Почему: Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October

Требования регуляторных
органов
Ян Велинк
Доктор наук
Всемирная
организация
здравоохранения
Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года
Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ
Проект исследования
по золотому стандарту:
однократная доза, два периода,
перекрестное
здоровые добровольцы
Контрольный (препарат сравнения)/
Анализируемый (генерик)
90% доверительного интервала AUC
(площади под кривой) и Cmax (макс. концентрации):
80 – 125%
2|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ
Биоэквивалентность:
Линейная фармакокинетика
Препарат не узкого терапевтического
индекса
Маловариабельный препарат
Решение принимается на основе данных
материнского препарата
Решение принимается на основе концентрации в плазме
Стереохимия – не вопрос
3|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Требования регуляторных органов к исследованиям по БЭ
Особые случаи:
Фармакокинетика зависит от дозы или
времени
Особые рекомендации по
питанию
Активные метаболиты
Про-лекарства
Энантиомеры
4|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика
Цель:
сравнить результаты работы
2-х рецептур
выберите ту дозу, которая имеет
наибольшую чувствительность для
определения отличий
в двух лекарственных средствах
5|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика
Линейная ФК:
Площадь под
кривой
R T
R T
Доза
Контрольный Анализируемый
Контрольный Анализируемый
6|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика
Площадь под кривой/Макс. концентрация
растут меньше значений, пропорциональных дозе
Площадь под
кривой
исключение:
ДОЗА
7|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
растворимость!
Биоэквивалентность – нелинейная фармакокинетика
Площадь под кривой/Макс. концентрация
растут больше значений, пропорциональных дозе
Площадь под
кривой
ДОЗА
8|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса
Лекарства узкого терапевтического
индекса
Терапевтический
коэффициент
9|
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического индекса
Лекарства узкого терапевтического
индекса
 ‘Лекарства критической дозы’
– Малейшие изменения дозы могут
вызвать
• Серьезный терапевтический сбой
• Серьезные побочные явления
– Необходимо индивидуальное
титрование дозы (Клиническая
апробация лекарственного средства)
10 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического
индекса
Диапазон приемлемости для анализов на
биоэквивалентность
 90%-й доверительный интервал должен находиться в
пределах 0.8-1.25
• AUC-коэффициент площади под кривой
• Cmax- коэффициент макскмальной концентрации
 А в случае с препаратами узкого
терапевтического индекса диапазон
приемлемости возможно понадобиться сузить
(0.9 – 1.11)
11 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – лекарства узкого терапевтического
индекса
Позиции ЕС
 В существующем руководстве по БЭ
конкретно никак не затрагивается тема
лекарств узкого терапевтического индекса
(УТИ)
Разрешается сужать диапазон
приемлемости по БЭ
12 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Источники вариаций в исследованиях по биоэквивалентности
Неизбежные вариации
Контролируемые вариации
Разные испытуемые
Эффекты переноса
Остатки лекарственных
Среди испытуемых
метаболитов
Внутри испытуемых
индукция
Отличия в рецептурах
ингибирование
Взаимодейстия испытуемый рецептура
Факторы времени
Случайная погрешность
Время отбора проб
Факторы хранения
Физиологические факторы
Опорожнение кишечника
Пищевые жидкости и другие
лекарства
циркадные изменения
13 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Высоко
Вариабельные
Лекарства
Что же такое ВВЛ?
Лекарственные средства и готовые
препараты ВВЛ
Как устанавливается БЭ ВВЛ
14 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Что такое ВВЛ?
ВВЛ – это такие лекарственные средства, которые
демонстрируют высокую вариабельность от случая к
случаю: коэффициент изменчивости > 30%
Случай 1
15 |
Случай 2
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Это не коэффициент
изменчивости анализа
вариаций!
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Высоковариабельное лекарственное средство
Высокая вариабельность вызвана внутренними
изменениями в испытуемых, свойственными им
изначально, вследствие фармакокинетической
реакции активного соединения
Высоковариабельная готовая лекарственная
форма
Высокая вариабельность вызвана внутренними
фармакокинетическими изменениями в испытуемых
под воздействием рецептуры
16 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Furosemide (ng/ml)
ВВЛ лекарственные средства и
готовые формы
1200
1000
800
600
400
200
0
0
2
4
time (h)
6
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Как устанавливается ВВЛ
CV=15%
Задача:
Трудно установить
биоэквивалентность при нормальных
критериях приемлемости (90 %
доверительный интервал)
45%
Количество=88 испытуемых
17 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Коэффициент
изменчивости
CV=30%
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Как устанавливается ВВЛ
 Увеличить число испытуемых
 Исследования многократной дозы (в спокойном
состоянии)
 Такие исследования, которые по проекту
предусматривают воспроизводимость, чтобы установить
вариабельность внутри испытуемых
- расширьте створки 80-125
18 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – высоковариабельные лекарства (ВВЛ)
Как устанавливается ВВЛ
 Масштабируем
на примере:
 0.223


Пределы БЭ, верх, низ  EXP 
  wr 
 

w0


* w0 это - стандартное отклонение, при котором пределы БЭ можно
расширить (пускай устанавливает госорган)
* wr это – или остаточное стандартное отклонение (ABE2) либо же
стандартное отклонение контрольного препарата (воспроизводимый
проект)
19 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
180
160
Sw0=0.20
140
%
Sw0=0.25
120
Черный ящик
The Black Box
100
125%
80
80%
60
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
Swr
20 |
Swr
Sw0=0.20
Sw0=0.25
0.30
71.6-139.8
76.5-130.7
0.40
64.0-156.3
70.0-142.9
0.50
57.2-174.7
64.0-156.3
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – метаболиты
Биоэквивалентность на основе метаболитов
Почему:

Материнский препарат = про-лекарство

Аналитические трудности
–
–
21 |
слишком малая концентрация
нестабильность в среде

Материнский препарат с коротким периодом
полувыведения

Вклад метаболита в работу

Фармакокинетика – нелинейна (материнский
+ метаболит)
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – метаболиты
Метаболизм, ограниченный скоростью формирования
Метаболизм, ограниченный скоростью выведения
FORMATION RATE-LIMITED METABOLISM (IV) (FRL)
100.0
Концентрация
CONC (ng/mL)
CONC (ng/mL)
100
ELIMINATION RATE-LIMITED METABOLISM (IV) (ERL)
10
1
0,1
0,01
10.0
1.0
0.1
0
5
10
15
TIME (HR)
Parent drug
Материнский препарат
22 |
Концентрация
20
25
30
Время (часах)
Metabolite
0
5
10
15
TIME (HR)
Parent drug
Метаболит
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Материнский препарат
20
25
30
Время (часах)
Metabolite
Метаболит
Биоэквивалентность – метаболиты
Дальнейшие рассуждения(1):
Данные по метаболитам можно использовать лишь в том
случае, если Заявитель предоставит убедительные, реальные
аргументы недостоверности измерений материнского
соединения.
Максимальная концентрация метаболитов менее чувствительна
к отличиям в скорости всасывания, чем максимальная
концентрация материнского препарата.
Когда считается, что скорость всасывания несет какое-то важное
клиническое значение, то биоэквивалентность должна будет по
возможности быть определена по максимальной концентрации в
материнском соединении, и, если понадобится, то в большей дозе.
23 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – метаболиты
Дальнейшие рассуждения(2):
Метаболиты сильнее отражают формирование, распределение и
выведение метаболитов.
Биоэквивалентность основывается на подходах по
доверительному интервалу.
Измерение инертных метаболитов очень редко можно
обосновать.
При использовании данных по метаболитам взамен
концентраций материнского препарата заявителю придется
представить данные в поддержку точки зрения, что экспозиция
материнского препарата будет отражать дозу экспозиции
метаболита.
24 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Биоэквивалентность – метаболиты
Пример:
метаболит: 90% доверительного интервала
площади под кривой и максимальной концентрации в
пределах 80 – 125%
но материнского препарата..!
25 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Временная кривая
концентрации в плазме
Немедленное\замедленное
высвобождение
Временная кривая
концентрации в плазме
Замедленное высвобождение
Временная кривая
концентрации в плазме
Высвобождение с задержкой
Plasma Conc.-Time curve
immediate/prolonged release
Plasma Conc.-Time curve
prolonged release
Plasma Conc.-Time curve
delayed release
120
120
100
100
100
80
60
40
20
0
Plasma Conc. mg/L
120
Plasma Conc. mg/L
Plasma Conc. mg/L
Пероральные лекарственные формы измененного
высвобождения (ИВ) :
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
Time (h)
26 |
50
60
70
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
Time (h)
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
50
60
70
0
10
20
30
40
Time (h)
50
60
70
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Лекарственные формы измененного высвобождения
рецептуры из нескольких
соединений
рецептуры ЕС
рецептуры с одним соединением
27 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Пероральные лекарственные формы измененного высвобождения (ИВ) :
Заявленные исследования по БЭ по рецептурам, покрытым
энтеросолюбильной оболочкой:
однократная доза, два периода,
перенос, натощак
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
однократная доза, два периода,
перенос, после еды
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
или
статистически не
существенные отличия
28 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
pH!
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Рецептуры EC
рецептуры из нескольких соединений:
Исследования биоэквивалентности натощак и после еды
как правило без проблем
Результаты исследования по биоэквивалентности,
полученные в био-исследовании по одной дозе и более,
основываются на данных по пропорциональности дозы и
на данных по растворению.
29 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Рецептуры EC
рецептуры с одним соединением :
Больше всего проблем с исследованием после еды!
Результаты исследования по биоэквивалентности,
полученные в био-исследовании по одной дозе и более,
основываются на данных по растворению и на данных
пропорциональности, но это не касается покрытий с
энтеросолюбильной облочкой!!
30 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Рецептуры EC
рецептуры с одним соединением :
3000
04.210.8
2500
treatment=T
2000
1500
1000
500
0
0
Время после дозировании в
первый день ( в часах)
31 |
1
2
3
4
5
6
7
Time after dosing on Day 1 (hr)
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
8
9
10
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Рецептуры EC
рецептуры с одним соединением :
Время после дозировании в
первый день ( в часах)
32 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Пероральные лекарственные формы измененного высвобождения (ИВ) :
Заявленные исследования БЭ по рецептурам с контролируемым высвобождением:
однократная доза, два периода
перенос, натощак
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
многократная доза,
два периода, перенос, натощак
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
Cmin и колебания между мин. и
макс. концентрацией препарата в
равновесном состоянии
!
- В спокойном состоянии
- EС, а не FDA
33 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
однократная доза, два периода
перенос, натощак
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
- Сброс дозы
- Руководство FDA (Как воздействует пища на БЭ и исследования по БЭ после еды;
Центр оценки и исследований биопрепаратов,
декабрь 2002 года)
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Cmax,ss
Максимальная концентрация
AUCss
Площадь под кривой
Минимальная концентрация
Cmin,ss
Время
Колебания между мин. и
макс. концентрациями в
равновесном состоянии
PTF
Время
Время
34 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
Пероральные формы измененного высвобождения:
Если препарат имеет отношение к нескольким разным
дозам :
 Рецептуры с одним соединением :
– Исследование единичной дозы натощак по каждой дозе
– От исследования с несколькими дозами можно отказаться
по меньшим дозам
 Рецептуры с несколькими соединениями :
– От исследований единичной и многократной дозы можно
отказываться по меньшим дозам в случае с одинаковыми
гранулами или пеллетами
Исследования по растворению ин витро
35 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
Регуляторные требования к исследованиям по БЭ
По препаратам с комбинацией
фиксированных доз …
 сопоставление ин виво и соответствующее сочетание с
препаратом сравнения (либо другие препараты сравнения в
конкретных случаях)
 общие критерии анализов применимы ко всем активным
веществам
 критерии биоэквивалентности применимы ко всем
активным соединениям
36 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009
90% доверительного интервала
площади под кривой и
максимальной концентрации:
80 – 125%
Конец
37 |
Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October 2009