Современный взгляд на антибактериальные препараты

реклама
Современные подходы к
рациональному применению
антибактериальных препаратов в
стационаре
1
Новые MRSA
MRSA
Нозокомиальные
(HA-MRSA)
Внебольничные
(CA-MRSA)
2
Тенденции XXI века:
Внебольничные MRSA
•
Штаммы генетически не связанные с госпитальными
–
–
Относятся к IV SCCmec типу
Часто чувствительны к антибактериальным препаратам
(кроме бета-лактамов)
+ Клиндамицин
+ Фторхинолоны
–
Высокая вирулентность: продуцируют лейкоцидин
Пантона-Валентайна
•
•
•
•
•
Тяжелые и рецидивирующие инфекции кожи и МТ
Деструктивная пневмония
Инфекционный эндокардит у наркоманов
Широко распространены в США, (в РФ ?)
Режимы лечения не отработаны
–
Линезолид уменьшает продукцию ЛПВ [Rubinstein E, CID 2008;
46:S378-85]
3
S. aureus бактериемия: локусы инфекции
Первичный локус
В/с катетеры
Импланты
Венозные тромбы
Кожа и МТ
- инфекции
- раны
- ожоги
- пролежни
- пирсинг
- укусы
Клапаны сердца
Легкие
В/в инъекции
Бактериемия
Вторичный локус
Клапаны сердца
Легкие
Кости/суставы
Позвоночник
- эпидур. пр-во
- м/позв. диски
Селезенка
Почки
Печень
Кожа и МТ
ЦНС
4
Частота осложнений S.aureus бактериемии
724 пациента
• Рецидив
• Осложнения
Эндокардит
Септический артрит
Глубокие абсцессы
Остеомиелит позв-ка
Эпидуральный абсцесс
Септич. тромбофлебит
Абсцесс ягодицы1,7%
Менингит
9,7%
35,4%
12%
7,5%
5,7%
3,0%
2,5%
2,3%
505 пациентов
• Рецидив
8,3%
– 79% тот же штамм
– Медиана 36 дней (10-190)
• Эндокардит
13%
– 31% MRSA
1,7%
Fowler V, Arch Intern Med 2003;163:2066
Chang F-Y, Medicine 2003;82:333
5
Предикторы осложненной
стафилококковой бактериемии
Факторы риска
Относительный риск
Внебольничная бактериемия
3.08
Кожная сыпь
1.80
(+) Гемокультура через 48-96 ч
после начала АБТ
4.94
Лихорадка > 72 часов
2.00
Fowler V, e.a. Arch Intern Med 2003;163:2066-72
6
Тактика ведения больных со
S.aureus бактериемией
Положительная гемокультура S.aureus (однократно!)
Немедленная
АБТ мин. 10-14 дн.
Повторные
исследования
гемокультуры
Обследование для
уточнения первичного
локуса и метастатических очагов
Cosgrove S & Fowler V. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 5):386-93
7
5 условий 10-14-дневной терапии
S.aureus бактериемии
В/в катетер или другой источник инфекции удален
ИЭ исключен по данным чрезпищеводной ЭХО-КГ
Отсутствуют импланты
1.
2.
3.
•
•
•
4.
5.
Протезированный клапан
Кардиостимулятор
А-В фистула
Нормализация температуры и (-) гемокультура в
течение 72 часов после удаления источника
Нет признаков метастатических очагов в других
органах/тканях
В остальных случаях лечение по программе ИЭ –
21-28 дней
8
Энтеробактерии: новые проблемы
Klebsiella pneumoniae, E.coli
Устойчивость к карбапенемам
Карбапенемазы класса А
KPC
(чувствительность к ингибиторам БЛ)
(Тигециклин)
Карбапенемазы класса В
(металло-бета-лактамазы)
NDM
(Тигециклин)
(Колистин)
9
New “Superbug” – новая проблема?
• 180 случаев инфекций, вызванных энтеробактериями,
продуцирующими NDM-1 (Индия, Пакистан, Англия)
– New Delhi металло-бета-лактамаза
– Преимущественно Klebsiella pneumonia и E.coli
– Плазмидная локализация гена blaNDM-1
• Устойчивость in vitro ко всем антибиотикам, включая
карбапенемы
• Промежуточная чувствительность к тигециклину
• Ни один из изучаемых на I-III фазах КИ антибиотиков
не проявляет активность против NDM-1
Lancet Infectious Diseases, 11 Aug 2010
ESCMID Press Statement, www.escmid.org
10
Карбапенемазы энтеробактерий
Тип карбапенемаз
Группа А
сериновые
Группа В
металло – БЛ
Представители
KPC, IMI
NDM, VIM
Повышение МПК
карбапенемов
↔ или ↑
Чувств-ть к ингибиторам
ДА
НЕТ
Ингибирование ЭДТА
НЕТ
ДА
Активность тигециклина
++
+/-
↑↑
11
Возможности терапии продуцентов
карбапенемаз
• Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности
фторхинолонов и аминогликозидов ограничены
• Карбапенемы
– При невысоком уровне устойчивости (МПК до 32.0 мкг/мл) –
меропенем 6 г/сут, 3-часовая инфузия
– Значения МПК карбапенемов часто находятся в пределах
критериев чувствительности – клиническое значение не ясно
• Роль азтреонама окончательно не оценена
• Комбинации – клинически не оценены
– Класс А: Меропенем + сульбактам; тигециклин
Металло-энзимы: колистин + тигециклин (+ риф?)
тигециклин + бета-лактам
12
Что делать в случае панрезистентных
Acinetobacter baumanii
• Высокая частота ассоциированной устойчивости –
возможности фторхинолонов и аминогликозидов
ограничены
– Среди АГ наиболее активен нетилмицин
– Среди ФХ наиболее активен моксифлоксацин
• Уровень устойчивости к карбапенемам м.б.
невысокий (МПК 8-32 мкг/мл) – максимальные дозы +
ингибитор БЛ
– Меропенем 6 г/сут + сульперазон 8 г/сут
• Колистин – в комбинации при НП
• Тигециклин – эффективность документирована в
монотерапии, но возможны комбинации с
сульбактамом и/или нетилмицином
13
Инфекции, вызванные
Pseudomonas aeruginosa
• Тенденции распространения резистентных штаммов
P.aeruginosa в ОРИТ РФ
– Высокая устойчивость к ципрофлоксацину и амикацину
– Устойчивость к цефепиму > цефтазидиму
– Устойчивость к меропенему ≤ имипенему
– Практически нет устойчивости к колистину
– Небольшая устойчивость к пиперациллин/тазобактаму
– Меньше чем к другим антибиотикам
14
Инфекции, вызванные
Pseudomonas aeruginosa
• Нет «идеального» антибиотика
• Сложности планирования терапии при отсутствии
данных локального мониторинга устойчивости
• При сохранения чувствительности лечения
целесообразно начинать с антипсевдомонадного
цефалоспорина или ПИП/ТАЗО
• Оправданы максимальные дозы
• В случае панрезистентных штаммов целесообразно
определение МПК
15
Знание антибиотикорезистентности –
основа адекватной эмпирической терапии
R микробы
Наиболее надежны
Альтернатива
MRSA
Klebsiella, E.coli
Линезолид, Даптомицин
Карбапенемы
Ванкомицин
ЦЕФ/СБ
ПИП/ТАЗО
Тигециклин
Acinetobacter
ЦЕФ/СБ
Тигециклин
Карбапенемы
Колистин
P.аeruginosa
?
АП бета-лактамы
Колистин
ФХ, АГ
16
Stenotrophomonas maltophilia
до 1983 г. - Pseudomonas maltophilia
1983-96 гг. - Xanthomonas maltophilia
• Маловирулентный микроорганизм –
оппортунистический патоген
• Выделяется из окружающей среды (почва,
растения, вода, сырое молоко)
• Контаминирует в стационаре лечебное и
диагностическое оборудование, воду, катетеры,
растворы дезинфектантов
• Колонизует ВДП интубированных пациентов
Stenotrophomonas maltophilia:
новый возбудитель в ОРИТ?
• Клиническое значение при Нпивл
 [раны; инфекции МВП]
• Описаны вспышки в ОРИТ
• Возможно выделение из гемокультуры
[Khardori N, Rev Infect Dis 1990;12:997]
• Сложности лечения
– Природная нечувствительность к большинству
антибиотиков
• Режимы эмпирической АБТ в большинстве случаев не
эффективны → позднее начало адекватной терапии
– Плохая корреляция данных чувствительности in vitro и
результатов лечения (Ко-трим, ТИК/КК)
[Vartivarian SE, Arch Intern Med 1996;156:433-5]
[Hohl P, Diagn Microbiol Infect Dis 1991;14:447-50]
% нечувствительных штаммов (R+I) S.maltophilia,
выделенных в ОРИТ 2004-2009 гг.
Количество штаммов1 = 225
Тигециклин
0
Ко-тримоксазол
5
Моксифлоксацин
22,7
Ципрофлоксацин
32,7
Амикацин
49,3
ПИП/ТАЗО
56,3
ТИК/КК
75
Гентамицин
82
0
20
Кровь – 25; респираторные – 154; другие - 46
40
60
80
С.В.Яковлев, 2009
100
От чего зависит эффективность
антибиотиков?
Антибиотик
Микроб
Киллинг in vitro
1) Природная активность
2) Резистентность
3) Толерантность
Киллинг in vivo
1) Проникновение в очаг
2) Способность киллинга в очаге
3) Скорость киллинга
4) Способность микробов
выживать в присутствии А
5) Способность формировать R
Микроб
Человек
Реакция воспаления
Факторы местной и общей
защиты
Специфический и неспецифический иммунитет
20
Взаимодействие «микроб – антибиотик»
• Природная активность
– Бензилпенициллин характеризуется самой высокой
природной активностью против стафилококков (МПК50)
– Постоянная и стабильная величина для диких штаммов
• Приобретенная устойчивость
– Около 95% стафилококков продуцируют бета-лактамазы
класса А и устойчивы к бензилпенициллину
– Возникает у части штаммов
– Переменная величина
– Динамику распространения можно проследить по
увеличению показателей МПК и МПК90
21
Алгоритм принятия решения при
назначении антибактериальной терапии
Определение показаний для
назначения антибиотика
Адекватная микробиологическая
диагностика
22
Определение показаний для
назначения антибиотика
• Аксиомы АБТ: «показанием для назначения
антибиотика является документированная или
предполагаемая бактериальная инфекция»
– Или высокий риск ее возникновения (профилактика)
• При доказанной эффективности АБ профилактики
• Клинико-лабораторные признаки инфекции:
– ССВР
– Общие и местные симптомы инфекции
– Биохимические маркеры (СРБ, прокальцитонин)
– Органная дисфункция при сепсисе
23
Возможности
антибиотикопрофилактики НИ
Доказано
• Периоперационная
профилактика
– Снижение риска п/о раневых
инфекций
• Профилактика осложнений
деструктивного панкреатита
– Снижение летальности
• СДК
– Снижение риска НП и сепсиса
– Риск селекции резистентных
микроорганизмов
Не доказано
• Профилактика НПивл
• Профилактика
абдоминальных инфекций
• Профилактика сепсиса при
ожоговой травме
• При бессимптомной
бактериурии
• Антифунгальная
профилактика при
отсутствии нейтропенеии
• Не рекомендуется
рутинно
24
НИ, с 2006 года не оплачиваемые
страховыми компаниями США
• Инфекции мочевыводящих путей
• Ангиогенные инфекции
• Пролежни
• Инфекции области хирургического вмешательства
(инфекции послеоперационных ран)
Department of health & human services
25
Адекватная микробиологическая диагностика
• Взятие материала для бактериологического
исследования
– До начала АБТ
– Из локуса, максимально приближенного к
предполагаемому очагу инфекции
– Адекватный метод забора материала
– Соблюдение условий, препятствующих
контаминации образца сапрофитной флорой
– Гемокультура: минимум 2 пробы с интервалом
0,5-1 ч
– Обеспечение немедленной доставки
материала в лабораторию или использование
транспортных сред
26
Адекватная микробиологическая диагностика
• Окраска материала по Граму – 30-60 мин
– Грам(+) кокки (скопления) – S.aureus
[оксациллин, цефазолин, ванкомицин, линезолид]
– Грам(+) кокки (цепочки) – Streptococci
[ампициллин, цефотаксим]
– Грам(-) палочки – E.coli и др.
[ципрофлоксацин, цефтриаксон,
НИ: карбапенем, ПИП/ТАЗО, ЦЕФ/СБ]
• Культуральный метод (выделение,
идентификация, чувствительность) – 48-72 ч
• Клиническая интерпретация результата
27
Что определяет выбор режима эмпирической
антибактериальной терапии?
• Условие возникновения инфекции
– Внебольничная или госпитальная
• Локализация инфекции
– Превалирующие возбудители
• Факторы риска резистентных возбудителей
– Локальные данные мониторинга устойчивости
• Тяжесть пациента
– Эскалация или де-эскалация
• Фармакокинетика (проникновение в очаг инфекции)28
Логика принятия решения при
неэффективности эмпирической терапии
• Ре-оценка обоснованности АБТ
– Оценка «инфекционности» ССВР (SIRS)
• Оценка первичного и вторичного очагов инфекции
(возможность санации?)
• Повторный анализ адекватности применяемого
режима АБТ
– Дозы
– ФК (локализация очага), тяжелый сепсис
• Объективная потребность в смене АБТ
– Эмпирически
– Целенаправленно
• Максимальная бактерицидность
• Критический анализ антибиотикограммы
29
Более редкие возбудители, не подавляемые
традиционными режимами терапии
Инфекции
Микробы
Антибиотики
Уроинфекции
Энтерококки
R: Цефалоспорины
I: ФХ, АГ
Пневмония – внеб.
НП вне ОРИТ
НП в ОРИТ
Легионелла
БЛРС
НФГОБ
MRSA
Энтерококки
Грибы
MRSA, VISA
S.aureus
Бета-лактамы
ЦС, ФХ, АГ
Потенц. ко всем
Бета-лактамы, ФХ
Цефалоспорины
Абдоминальные
Ангиогенные
ИЭ
Пенициллин
30
Наиболее значимые «проблемы» в
спектре антибиотиков
• Бета-лактамы
MRSA
• Цеф III
БЛРС, энтерококки, S.aureus
• Цеф/СБ, цефтазидим
Грам(+)
• Цеф I-II
все Грам(-)
• Карбапенемы
энтерококки, S.maltophilia
• Ципрофлоксацин
S.aureus, стрептококки,
Ацинетобактер
• Моксифлоксацин
P.aeruginosa
• Тигециклин
P.aeruginosa
31
Что определяет выбор режима
целенаправленной антибактериальной терапии?
• Оценка клинической значимости выделенного
микроорганизма
• Критический анализ антибиотикограммы
(интерпретационный учет)
• Природная активность антибиотика
• Знание механизмов устойчивости
32
Интерпретация результатов – оценка
значимости условно-патогенных
микроорганизмов
• Микроорганизм – истинный возбудитель инфекции
– При выделении из первично стерильного локуса
• Кровь, брюшная полость
– При выделении из необычного для микроба локуса в большом
количестве (> 104 – 105 КОЕ/мл)
• Микроорганизм – компонент нормальной микрофлоры
локуса, из которого был получен материал
• Микроорганизм, колонизующий локус, из которого был
33
получен материал
Интерпретация результата
• Источник выделения: брюшная полость
• Выделенные микроорганизмы:
– Staphylococcus saprophyticus
108
– Enterococcus faecalis
104
– Proteus mirabilis
106
– Pseudomonas aeruginosa
103
34
Критический анализ
антибиотикограммы
35
Критерии чувствительности
Enterobacteriaceae к бета-лактамам
CLSI-2009
CLSI-2010
EUCAST
≤S/R≥
≤S/R≥
≤S/R>
Меропенем
4/16
4/16
2/8
Дорипенем
нет
нет
1/4
Имипенем
4/16
4/16
2/8
Цефепим
8/32
8/32
1/8
Цефтазидим
8/32
4/16
1/8
Цефотаксим
8/64
1/4
1/2
Цефтриаксон
8/64
1/4
1/2
Цефоперазон
16/64
16/64
нет
Цеф/сульбактам
нет
нет
нет
36
ванкомицина, %
60
52,4
50
40
29
30
20
8
10
0
0,5
1
2
МПК ванкомицина, мкг/мл
Moise-Broder P. e.a. Clin Infect Dis
2004;38;1700-1705
Эффект
Эффект
ванкомицина, %
С увеличением МПК MRSA (в диапазоне
чувствительности) возрастает частота
неуспеха лечения ванкомицином
60
56
50
40
30
20
10
10
0
<=0,5
1,0-2,0
МПК ванкомицина, мкг/мл
Sakoulas G, e.a. J Clin Microb
2004;42(6):2398-2402
Пограничная концентрация для ванкомицина 2 мг/л (CLSI)
37
Стандарты оценки чувствительности и
интерпретации результатов
CLSI
Clinical and Laboratory Standards
Institute
EUCAST
European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing
38
Регламентация оценки
антибиотикочувствительности
Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование
Российской Федерации
4.2. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Методические указания по определению чувствительности
микроорганизмов к антибактериальным препаратам
Методические указания
МУК 4.2. 1890 – 04
2. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным
врачом Российской Федерации– Первым заместителем Министра
здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 4 марта 2004 г.
3. Введены взамен «Методических указаний по определению чувствительности
микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием
дисков», утв. Заместителем Главного государственного санитарного врача
СССР В.Е. Ковшило 10 марта 1983г. №2675-83.
39
Категории чувствительности микроорганизмов,
интересующие клиницистов
Чувствительный
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при
применении данного антибиотика вероятно будет эффективным
Промежуточный
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при
применении данного антибиотика может быть эффективным при
использовании повышенных доз и при локализации очага
инфекции в том участке, где возможно формирование
повышенных концентраций антибиотика
Устойчивый
• лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при
применении данного антибиотика вероятно будет
неэффективным
40
Маловероятные фенотипы чувствительности
S.aureus
Окса
Б-Л
АГ
E.faecalis
R
S
S
Гентамицин R
Амикацин S
Амп
Ими
АМО/КК
R
S
S (Проверить)
E.faecium
Амп
Ими
S
S
41
41
Маловероятные фенотипы чувствительности
Грам(-) - E.coli
Грам(+) – S.pneumoniae
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
R
S
Эритромицин
Азитромицин
R
S
Гентамицин
Амикацин
S
R
Амоксициллин
Амоксициллин/КК
R
S
Имипенем
Цефепим
R
S
Грам(+) – S.pyogenes
Бета-лактам
Цефазолин
Цефотаксим
R
S
R
42
Маловероятные фенотипы
чувствительности
Acinetobacter
Цефоп/СБ
Ампиц/СБ
R
S
43
Антибиотикограмма –
рекомендации для
клиницистов
Оптимальный набор антибиотиков
Staphylococcus aureus
Чувств.к оксациллину
MRSA
Оксациллин
Цефазолин
Гентамицин
Левофлоксацин
Моксифлоксацин
Линко/Клиндамицин
Оксациллин - R
Бета-лактамы - R
АГ - R
Ванкомицин (E-test)
Линезолид
Ко-тримоксазол
Рифампицин
Левофлоксацин/Ципро
Даптомицин (E-test)
Тигециклин
Оптимальный набор антибиотиков
E.faecalis
Энтерококки
E.faecium
Ампициллин
Имипенем
Гентамицин
Ванкомицин
Линезолид
Левофлоксацин/Мокси
Ванкомицин
Линезолид
Тигециклин
Тетрациклин
Оптимальный набор антибиотиков
Enterobacteriaceae
Ампициллин
Амоксициллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефтазидим
Цефтазидим + клавуланат
Цефепим
Цефоперазон/сульбактам
Имипенем/Меропенем
Эртапенем
Гентамицин
Амикацин
Ципрофлоксацин
Тигециклин
Оптимальный набор антибиотиков
Pseudomonas aeruginosa
Пиперациллин/тазобактам
Цефтазидим
Цефепим
Цеф/СБ
Имипенем
Меропенем
Дорипенем
Амикацин
Ципрофлоксацин
Левофлоксацин
Полимиксин
+ Детекция МБЛ (ЕДТА)
Acinetobacter
Амп/СБ
Цеф/СБ
Имипенем
Меропенем
Амикацин
Ципрофлоксацин
Моксифлоксацин
Тигециклин
Рифампицин
Полимиксин
Оптимальный набор антибиотиков
Stenotrophomonas maltophilia
Ко-тримоксазол
Тигециклин
Моксифлоксацин
Ципрофлоксацин
Амикацин
Скачать