a) Лекарственные формы

Фармразработка
Семинар-тренинг
Фармацевтическая разработка
с особым вниманием к лекарственным
формам для педиатрии
Таллинн, Эстония,
15 - 19 октября 2007 г.
1
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Фармразработка
Лекарственные формы, применимые для
педиатрического лекарственного средства
Докладчик:
Жан-Марк АЯШ
Заслуженный профессор,
Университет Овернь,
Факультет фармации,
28 Place Henri Dunant
63000 Clermont-Ferrand, Франция
[email protected]
2
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Фармразработка
Общее содержание и цели презентации

В чем заключаются проблемы?

1) Характеристики детей:

2) Назначение и применение лекарственных средств

Существуют ли лекарственные формы, приемлемые для педиатрических
лекарственных средств?

1) Специальные лекарственные формы для лечения длительных или хронических
заболеваний

2) Специальные лекарственные формы для лечения острых или общих заболеваний

a) Лекарственные формы, предназначенные помочь родителям при введении
лекарственного средства

b) помочь родителям при принятии лекарственного средства ребенком

c) помочь ребенку принять лекарственное средство
3
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
В чем заключаются проблемы?
 1) Характеристика детей:
 Дети – это “СПЕЦИФИЧЕСКИЕ пациенты”,
не являющиеся “маленькими
ВЗРОСЛЫМИ»
 Классификация
4
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
НОВОРОЖДЕ
ННЫЕ
0 - 27 дней
5
МЛАДЕНЦЫ и
ДЕТИ МЛАДШЕГО
ВОЗРАСТА
1 - 23 месяцев
ДЕТИ
2 - 11 лет
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
ПОДРОСТКИ
12 до 16-18 лет
В чем заключаются проблемы?
 Обмен веществ у детей отличается от обмена
веществ у взрослых
 Их реакция на лекарственные средства также
может отличаться от реакции взрослого человека
(фармакокинетика, фармакодинамика…..)
 Детские предпочтения касательно вкуса или цвета
значительно отличаются от предпочтений
взрослых
6
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
В чем заключаются проблемы?
 2) Назначение и применение лекарственных средств
 Лекарственные средства назначаются педиатрами (в случае тяжелых
заболеваний, длительных или хронических заболеваний) либо, наиболее
часто, семейным врачом (при общих или острых заболеваниях)
 Введение лекарственного средства ребенку осуществляют его РОДИТЕЛИ
Таким образом, их роль наиболее важна с точки зрения восприятия
лекарственного средства, его размера, цвета, формы, внешнего вида,
вкуса….
Более того, важно их самих вылечить от стресса!
ВСЕ ЭТИ ФАКТОРЫ НЕЛЬЗЯ РАССМАТРИВАТЬ ОБОСОБЛЕННО ДРУГ
ОТ ДРУГА
7
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Существуют ли лекарственные формы, приемлемые для
педиатрических лекарственных средств?
 В зависимости от вида заболевания, которое
предстоит лечить, различают два аспекта.
 1) Специальные лекарственные формы для лечения
длительных или хронических заболеваний
 2) Специальные лекарственные формы для лечения
острых или общих заболеваний
8
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Специальные лекарственные формы для лечения
длительных или хронических заболеваний
В порядке убывания:
 Рак, СПИД, боль
 Легочные заболевания, астма…
 Эпилепсии, депрессия, психиатрические нарушения
 Сердечно-сосудистые заболевания, нарушения
обмена веществ (диабет)
 Вирусные, заболевания-сироты (редкие)
9
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Пример : рак
 Рак редко встречается у детей (1-2 случая/ 10000 < 15 лет)
 Основное лечение состоит из цитостатических препаратов,
широко применяемых при лечении рака у взрослых, но при
этом не прошедших анализа по применению для детей – ни по
условиям применения, ни по безопасности лекарственного
средства; более того, данные лекарственные средства не
зарегистрированы для применения в подобных случаях
(«применение лекарственного средства с нарушением условий,
изложенных в лицензии на данное средство»)
10
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Пример : рак
 Используемые лекарственные формы:
1) Большинство лекарственных средств представлены в
виде инъекционных лекарственных форм с
содержанием дозы, рассчитанной на лечение
взрослого человека, и ПОДЛЕЖАЩЕЙ РАЗВЕДЕНИЮ
перед введением или вливанием.
На сегодняшний день это осуществляется в больничной
аптеке зачастую вручную….Риски!!!
Инъекция или вливание – болезненные процедуры.
11
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Пример : рак
2) Для лечения взрослых была разработана твердая
лекарственная форма для перорального
применения: таблетки или твердые желатиновые
капсулы
например, таблетка метосульфата 2,5 мг : обычная
поддерживающая доза составляет 15 мг на м²!! Сколько штук
принимать??
Некоторые капсулы открываются и разводятся для
последующего приема в форме раствора, при этом их
вкусовые качества оставляют желать лучшего.
12
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Улучшения
 Улучшенная катетерная система, позволяющая избежать риска
ожога цитостатическими препаратами
 Более точный дозатор для выбора наиболее подходящего
разведения для детей перед вливанием лекарственного средства.
 Во время болезни наиболее серьезной проблемой для детей является
боль, и они боятся всего, что может являться агрессией (инъекции,
перфузии…)
Для предотвращения болевых явлений допускается применение
протоксида азота или «фентанила» в виде накладки на кожу (участок
введения дозы обрабатывается вручную!!).
Микрогранулы морфина также применяются в виде суспензии,
добавляемой в молоко, сок или воду,……но при этом необходимо
открыть капсулу и переместить гранулы.
13
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
2-й пример : астма
 Основное лечение :АЭРОЗОЛИ с
противоастматическими лекарственными
средствами.
 Они вводятся с помощью приспособлений, основная
задача которых заключается в получении пациентом
нужного количества малых частиц, способных достичь
нужных отделов легких.
14
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
2-й пример : астма

Аэрозольный нормируемый дозированный ингалятор 5
(АНДИ):
1) Первая проблема для ребенка : определить способ
введения.
2) Вторая проблема : координация действий между “руками и
легкими” и неправильное использование пускового рычага.
Таким образом, возникает реальная необходимость в
“прокладке”, при условии, что это приемлемо для ребенка!!
15
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
2-й пример : астма
 ПОРОШКОВЫВЕ ИНГАЛЯТОРЫ (ПИ)
1) Не стоит проблема координации действий «между рукой и
легкими» и неправильного использования пускового рычага.
2) Однако возникает проблема силы вдоха для получения полной
дозы.
Несмотря на достигнутый прогресс, у детей по-прежнему
возникают трудности с использованием.
Предлагаются новые системы, от АНДИ до ПИ, которые
устраняют проблему силы вдоха.
16
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
2-й пример : астма
РАСПЫЛЕНИЕ с помощью струйного или ультразвукового ингалятора.
 Они изготавливаются из раствора (специальная формула для детей
отсутствует!), более-менее разведенного, а сам прибор (некоторые по
размеру и материалу подходят специально для детей) подготавливается и
применяется родителями, которые могут с точностью отслеживать дозу и
длительность введения препарата.
Ребенка необходимо «занять» в течение 10 – 15 минут приема
лекарственного средства.
ПЕРОРАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ: растворы теофиллина не должны использоваться,
поскольку спирт является основным растворителем.
Таблетки или капсулы медленного высвобождения надо всего лишь
проглотить ….
17
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Другие примеры
 Эпилепсии, депрессия, психиатрические нарушения : растворы,
применяемые в виде капель? Вода, сок: количество, вкус
 Сердечно-сосудистые заболевания: капли, размельченные таблетки:
"Виагра” для новорожденных детей….
 Нарушения обмена веществ (диабет): инъекция инсулина или
применение имплантированных нагнетателей, связано с
трудностями. Возможно “Exhubera”
 Вирус, болезни-сироты: растворы для инъекций или перорального
применения – проще некуда…..
 Систематический офтальмологический контроль с момента
рождения: офтальмологическая вставка
18
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Острые или общие заболевания:
наиболее важные предписания
Кости
Гормоны
Глаза….
Респираторные
заболевания.
2%
Дерматология
4%
3%
4%
6%
Желудочно-кишечный
тракт.
Обмен веществ
32%
13%
14%
22%
Нервная
система
19
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Антибиотики
Острые или общие заболевания
 Как сообщается, 80% этих лекарственных средств,
отпускаемых по рецепту, применяются в соответствии с
инструкциями и стандартной лекарственной формой, которая
вовсе не адаптирована для применения детьми.
 Доза АФИ определяется путем использования эмпирически
установленной схемы приема, а также иногда широко
используется комбинация доз, что не совсем удобно.
 Используемая лекарственная форма и те лекарственные
формы, которые будут разработаны в будущем, можно
классифицировать в соответствии с их применением
родителями или их предназначенностью для детей (пациентребенок, возраст, вид заболевания и т.д.):
20
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
новорожденных, младенцев, детей младшего
возраста (от 0 до 23 месяцев)
 a) Лекарственные формы, призванные помочь
родителям с введением лекарственного средства:
 Пассивное введение : например, лекарственные
средства в виде порошка или капсул, разведенные в
молоке в детской бутылочке с содержанием сахара,
 Проблемы: кол-во молока и лекарственного средства
(адсорбция, выпадение осадка), вкусовые качества
 Суппозитории: подгоняется размер и доза.
21
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
новорожденных, младенцев, детей младшего
возраста
 a) Лекарственные формы, призванные помочь родителям
с введением лекарственного средства :
 Активное введение : порошки, растворы, суспензии вводятся
через пустышки, соски, двойные пустышки или соски
(емкость), с которой ребенок может играться,
одновременно принимая дозу лекарственного средства.
 БОЛЬШАЯ ПРОБЛЕМА : эти “приспособления” должны
выделяться или иметь особый дизайн, чтобы отличаться от
обычных приборов.
 Проблема выбора жидкости для разведения остается
нерешенной!!!!
22
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
новорожденных, младенцев, детей младшего
возраста
1. Большинство лекарственных форм для лечения
респираторных заболеваний (обычных простуд, кашля и т.д.),
а также заболеваний желудочно-кишечного тракта, нарушений
обмена веществ и лихорадки либо несильной боли
представляют собой жидкие рецептуры. Они являются
растворами, содержащими сахар или подслащивающие
вещества, суспензиями или суспензиями, приготовляемыми
из порошков или гранул.
2. Еще одна проблема заключается в методе доставки
жидкостей и точности дозатора. В ЕФ должны проводиться
пробы.
3. Градуированные емкости, шприцы, бюретки для дозирования
жидких лекарственных средств для перорального
применения, «Med-T-Spoon», «Intelligent» для разовых доз.
Цена деления шкалы может выражаться в кг, площади тела в
м², возрасте (дни, месяцы, годы)
23
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
детей (2-11 лет)
b) помочь родителям при принятии лекарственного средства
детьми
Пассивное введение детям препарата, вкус которого не
полностью разработан, или детям, которые
систематически отказываются воспринимать какиелибо новые вкусы…
Примеры : Суппозитории или порошок для смешивания с
пищей: основные (и обязательные) лекарственные формы!
24
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
детей (2-11 лет)
Активное введение :
 Преследует цель повысить интерес ребенка к системе
приема лекарственного препарата.
 Для других способов введения лекарственного средства,
помимо перорального, лекарственные формы являются
традиционными, с рассчитанными на детей дозами,
усовершенствование которых начинается с упаковки.
 Что
касается
перорального
способа
приема
лекарственного средства, то основная проблема для всех
разработанных лекарственных форм заключается в их
вкусовых качествах.
25
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
детей (2-11 лет)
 Проблема ВКУСА должна быть решена.
2 вопроса :
1) Проблема специальных вкусовых и маскирующих вкус
веществ, применяемых для детей, или специальных методов
покрытия горьких субстанций. Была предложена
специальная новая лекарственная форма,
характеризующаяся высокой скоростью высвобождения
лекарственного средства в форме раствора или суспезии.
26
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
детей (2-11 лет)
2) Исследования по оценке вкусовых качеств с участием детей
необходимо усовершенствовать в целях проведения оценки;
прежде всего, они должны быть разрешены и проводиться
систематически по каждому новому лекарственному средству
под наблюдением общества этических норм по большой группе
вопросов.
Создание дегустационной комнаты для обучения распознаванию
вкуса…
27
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
детей (2-11 лет)
 Таким образом, для активного введения,
лекарственная
форма
может
быть
представлена как :
*особая (и изысканная) пища
*очень известная сладость
*игрушка или вещь, рассказывающая свою
историю
28
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
подростков
(12-16-18 лет)
 Чтобы помочь ребенку принять лекарственное средство,
(от подростка до молодого совершеннолетнего…)
Пассивное введение : лекарственное средство помещается в
емкость или нейтральное приспособление, имплантируемое
или спрятанное таким образом, чтобы ребенок получал
лекарственное средство на постоянной и систематичной
основе, но чтобы в школе или на стадионе не было заметно,
что ребенок болен. Он должен выглядеть таким же обычным
ребенком, как и его школьные друзья!
29
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Лекарственные формы для
подростков
(12-16-18 лет)
Активный прием
Ребенок несет ответственность (насколько он
способен!) за время приема лекарственного средства
*либо с помощью напоминания болезни о себе, что
свидетельствует о ее развитии
*либо с помощью своей игрушки, «умной» игровой
приставке “Геймбой”, сообщающей в помощью звукового
сигнала о точном времени приема лекарственного
препарата.
30
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Однако все эти достижения
должны контролироваться
двумя очень важными
факторами :
31
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
ФАКТОРЫ НЕСОБЛЮДЕНИЯ
ОТНОСЯЩИЕСЯ
К ДЕТЯМ
СУПЕРОБСЛУЖИВАНИЕ
ПАРАДОКС
НАДЕЛЕНИЯ
ПОЛНОМОЧИЯМИ
ФАКТОРЫ
БЕЗОПАСНОСТИ
НЕСООТВЕТСТВУЮЩИЕ
ОЖИДАНИЯ
СЕМЕЙСТВО
МОЗАИЧНЫХ
СИНДРОМ
«ЭКСПЕРТПОЛЬЗОВАТЕЛЬ»
ФАКТОРЫ
СОБЛЮДЕНИ
Я
ПОД-ВНИМАНИЕ
СТИМУЛИРУЕТ ОЖИДАНИЯ
ЭФФЕКТ
НАПОМИНАНИЯ
ЯВЛЕНИЕ
ДИСПЕРСИИ
НЕСПОСОБНОСТЬ УВИДЕТЬ
РИСКИ
ФАКТОРЫ НЕБЕЗОПАСНОСТИ
32
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Фармразработка
Подведение итогов и выводы
Необходимо приложить большие
усилия для изменения менталитета, а
также методов разработки
лекарственных средств с точки зрения
расчета доз для конкретных пациентов
с учетом всех физиологических
особенностей и патологических
условий.
33
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Справочная литература
 Симпозиум «Особенности разработки педиатрических лекарственных
средств - моделирование медикамента». 21-22/03/2002, Виши, Франция


Dr. J-L STEPHAN, Difficulté de la prescription pédiatrique en cancérologie
Pr J-M AIACHE, Médicaments et enfants, point de vue du formulateur
galénique

F. JEGOU, Médicaments et enfants, avis du designer

P. GAUTHIER, Résultats d’une enquête réalisée auprès des pédiatres
34
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.
Справочная литература
РУКОВОДСТВО ДЛЯ СТРАН ЕВРОПЫ, БЛИЖНЕГО ВОСТОКА И АФРИКИ:

Документ для размышлений: Рецептуры лекарственных средств, подходящие для детей (сентябрь 2006)
Руководство по вопросам осуществления фармаконадзора над лекарственными средствами,
используемыми для детей (июнь 2006) Руководство по роли фармакокинетики в разработке лекарственных
средств для детей (июнь 2006) Документ к обсуждению о влиянии почечной недоразвитости на
исследования лекарственных средств, предназначенных для детей (декабрь 2004) Примечание к
руководству об оценке влияния противораковых препаратов на человека (приложение к детской онкологии)
(январь 2004) . Лучшие лекарства для детей. Европейская Комиссия [on-line] 2002;
http://pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/medchild.htm (ноябрь 2002, дата последнего ознакомления с
информацией).

Публикации Управления США по контролю за продуктами и лекарствами:

Руководство по отрасли. Исследования в области педиатрической онкологии по письменной заявке.
Управления США по контролю за продуктами и лекарствами — Центр оценки и исследований лекарственных
средств [on-line] 2001; http://www.fda.gov/cder/guidance/3756dft.htm (ноябрь 2002, дата последнего
ознакомления с информацией).

Закон о модернизации Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами от 1997 г. [;
Управления США по контролю за продуктами и лекарствами — Центр оценки и исследований лекарственных
средств on-line] 1997 г. http://www.fda.gov/cder/guidance/105-115.htm (ноябрь 2002, дата последнего
ознакомления с информацией).
35
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым
вниманием к лекарственным формам для педиатрии 15-19
октября 2007 г.