВП Скорость прохождения водяных паров (СПВП) сквозь стенку контейнера определяется: – Толщиной стенки контейнера – Проницаемостью материала упаковки – Разницей в относительной влажности во внешней и внутренней среде • Движущая сила для проникновения паров воды внутрь сквозь стенку контейнера Была определена теоретическая скорость проникновения паров воды сквозь стенку стандартного 60-cc флакона из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) при хранении при температуре 40C/относительной влажности 75%: – Она равнялась поглощению 1 мг воды в сутки. – Поэтому, даже если продукт упакован в условиях низкого содержания водяных паров, относительная влажность внутри контейнера вернется к равновесию на уровне 50% в течение 1 суток. 7| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Влагопоглотители Влагопоглотители использовались для контроля контакта продуктов с проходящей внутрь влагой. Влагопоглотители отличаются по поглотительной способности и скорости поглощения/впитывания прошедшей внутрь влаги. – Силикагель очень эффективен в поглощении влаги при высокой относительной влажности, но сравнительно малоэффективен при низкой. – Влагопоглотители на основе «молекулярного сита» (цеолита) – преобладает противоположный сценарий. – Как следствие, при высокой относительной влажности нужно больше поглотителя типа «молекулярного сита», и тем выше требования к условиям для процесса упаковки. – Поглотители типа «молекулярного сита» одобрены в ЕС для фармацевтических средств, но не FDA в США. – На основании расчетной СПВП известных компонентов контейнера и скорости впитывания влаги поглотителями, можно определить количество поглотителя, необходимое для поддержания определенной относительной влажности на весь срок годности продукта. 8| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки Барьерные свойства (типовая скорость проникновения паров жидкости (СППЖ) г/м2/сут 38°C/90%ОВ) «Холодный» алюминий 0.00 Aclar ® 33C 0.08 Aclar ® UltRx2000 0.11 - 0.12 Aclar ® 22C 0.22 Aclar ® SupRx 900 0.23 - 0.26 Aclar ® 22A 0.31 - 0.34 ПВХ/80г ПВДХ 0.31 Aclar ® Rx160 0.39 - 0.42 Aclar ® 33C 0.42 ПВХ/60г ПВДХ 0.47 - 0.6 ПВХ/40г ПВДХ 0.7 - 0.75 ПП 0.7 - 1.47 ПВХ 2.4 – 4 Aclar ® - зарегистрированная торговая марка Allied Signal 9| Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: СПК Упаковка Подобные соображения имеют значение при защите продуктов, лабильных по отношению к окислительной дегидратации. Проницаемость пластиковых контейнеров для проникновения кислорода была также оценена (СПК), итоги чего приведены здесь. 10 | СППК (г. мм/(м2. сут)) ПЭНП 241 ПЭВП 102 Полистирол 127 Поликарбонат 114 Полипропилен 89 ПВХ 4 ПЭТ 2 Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Разработка упаковки Была определена теоретическая скорость проникновения кислорода сквозь стенки стандартного 30-cc флакона из ПЭВП при хранении его в плотно запечатанном контейнере : – Она равнялась поглощению 0.2 mMol кислорода в год В дополнение к проникновению сквозь стенки контейнера, ключевой уязвимой точкой любой системы, включающей контейнер с крышкой, является крышка. При завинчивающихся крышках утечка может быть значительной. Таким образом, для лекарственных форм, лабильных к окислению, необходима кислородонепроницаемая герметизация, и индукционно запечатанные теплоизолированные контейнеры при этом особенно полезны. Уровень кислорода в свободном пространстве под крышкой над продуктом может быть значительным, и упаковка в инертной атмосфере, хотя и выполнима, является проблематичной. 11 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Первоначальное Намерение В чем состоит Первоначальное Намерение? – Для новых продуктов используется предпочтительный ряд вариантов упаковки / материалов – Согласовано между R&D и заводом – Материалы идентичны во всем мире – Полностью соответствует стратегиям закупок и поставок – Безопасные/защищенные поставки – Минимальное использование ресурсов R&D – Поддерживается перенос поставок в пределах завода (идентичное на идентичное) 12 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Первоначальное намерение – Блистерная база МАТЕРИАЛЫ (иерархия выбора на основании стабильности продукта) 1. ПВХ 250m 2. ПВХ/ПВДХ 250m/60gsm 3. «Холодный» 25 OPA/45 Al/ 60 ПВХ 4. ПВХ/Aclar® UltRx 2000 – Материал предпочтителен непрозрачный белого цвета, при отсутствии конкретного рыночного требования о прозрачности (например, в США, Японии) – Использование Aclar® следует ограничить теми заявками, где «холодный» материал технически или коммерчески неприемлем в связи с размером продукта или упаковки, например, если продукт крупного объема (дальнейшее руководство будет сформулировано) Aclar® - зарегистрированная торговая марка Honeywell Inc 13 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Первоначальное Намерение: Флаконы и крышки - преимущества В настоящее время • Снижение сложности • Стандартизация и рационализация компонентов • Меньшее количество смен моделей на заводах • Снижение потребности в ресурсах • R&D, Отделы разработки упаковки, Отделы Закупок, Заводы применяют решение «типового» подхода для большинства продуктов • Гибкость между заводами без усиления регуляторной деятельности • Уменьшение риска • Рост прибыли без увеличения затрат Будущие Снижение сложности при сохранении гибкости 14 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Флаконы Флакон Стеклянный – тип III (для твердых материалов) – тип I (для ингаляционных растворов) Пластиковый – Полиэтилен низкой плотности (ПЭНП) – Полиэтилен высокой плотности (ПЭВП) – Полипропилен ПП – Полиэстер ПЭТ, ПЭТГ – Циклоолефина кополимер (ЦОК) 15 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Крышки Пластиковые – без подкладки или подложенные, ЗД (защищенные от детей), НР (непрерывная резьба), закрытие щелчком Металлические - завинчивающиеся, ROПП Подкладка – пробка, поделочный картон, пенополиэтилен; сформирована в уплотнитель – Продукт содержит материалы/покрытия: ПВДХ, Saran, Saranex, Melinex, пенополиэтилен, Винил, пеноПВХ Индукционная тепловая герметизация 16 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка - Внешний лак ТЕРМОФОРМНЫЕ БЛИСТЕРЫ – Пластиковое основание – Блистер формируется с помощью нагревания – Барьер «от высокого к низкому» - Печать - Алюминий - Праймер - Теплоизоляционный лак Фольга покрытия – обычно Al 20 микрон Пленка - ПВХ, ПВХ/ПВДХ, ПВХ/ПЭ/ПВДХ, ПВХ/Aclar® - ПВХ - ПВДХ или Aclar® Контактные слои продукта : Для ПВХ или ПВХ/Aclar® = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = Теплоизоляционный лак 17 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка БЛИСТЕРЫ, СФОРМИРОВАННЫЕ «ВХОЛОДНУЮ» – Блистер формируется механически (без нагрева) – Высокий барьер Фольга покрытия Фольга-ламинат – например, OPA/фольга/ПВХ, или OPA/фольга/ПП - ПленкаOPA - Праймер/Адгезив - Al фольга - Праймер/Адгезив - ПВХ (м.б. ПП) Контактные слои продукта : Для основы = ПВХ (или ПП) Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак 18 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка ТРОПИКАЛИЗОВАННЫЙ БЛИСТЕР – Термоформный блистер плюс «холодный» лоток – При открытии лотка, срок употребления определяется первичным термоформным блистером – Высокий барьер перед употреблением Фольга покрытия Пленка – например, ПВХ, ПВХ/ПВДХ Фольга-ламинат –– например, OPA/фольга/ПВХ Контактные слои продукта: Для ПВХ = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак 19 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Продукты для ингаляционного и интраназального введения Порошковые ингаляторы Ингалятор с дозированной подачей препарата Суспензия препарата в пропелленте Алюминиевый резервуар Прокладка Стержень клапана Клапан-дозатор Распылитель Корпусактиватор Небулы 20 | Наконечник Интраназальные Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Основные регуляторные требования - США Руководство для индустрии, Контейнерные системы для упаковки препаратов для применения у людей и биопрепаратов 21 | Руководство для индустрии, Изменения к одобренным полным и сокращенным заявкам на утверждение нового ЛС Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Основные регуляторные требования - ЕС CPMP/QWP/4359/03 – Руководство по пластиковым материалам непосредственной упаковки – только для пластиков Руководство по требованием к файлу для заявок типа 1A и 1B ВАЖНО : ЕС НЕ имеет консолидированного руководства по контейнерам/крышкам (сравн. FDA) 22 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Упаковка: Одобрение по контакту с пищей - Значимость Регулируется FDA и CPMP (CHMP) Исходное заявление о безопасности – Определяет: • приемлемое исходное сырье • приемлемые вспомогательные вещества и технологические добавки • ограничения по остаткам • ограничения по вымываемым веществам (например, конкретный лимит миграции) – Основывается на: • Приемлемом или переносимом суточном приеме в ПИЩЕ ВАЖНО: США и ЕС не используют одинаковые методы расчета 23 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. ЭКСТРАГИРУЕМЫЕ И ВЫМЫВАЕМЫЕ ВЕЩЕСТВА: ТЕОРИЯ Много ссылок на рекомендации FDA Включены в руководства CPMP 3AQ10a и CPMP/QWP/4359 Взаимодействие упаковки и продукта Миграция клеящего вещества (адгезива) этикетки Взаимодействие между API и экстрактивными веществами упаковки – получившееся соединение является примесью 24 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Разработка упаковки Цель – Обеспечить своевременный и надежный отбор первичной упаковки для клинических исследований и коммерческих поставок. Рекомендуемый подход: – Там, где это возможно, использовать ограниченный ряд стандартных, с хорошо известными свойствами упаковочных материалов и упаковок – Обеспечить тщательное тестирование, изучение свойств и понимание этих отобранных упаковочных материалов и упаковок. 25 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Этап I – FTIH и Этап II - Клинические поставки Цель – Отбор упаковок для клинических поставок Наш подход: – Обычно используются • • ограниченный ряд стандартных упаковок с хорошо известными свойствами, например, флаконы из ПЭВП для твердых лекарственных форм инертные упаковки - например, ламинированные фтористой смолой инъекционные заглушки – Хорошее понимание тех упаковок и материалов, что отобраны для обеспечения соответствия регуляторным и фармакопейным требованиям – Функциональные способности материала хорошо известны – Выбор упаковки поддерживается результатами тестирования на стабильность для каждого продукта 26 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Этап II – III, Разработка коммерческой упаковки Цель: – Идентификация, разработка и тестирование вариантов коммерческой упаковки Подход: 1. Идентификация вариантов упаковки 2. Выбор и тестирование материала 3. Рабочее тестирование на стабильность 4. Определение контролей 5. Выбор упаковки 6. Базовое тестирование на стабильность 27 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. 1. Идентификация вариантов упаковки Идентификация вариантов упаковки проводится для достижения соответствия: – – – – – – – 28 | Свойствам продукта - например, лекарственной форме, физической и химической устойчивости Потребностям продукта в защите - например, в зависимости от чувствительности к газам и влаге, термостабильности, фотостабильности, химической совместимости и т.д. Клиническим требованиям - например, схеме дозировки, титрационной дозировке, способу применения, при потребности в дозаторе Требованиям пациента - например, специфические требования применения, исследования применения пациентами препаратов Коммерческим требованиям - например, представлению на рынке, размерам упаковки, потребностям конкретного рынка,, требования к применению пациентами Производственным требованиям - например, мощности оборудования, критическим показателям процесса, Регуляторным требованиям - например, регуляторное и фармакопейное соответствие Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. 2. Выбор и тестирование материала • Контактирующие с продуктом материалы выбраны так, чтобы соответствовать глобальным и местным регуляторным требованиям. • Контактирующие с продуктом материалы - в частности, пластики, -утверждены как соответствующие значимому регулированию по контакту с пищей - например, США, ЕС и т.д. • Установлено соответствие требованиям фармакопеи - например, USP, Ph Eur, JP • Проведено тестирование функциональной способности -, например, проницаемости для влаги или света • Установлены химические свойства - например, проведены исследования экстрагируемых и вымываемых веществ, особенно для парентеральных, офтальмологических и ингаляционных продуктов • Проведена токсикологическая оценка экстрагируемых и вымываемых веществ • Достичь максимума знаний и понимания об упаковке и продукте и коммерческой экономической эффективности путем применения ограниченного ряда Первоначальных намерений и предпочтительных упаковочных материалов там, где это возможно. 29 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. 3. Рабочее тестирование на стабильность • Рабочее тестирование на стабильность применяется для: • Понимания и изучения стабильности выбранного варианта упаковки • Прогнозирования степени долгосрочной стабильности • Подтверждения защищенности продукта или потребности в более защищающей упаковке - например, потребность в: • • • • • • 30 | Использовании влагопоглотителей для защиты от влаги Более высоких барьерных свойствах блистерных пленок или потребность в слое фольги/блистерах из фольги Защитной внешней оболочке Подтверждения совместимости Идентификации и изучения взаимодействия между паковкой и продуктом Это ключевые данные для окончательного выбора варианта упаковки. Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. 4. Определение контролей • Данные тестирования материала и продукта используются для определения критических свойств в отношении качества и процесса для самой упаковки и процесса упаковывания - например, • • • • • • 31 | Необходимость контроля относительной влажности в процессе упаковывания Необходимость заполнения свободного пространства над продуктом инертным газом Тестирование целостности наружного слоя Необходимость тестирования экстрагируемых веществ в качестве стандартного контроля Производственные контроли/спецификации для компонентов упаковки и поставщиков - например, спецификации размерности и функциональной способности, производственная необходимость «чистой комнаты» и т.д. Производственные контроли для процесса упаковки Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. 5. Выбор упаковки • Данные предыдущих этапов, вместе с клиническими требованиями, требованиями пациента, коммерческими и производственными требованиями используются для определения и согласования упаковок, предназначенных для рыночного применения. 6. Базовое тестирование на стабильность Базовое тестирование на стабильность проводится на отобранных для рынка упаковках, с целью: • • 32 | Подтверждения совместимости и стабильности продукта Поддержки подачи продукта на регистрацию Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Этап 3 – Запуск Между Этапом 3 и Запуском – Определяется вторичная упаковка • Важно: Если ВУ нужна для защиты продукта, она будет определена вместе с первичной упаковкой и включена в базовое тестирование стабильности – Определяется формат представления на рынке, графика, информационные листки пациента – Определяется линия поведения, проводятся инженерные и технические испытания компонентов упаковки и оборудования – Проводится любая необходимая валидация процессов упаковывания 33 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Изменения упаковки? Рекомендуемая цель: – Избегать изменений упаковки между Базовым тестированием стабильности и Запуском, применяя подход «качество за счет дизайна» к выбору упаковки и понимание стабильности и упаковки. Однако, изменения могут произойти и на поздней стадии - например, в связи с… – Непредсказуемыми результатами Базового тестирования стабильности: • Выявление новых примесей • Требования относительно более жестких ограничений спецификации Перечисленные факторы склонны вызывать необходимость в улучшении защищенности упаковок, например, – – Включение влагопоглотителя во флаконные упаковки Необходимость более высокобарьерных (например, фольга/фольга) блистерных упаковок Используя упаковочные материалы и упаковки Первоначального намерения, мы стремимся достичь детального понимания наших материалов, чтобы свести к минимуму воздействие изменения и иметь легко доступные, с хорошо изученными свойствами варианты упаковки. 34 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г. Итоги Выбор наиболее подходящей первичной упаковки – Блистерные упаковки – Контейнеры и крышки Общий обзор – Флаконы – Блистерные упаковки – Продукты для ингаляции / интраназального введения Регулирование – США, ЕС, Фармакопейное – Экстрагируемые / вымываемые Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА? 35 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19 октября 2007 г.
