in silico дизайн лекарств против нейродегенеративных

НИИФХБ им. А.Н.Белозерского
Факультет биоинженерии и биоинформатики
Об опыте использования компьютерного
молекулярного моделирования в научных
исследованиях и в образовательном процессе
Что способствовало внедрению
методов молекулярного моделирования?
Междисциплинарный проект МГУ
Проекты РФФИ (НИВЦ, НИИЯФ, НИИФХБ
Поддержка
им.А.Н.Белозерского, ФББ)
ФЦНТП (3 проекта в 2005-2007 гг.)
Методология молекулярного
моделирования
3D cтруктура белка
-Protein Data Bank
-моделирование по гомологии
молекулярные системы:
E
ES
EA
EAN
~104 атомов
- геометрия связывания
- энергетика взаимодействия
- статистика предреакционных
состояний
фермент + лиганд + растворитель
МД траектория
~10 нс
~105 атомов
Методы молекулярного моделирования в
дизайне лекарственных препаратов
• Моделирование трехмерной структуры белка-мишени
– Методы моделирования по гомологии и молекулярно-механической оптимизации
структуры белка
• Поиск лидерных соединений in silico
– Виртуальный скрининг библиотек химических соединений с помощью технологий
молекулярного докинга
• Оптимизация структуры лидерных соединений
– Высокоточный расчет констант ингибирования в ряду родственных серий соединений
• Моделирование специфичности и
фармакокинетических свойств
– Анализ специфичности и кросс-реактивности методами биоинформатики и
хемоинформатики
Компьютерный поиск ингибиторов
взаимодействия Hsp70 c Bag-1
• В НИИФХБ им. А.Н.Белозерского
проведен компьютерный поиск
ингибиторов взаимодействия
Hsp70 c Bag-1
Hsp70
Ингибитор
• Проведен скрининг 3.000.000
коммерчески доступных
соединений, найдено 18
соединений, которые проходят
экспериментальную проверку в
Институте цитологии РАН
Проект «Шапероны в терапии нейродегенеративных
заболеваний» поддержан грантом ФЦП в 2007 г.
in silico дизайн лекарств против
нейродегенеративных заболеваний
ко-шаперон Bag-1
ко-шаперон Bag-1
ингибитор
Шаперон Hsp70
«Больная»
клетка
«Больная»
клетка
уничтожается
выживает
Шаперон Hsp70
• Ингибитор шаперонной активности вызывает уничтожение
клеток, несущих патологию
• Поиск ингибиторов проводится in silico среди миллионов
коммерчески доступных соединений
in silico дизайн биокатализаторов
Компьютерный
поиск улучшенных
биокатализаторов:
ФЕРМЕНТ
мутации
СУБСТРАТ
Компьютерный
скрининг
…
Библиотека
мутантных
ферментов
Эксперимент
• Обсчет до нескольких
миллионов мутантных
форм фермента
•Параллельные
вычисления на
компьютерных
кластерах
Отобранные
мутации
Проект НИИФХБ им. А.Н.Белозерского и ФББ поддержан ФЦНТП и РФФИ
Практикум по молекулярному
моделированию на ФББ
Учебная задача:
1. Построить гомологичную модель белка в комплексе с
лигандом.
2. Найти равновесное состояние для полученной модели
3. Сравнить равновесные состояния модели в свободном
состоянии и в комплексе с лигандом.
Компьютерное время:
40-60 человек 12 часов при 5 Gflops/чел.
Итого: 24 часа с загрузкой 200-300 Gflops
При увеличении мощности возможна постановка более
осмысленной биологической задачи