Шестой ежегодный Форум Межрегионального общественного движения «ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА» 4-5 февраля 2013 года г. Москва РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ Семиглазова Т.Ю. НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Санкт-Петербург ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Средние века XX век XXI век Эра биологически направленной (таргетной) терапии 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 2013 ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ Антиэстрогены: Тамоксифен… КЛОНИРОВАНИЕ HER2 Анти-HER2 терапия: Трастузумаб Ингибитор VEGF: Бевацизумаб Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб Анти-HER2 терапия: Пертузумаб, T-DM1 Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб Ингибитор mTOR: Эверолимус Ингибитор HSP90: Танеспимицин Ингибитор PI3K: GDC0941 Ингибитор PARP … БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ HER-семейство IGF-семейство PI3K, AKT, mTOR Src TGF- β HSP90 Ангиогенез (VEGF, VEGFR) PARP MAPK Интегрины PDGF, c-KIT (?) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHrP Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т.д. Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011 ESSO 2011 Виды хирургического лечения 1. Радикальная (модифицированная) маст экт омия по PateyDyson + реконст рукция 2. Подкожная маст экт омия с сохранением или без сохранения сосковоареолярного комплекса + реконструкция 3. Органосохраняющие операции: квадрантэктомия или сегментарная резекция + биопсия сигнальных лимфатических узлов + лучевая терапия Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы I. Клинические: сTNM, возраст, сопутствующая патология. II. Патоморфологические - Размер опухоли (рТ), состояние лимфоузлов (рN) - Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые формы) - Степень злокачественности - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов - Мультифокальность, мультицентричность - Внутрипротоковый компонент (EIC) Семиглазов В.Ф., 2012 Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ III. Иммуногистохимическое исследование - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) - Экспрессия HER2 - Экспрессия ki67 - Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER2- позитивный, трижды негативный) IV. Молекулярное профилирование - Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный, высокий RS≥30) - L PAM 50 ( низкий/ высокий риск) - Mamma-Print ( низкий/высокий риск) Семиглазов В.Ф., 2012 Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ V. Персонифицированное планирование терапии - Генетические абберации - Cross tolk между различными молекулярногенетическими патогенетическими путями - Tumor genom Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки Семиглазов В.Ф., 2012 Принципы планирования системного лечения Биологические подтипы TNM Возраст Люминальный-А 19% 7.6% 38.8% Люминальный-В HER2негативный Люминальный-В HER2позитивный 11.5% 23.1% Пременопауза Постменопауза HER2сверхэкспрессирующий Базально-подобный Семиглазов В.Ф., 2012 Биологические подтипы РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER2+ Базально-подобный химиотерапия + ? Базальноподобный HER2позитивный Трастузумаб + химиотерапия Люминальный Б Люминальный А Тамоксифен Кератин 5/6 HER1 HER2 ER Люминальный подтип (ER+) РМЖ 65-75% случаев эксспрессирует рецепторы эстрогенов гормонозависимая опухоль1,2,3 долгий безрецидивный период индолентное течение болезни тамоксифен - «золотой стандарт» терапии Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных, не ухудшая ее качество! Эстрогены ERER ER ER Пролиферация 1Harrell JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67:10582-91; 2Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17:818-26; 3Elledge RM, и соавт. Int J Cancer 2000; 89:111-7; 4Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19:16-27; 5Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003; 348:2431-42. HER2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER2+ Базально-подобный HER2+ РМЖ: РЭ- РПHER2 3+ или HER2+/FISH+ HER2 позитивный РМЖ 15-25% Кератин 5/6 HER1 HER2 ER Плохой прогноз, но таргетная антиHER2 терапия меняет биологию заболевания HER2+ подтип РМЖ В 1985 г. клонирование HER2 – трансмембранного белкa семейства HER1-HER4. В 20-25% случаев РМЖ. Ассоциируется с: - агрессивным течением заболевания; - низкой выживаемостью; - высоким риском метастазирования, в том числе в головной мозг. HER2+ клетки Azim et al. NEMROCK 2006 Исследования адъюватной терапии трастузумабом в течение 1 года Исследование Стратегия Увеличение безрецидивной выживаемости, % NSABP B-31/ АСP± одновременно трастузумаб 52-48 BCIRG-006 АСТ± одновременно трастузумаб 39-36 BCIRG-006 АСТ vs TCb± 33-25 HERA Химиотерапия± последовательное 24 NCCTG N9831 трастузумаб назначение трастузумаба NCCTG N9831 АСP± последовательное назначение 23 трастузумаба Аспекты адъювантной анти-HER2 терапии РМЖ 1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией является наиболее обоснованным стандартом лечения больных (операбельным) HER2+ РМЖ. Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (FinHER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения, увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не добавляет пользы. Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+ РМЖ. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека.-2012. Семиглазов В.Ф. // Фарматека.-2013. Гиперэкспрессия HER2 связана с низкой выживаемостью больных РМЖ Общая выживаемость 1.0 HER2+/ Трастузумаб HER2 негативные HER2 +/ без Трастузумаба 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 Месяцы после установки диагноза 60 При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER2+ РМЖ, получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с женщинами, имеющими HER2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб (HR=0.56; p<0.0001). Dawood et al 2008 ТН РМЖ ER (-), PgR (-), HER2 (-) в 15 - 20%; чаще у женщин < 50 лет; Крайне агрессивное течение и плохой прогноз: - чаще рецидивирует; - выше риск метастазирования; - низкая выживаемость. ТН РМЖ Общая группа р Отдаленные метастазы 17% 10% 0,001 Местный рецидив 25% 17,7% 0,004 Смерть 17% 8,6% <0,001 Rakha, Cancer 2007 Системное лечение, рекомендованное для «Трижды негативного» подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011) Трижды негативный: ER (-), PgR (-), HER2 (-) ХИМИОТЕРАПИЯ : - антрациклины; - таксаны; - алкилирующие агенты В.Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, №5 ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ: ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ… PARPингибиторы TKингибиторы АНТИАНГИОГЕННЫЕ препараты Ингибиторы SRC, mTOR, МЕК, MAPK… «Персонализированная медицина: правильное лекарство для правильного больного» Больные РМЖ Токсичное и неэффективное Токсичное и эффективное разные подтипы РМЖ Нетоксичное и эффективное Нетоксичное и эффективное!!! M. Picard, 2011 Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ позволяет: 1. 2. 3. улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания; модифицировать его течение, снизить летальность; продлить трудоспособный период больных. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»