Общая выживаемость

Системное лечение на
ранних стадиях РМЖ
Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.]
Директор отделения медицинской онкологии
молочной железы,
Сиэтлский альянс по лечению онкологических
заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance]
Профессор медицинской онкологии, Университет
штата Вашингтон; Член клинического отдела, Центр
онкологических исследований Фреда Хатчинсона
Системная адъювантная
терапия РМЖ
• РМЖ чаще всего излечим при условии
выявления на ранних стадиях
• У многих пациентов микрометастазы имеются
на стадии диагностики, что с течением
времени приводит к рецидивам
• Системная адъювантная терапия позволяет
продлить и общую выживаемость, и
«свободный от болезни» период у пациентов,
перенесших РМЖ
Системная терапия РМЖ
– Гормональная терапия
– Химиотерапия
– Биологически нацеленная (таргетная)
терапия
Новые стратегии:
Индивидуализация лечения –
с учетом рака и особенностей пациента
Системная терапия ранних стадий РМЖ
• ПРОШЛОЕ (2000 год, Национальный институт рака,
Конференция по адъювантной терапии РМЖ)
– Химиотерапия должна предлагаться
большинству женщин с ранней стадией РМЖ вне
зависимости от размера, состояния
лимфатических узлов, менопаузы или статуса
гормональных рецепторов
• НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ
– Индивидуализация позволяет прогнозировать риск
и эффективность химиотерапии благодаря
определению генно-молекулярного статуса
– Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии
Эра генома
Понимание генетических
особенностей каждой опухоли
Нормальная
клетка
Атипичная
клетка
Изменения гена
Раковая
клетка
Изменения гена
Тестирование приобретенного генетического
приспособления опухоли может привести к разработке
более эффективных стратегий лечения
Геном РМЖ:
Рак – это НЕ одно заболевание!
Площадь Площидь HER-2+Базальн. Норма
подтип
подтипа A подтипа B
похожа
на РМЖ
Sorlie et al, Proc Natl Acad Sci 100:8418, 2003
Подтипы
различаются в
зависимости от:
•Вероятности
рецидива
•Областей
метастаз
•Ответной
реакции на
лечение
Клинически доступные исследования
молекулярных особенностей РМЖ
Геном здоровья –
Онкотип гена Dx 21,
Исследование
вероятности
рецидива
Agendia Mammaprint 70-Gene Prognostic Signature
Assay
Кому не нужна химиотерапия?
Онкотип гена Dx 21 – исслед. вероятности рецидива
Разработано для определения пациентов с «низким риском»,
которым не нужна химиотерапия
Фиксированная (сохраненная) ткань
Хирургическое
удаление
опухоли
Баллы
возможного
рецидива
Экстракция
РНК из
опухоли
Оценка
опухоли
на 21
гены
•В ЛУ негативн., ER+ РМЖ:
•20%рецид. при примен. только тамоксифена (химио может помочь)
•80% не будет рецид. при назн. только tamoxifen (химио не поможет)
Исследование вероятности рецидива при
исследовании 21 гена: 16 генов рака и 5
референтных / контрольных генов
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Ki-67
STK15
Survivin
Cyclin B1
MYBL2
ИНВАЗИЯ
Stromolysin 3
Cathepsin L2
ЭСТРОГЕН
ER
PR
Bcl2
SCUBE2
GSTM1
CD68
BAG1
HER2
GRB7
HER2
КОНТРОЛЬ
Beta-actin
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
Результаты исследования вероятности
рецидива 21 гена (онкотип DX)
Шкала/показатель рецидива при ЛУ-, РЭ+ и 5-летнем
применении тамоксифена
Показатель 39 = 27%
10-летн. показатель
дистанционного
рецидива вне
зависимости от
тамоксифена
Низкий показатель рецидива
Более высокий показатель рецидива
• Меньшая вероятность рецидива • Большая вероятность рецидива
• Большая польза от тамоксифена • Меньшая польза от тамоксифена
• От 0 до минимальной пользы от • Четкая польза от химиотерапии
химиотерапии
Гормональная терапия
Эстроген и РМЖ
Ингибиторы
ароматазы,
супрессия
яичников
Estrogen
SERMS, SERDS
Рецептор
Эстрогена
Рост и
деление
клеток
Гормональная терапия РМЖ
• Селективные модуляторы Эстрогенных Рецепторов
– tamoxifen
– toremifene
– raloxifene
• Ингибиторы ароматаз (постменопаузальные)
– anastrozole
– letrozole
– exemestane
• Медицинская или хирургическая овариэктомия
(пременопаузальные)
• Ингибиторы селективных РЭ
– fulvestrant
• Другие: Progestins, Estrogens, Androgens
Селективные модуляторы ЭР
Группа сотрудничества специалистов, занимающихся
клиническими исследованиями лечения раннего РМЖ,
2000 год (Оксфордский обзор)
Tamoxifen И Nil: Выживаемость без заболевания
ЭР негативный
ЭР позитивный
тамоксифен
нил
Статус ЭР важен!!
5 лет адъювантной
терапии тамоксифеном
стали стандартным
лечением у ЭР+
больных
Ингибиторы ароматазы
Anastrozole
Letrozole
Exemestane
Гормоны
надпочечников
Кортизол
Андростендион
Эстрон
Ингибиторы ароматазы
блокируют выработку
эстрогена у женщин в
постменопаузе
Альдостерон
Тестостерон
Эстрадиол
Ингибиторы ароматазы (ИА) в
адъювантной терапии
Три стратегии
Инг. Ар. как
начальное
лечение
Инг. Ар. после
2-3 лет TAM
TAM X 5 лет
TAM X 5 лет
ИА X 5 лет
ИА X 5 лет
TAM X 2-3 ИА X 2-3
Исследования ATAC и BIG1-98
показали ↓ рецидивов
Инг. Ар. после
5 лет TAM
TAM X 5 лет
Преимущество в
выживании у
получавших ИА
PLAC X 5 лет
Предварительное использование Aromatase
Inhibitors или Tamoxifen
Исследование АTAC: Anastrozole или Tamoxifen
Howell A et al, Lancet 365:60-62, 2005
Наблюдение в течение 68 месяцев:
17% относительное уменьшение возникновения при применении A в сравнении с T (3% абсолютная разница)
Нет отличий в общей выживаемости
Исследование BIG 1-98: Letrozole или Tamoxifen
Thurlimann B et al, NEJM 353: 2747-57, 2005
Наблюдение в течение 26 месяцев:
19% относительное ↓ возникновения при применении A в
сравнении с T (3% абсолютная разница)
Нет отличий в общей выживаемости
Исследования пролонгированной
адъювантной гормональной терапии
Исследование МA17:
Letrozole или Placebo после завершения 5летнего приема тамоксифена
Goss P et al, J Natl Cancer Inst 97: 1262-71, 2005
Наблюдение в течение 30 месяцев:
42% снижение развития РМЖ
У ЛУ+ пациентов отмечено статистически достоверное /
выраженное улучшение выживаемостиl
Удаление яичников на ранних стадиях РМЖ
Группа сотрудничества специалистов, занимающихся
испытаниями лечения ранних стадий РМЖ
(2000г.; Оксфордский обзор)
Oбщая выживаемость
Удаление или Нет
удаление
Без удаления
Химио/Удаление или Химио
Химиотерапия
EBCTCG (Оксфордский обзор) 2000г.
Химиотерапия (Назнач. или Нет): Смертность
(Общая 14.8% +/- 2.1 снижение)
Соотнош. ежегодн.
Смертей
Возраст на
Химио : Контр.
Начало исслед. Осложнение/Жен.
29%+/-7
Химио
Контрольн.
< 40
293/960
335/908
40-49
50-59
(30.5%)
(36.9%)
674/2480
783/2391
(27.2%)
(32.7%)
1658/4880
(34.0%)
60-69
70+
(37.3%)
2000/4967
(37.9%%)
(40.3%)
(36.8%)
15%+/-3
1918/5143
1851/4886
210/570
26%+/-5
264/610
(43.3%)
7%+/-4
11%+/-11
0.5
1.0
1.5
Выживаемость в зависимости от принимаемой дозы
Адъювантная терапия CMF (Cyclophosphamide,
Methotrexate, 5-Fluorouracil] – 20-летнее наблюдение
Миланское исследование (N = 386)
Bonadonna G et al, N Engl J Med 1995
Выживаемость без заболевания
Контроль
0.9
<65% дозы
0.8
65-84% дозы
85% дозы
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
1.0
0.9
Вероятность общей выживаемости
1.0
Вероятность выживания без рецидива
Общая выживаемость
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0.0
5
10
15
Годы после мастэктомии
20
5
10
15
20
Годы после мастэктомии
Anthracyclines или CMF
EBCTCG (Оксфордский обзор)
2006г.; Мета-анализ
Представлен на образовательной сессии ASCO в 2007 году
• Многие
исследования с
относительно
низкими дозами
антрациклинов
были
проанализированы
• Вероятно, степень
преимущества
занижена
Адъювантная терапия таксанами
CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel у ЛУ+ РМЖ
Henderson IC et al, J Clin Oncol 2003
A 60 или 75 или 90 mg/m2 +
C 600 mg/m2 q3 нед x 4
DFS (5 лет)
OS
AC
65%
77%
T 175 mg/m2 q3 wks x 4
Не назначались T
n=3,121
AC + T
70%
HR = 0.83, p=0.0023
80%
HR = 0.82, p=0.0064
BCIRG 001: TAC или FAC при РМЖ
Martin M, et al, N Engl J Med 2005
F 500 mg/m2
T (Docetaxel) 75 mg/m2
A 50 mg/m2
A 50 mg/m2
vs
C 500 mg/m2 q3 wks x 6
C 500 mg/m2 q3 wks x 6
TAC
FAC
Выжив. без забол. (55 месяцев)
Общая выжив.
87%
75%
68%
81%
n=1 491
HR = 0.72, p=0.001
HR = 0.7, p=0.008
Биологическая терапия
HER-2 как таргетная терапия
Онкоген НЕR-2 в 20-25% РМЖ
HER-2
Trastuzumab (Herceptin)
Анти-HER-2 Антитела
Раковая клетка
ядро
Деление клетки
Lapatinib (Tykerb)
Двойной HER-1/HER-2
ингибитор тирозина
киназы
Адъювантная химиотерапия +/Trastuzumab: NSABP B-31 и N9831
Romond E et al, N Engl J Med 353, 2005
300
250
Кол-во
пациентов
200
только химио
150
химио +
Trastuzumab
100
50
0
Рецидив
Смерть
•Риск рецидива РМЖ снизился на 52% на 3-ий год
•Риск смерти снизился на 33% на 2-ой год
Адъювантная терапия РМЖ:
Будущее
• Клинические признаки, стадия и биология – все они
влияют на риск развития рецидивов!
• Гормональная терапия очень важна у ЭР+ больных с
РМЖ
• При РМЖ, чувствительном к химиотерапии, и
антрациклины и таксаны помогают контролировать
заболевание
• Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии!
• Trastuzumab значительно снижает вероятность
рецидива РМЖ и смертность при HER2+
• Проводимые в настоящее время проспективные
исследования интегрируют традиционные и новые
показатели для того, чтобы лучше определять
варианты эффективного лечения ранних стадий РМЖ