Семинар-тренинг Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии

Фармразработка
Семинар-тренинг
Фармацевтическая разработка с
особым вниманием к лекарственным
формам для педиатрии
Таллинн, Эстония
15 – 19 октября 2007 года
Слайд 1
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Фармразработка
Анализы стабильности готовых
лекарственных средств (ГЛС)
Докладчик: Сьюзан Волтерс
Имейл:
[email protected]
Факс:
(61) 2 6281 6948 (лучше по имейлу)
Слайд 2
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Анализы стабильности ГЛС
План презентации
Мы собираемся:
 Ознакомиться с соответствующими правилами и
нормативами
 Дать определение анализам стабильности
 Написать план проекта и проведения исследований
стабильности готовых лекарственных средств
 Обозначить срок годности на основе результатов
исследований
 Обсудить, что необходимо включить в отчеты исследований
стабильности
Слайд 3
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Задачи анализов на стабильность:
Какую цель преследуем?
 "…… предоставить доказательства о том, как
качество лекарственной субстанции или
лекарственного средства изменяется со временем
под влиянием таких различных факторов
окружающей среды как температура, влажность и
свет, a также чтоб задействовать рекомендуемые
условия хранения, периоды повторных анализов и
сроки годности”
МКГ Q1A (2003 год)
Слайд 4
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Переменные факторы, которые могут повлиять
на стабильность какого-либо АФИ и
лекарственной формы
 Рецептура
 Упаковка
 Участок и метод производства
– АФИ
– Готового лекарственного средства
 Объем серии
 Вариабельность от серии к серии
– Значение валидации процессов и интеграции системы качества и
управления рисками
 Маркировка контейнеров
 Изменения в лекарственном средстве
Слайд 5
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Анализы стабильности
- Исследования на этапе разработки
- Охарактеризовать совместимость с общеупотребительными
вспомогательными веществами
- Охарактеризовать характеристики стабильности АФИ
- Например восприимчивость к кислоте, основе, свету, кислороду, т.д.…
- Охарактеризовать характеристики стабильности ранних
рецептур
- Особенно восприимчивость к теплу, влажности и свету
- Подтверждающие исследования
-
Слайд 6
Долгосрочные и ускоренные исследования по лекарственному
средству поскольку оно подлежит регистрации
На практике проект исследований в основном задается нормативами
МКГ
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Что хотят увидеть регулирующие органы в
регистрационном досье?
- Лекарственное средство отвечает
соответствующим характеристикам качества в
рамках приемлемого диапазона:
- Рецептура, контейнер / система укупорки соответствуют
заявленному в регистрационной форме
- Соблюдается весь срок хранения
- Соблюдаются разрешенные пределы хранения
- Это справедливо для всех серий
- Когда производство происходит на всех зарегистрированных
участках (АФИ и готовое лекарственное средство)
- После внесения любых изменений
Слайд 7
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Соответствующие нормативы
 Во многих странах приняты собственные нормативы и правила
относительно анализов на стабильность и прочих вопросов, связанных с
регистрацией
 Но если производитель пожелает продавать изделия в нескольких странах,
то будет гораздо легче использовать какие-то одни международные
нормативы, например из перечня ВОЗ и МКГ
Итак, насколько широко принимаются нормативы ВОЗ и МКГ?
 Большинство стран принимает данные, выработанные на основе
нормативов МКГ
 Многие страны принимают данные, выработанные на основе нормативов
ВОЗ, в особенности если данное лекарственное средство уже прошло
преквалификацию ВОЗ
– Однако это не касается стран МКГ
 Хотя нормативы МКГ более детализированы чем нормативы ВОЗ,
существует мало принципиальных различий за исключением того, что
связано с аналитическими условиями для жаркого и влажного климата
Слайд 8
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности МКГ - 1
 Q1A(R2) Анализы стабильности новых лекарственных
субстанций и средств
 Q1B Анализы стабильности: Анализы
фотостабильности новых лекарственных субстанций и
средств
 Q1C Анализы стабильности новых лекарственных
форм
Находятся на http://www.ich.org/cache/compo/276-2541.html
Слайд 9
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности МКГ - 2
 Q1D Такие проекты исследований как брэкетинг и
построение матриц для исследований
стабильности новых лекарственных субстанций и
средств
 Q1E Оценка данных стабильности
 Q1F Информация о стабильности упаковки для
регистрационных заявок в климатических зонах III и
IV Отменили
Также содержится на
http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html
Слайд 10
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности МКГ - 3
 Не стоит забывать о том, что они приняты в
Европейском Союзе, США и Японии
 Технически нормативы МКГ применимы
только к новым АФИ и лекарственным
средствам, которые из них выпускаются. Но
большинство регулирующих органов придают
нормативам МКГ достаточно значения, когда
решаются вопросы, связанные с
требованиями относительно не новых АФИ.
Слайд 11
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности ВОЗ - 1
 “Нормативы исследований стабильности
фармацевтических средств, содержащих
установленные активные вещества в
общепринятых лекарственных формах”
ВОЗ (1996 год)
Находится на
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_863_(p1-p98).pdf
Примечание:
– Относится к ‘установленным лекарственным
субстанциям’
– Относится к ‘общепринятым лекарственным формам’
– Данные нормативы сейчас пересматриваются: см.
http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/ph
armprep/41ec_meet/en/index.html
Слайд 12
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности ВОЗ - 2
 Итак, по отношению к каким типам лекарственных
средств не применяются нормативы ВОЗ (1996 год)?
– К новым химическим структурным единицам (НХСЕ)
• И возможно в том числе к новым лекарственным формам
НХСЕ
– Новым сочетаниям активных веществ
– Лекарственным формам измененного высвобождения в том числе
• Лекарственным средствам медленного высвобождения
• Трансдермальным пластырям
• Инъекционным растворам измененного высвобождения
Слайд 13
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности программы
преквалификации ВОЗ (PQP) - 1
 Анализы стабильности: Раздел 3.11 Нормативы
для подачи документов на преквалификацию
многоисточниковых (Генериков) готовых
лекарственных средств (ГЛС), которые
используются для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и
туберкулеза
–
–
–
–
Слайд 14
Содержится на http://mednet3.who.int/prequal/
Соответствуют нормативам МКГ
Содержится много перекрестных ссылок на нормативы МКГ
В результате текст программы преквалификации ВОЗ
представляет собой практическую интерпретацию нормативов
МКГ
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Нормативы стабильности программы
преквалификации ВОЗ (PQP) - 2
“Расширение перечня ВОЗ стабильных
(антиретровирусные препараты, которые
распадаются с трудом) АФИ”
Норматив PQP по генерикам;
Дополнение 2; ВОЗ (2006 год)
– Содержится также на
http://mednet3.who.int/prequal/
– Прочитайте внимательно. Там описываются
ситуации, когда некоторым АФИ и ГЛС, которые
подпадают под жесткие условия, можно
определить ориентировочный 2-летний срок
хранения.
Слайд 15
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Форматы отчетов стабильности по
программе преквалификации PQP ВОЗ
Приложение 3: Образцовый отчет
стабильности АФИ
Приложение 4: Образцовый отчет
стабильности капсул /таблеток
Также содержится на
http://mednet3.who.int/prequal/
Слайд 16
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ 2000 (1)
- Производственная серия:
- Серия, выпущенная в производственном масштабе с
использованием производственного оборудования и на
производственном предприятии согласно указаниям в
регистрационной заявке
- Пилотная масштабированная серия:
- Серия, выпущенная согласно порядку, который
“полностью заменяет и воссоздает” полноценный
производственный масштаб. Для таблеток и капсул, это
значит 100 000 единиц или 1/10-я производственного
масштаба, смотря какой больше
Слайд 17
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ 2000 (2)
Период повторных анализов: АФИ
– Период времени нахождения АФИ в рамках спецификации
во время хранения в рекомендуемых условиях в
предложенной емкости для хранения изделий балк или
ангро
– “После данного периода серия должна пройти повторные
анализы на соответствие спецификациям и только после
этого подлежит немедленному использованию” [если
подтвердится соответствие]
Слайд 18
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ 2000 (3)
- Ускоренные анализы
-
Исследования спроектированные для увеличения скорости химического
распада или физических изменений из-за чрезмерно тяжелых условий
хранения
- Промежуточные анализы
-
Исследования при 30градусах C/60%относительной влажности, для
экстраполяции до долговременного хранения при 25градусахC [при чем
25градусовC подходит под указанный рынок]
- Нагрузочные испытания
-
-
Слайд 19
АФИ: Исследования которые объясняют истинную внутреннюю
стабильность АФИ. Как правило на стадии разработки. Как правило больше
нагрузка чем в ‘ускоренных’ анализах.
Готовое средство: Изучает воздействие ‘жестких’ условий. Например цикл
заморозки/оттаивания для суспензий и эмульсий, низкая влажность для
водянистых жидкостей во влагопроницаемых емкостях.
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ 2000 (4)
 Анализы стабильности во время использования:
– Для установления “периода времени когда возможно
использование лекарственного средства мультидозы параллельно
с сохранением качества в пределах приемлемой спецификации
после открытия контейнера”
МКГ Q1A (2000)
• Например:
– жидкости, которые разбавляют перед употреблением
– шипучие таблетки во влаго-непроницаемом контейнере (например с
алюминиевым закручивающимся колпачком)
– средства для глаз (особенно что касается эффективности
консервантов)
Слайд 20
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ 2000 (5)
 Климатические зоны:
– Разделение мира на три температурных класса на основе
средних кинетических величин месячной температуры и
подразделения самого жаркого класса на
преимущественно влажный или преимущественно сухой
– Зонирование по Футшеру и Шумахеру 1972 год:
• I
Умеренный (21oC/45%ОВ)
• II
Субтропический (25oC/60%ОВ с возможной
высокой относительной влажностью)
• III Жаркий и сухой (30oC/35%ОВ)
• IV Жаркий и влажный (30oC/70%ОВ)
– Температурные данные выше – это средние
кинетические величины
Слайд 21
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Выдержка из Серий технических отчетов ВОЗ 937
Экспертный комитет по спецификациям для фармацевтических
препаратов (2006 год): Обеспечение качества: Условия для анализов на
стабильность
“Секретариат напоминает комитету о том, что нормативы ВОЗ были
пересмотрены в свете мер по гармонизации в рамках сотрудничества с
МКГ. В результате основное внимание было уделено инициативам
региональной гармонизации по рекомендациям для жарких и влажных
климатических условий (которые называются Зона IV). После
продолжительных обсуждений комитету удалось достичь консенсуса о
необходимости внесения изменений в нормативы стабильности ВОЗ с
целью отображения условий для Зоны IV в следующем порядке:
— Зона IVa (30 градусов Цельсия и 65% относительная влажность); и
— Зона IVb (градусов Цельсия и 75% относительная влажность).
Было решено, что каждой стране-члену в индивидуальном порядке в
пределах бывшей Зоны IV понадобится указать, будет ли ее
территория подпадать под классификацию Зоны IVa или IVb.”
Слайд 22
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
В результате …
Каждая страна в пределах зоны IV
должна решить стоит ли принимать
условия для проведения анализов
стабильности
– 30oC и 65%ОВ, или
– 30oC и 75%ОВ
Например страны АСЕАН и Бразилия
утвердили 30oC и 75%ОВ
Слайд 23
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Терминология –
адаптировано из МКГ Q1A 2000 (6)
Сокращенные проекты
исследований:
- Брэкетинг
- Проект, которые предполагает только анализ
предельных значений по всему временному
отрезку, например дозы, объема пачки,
наполнения контейнера
- Построение матриц
- Проекты, которые предполагают анализ какой-то
выбранной подгруппы проб, например различных
доз, системы контейнера/укупорки, серий
Слайд 24
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Пример проекта брэкетинговых
исследований
Доза
Серия
Объем
15мл
контейнера 100мл
500мл
1
T
50мг
2
T
3
T
T
T
T
1
75мг
2
3
T = Анализируемая проба
Слайд 25
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
1
T
100мг
2
T
3
T
T
T
T
Пример построения матриц
“Сокращение на половинку”
Временной отрезок
(месяцы)
Серия
1
Серия
Д1
2
Серия
3
Доза
Серия
1
Серия
Д2
2
Серия
3
0
3
T
T
6
9
12
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
18
24
36
T
T
T
T
T
T
T = Анализируемая проба
Слайд 26
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
T
T
Когда уместно применять брэкетинг и построение матриц?
(примечание: следующее не относится к МКГ! Попытайтесь оспорить
пример!)
- Объем контейнера?
- Объем серии?
- Рецептура оболочки?
- С разным объемом вспомогательного вещества
(например крохмал, стеарат магния)?
Слайд 27
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Риск, связанный с брэкетингом и построением
матриц
- Если результат не отвечает ожиданиям, вам
может показаться недостаточным предложение
промежуточного срока годности
- Было бы рискованно использовать брэкетинг и
построение матриц без надлежащих
соображений насчет стабильности
лекарственного средства
- В результате: Проект брэкетинговых
исследований и построение матриц
используются в основном в подтверждающих
исследованиях
Слайд 28
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Минимальный объем данных для
подачи согласно требований МКГ - 1
Общий случай
Исследование
Условия хранения
Минимальный период
времени в пределах даты при
подаче
25oC ±2oC/60%ОВ ±5%ОВ
или
30oC ±2oC/65%ОВ ±5%ОВ
12 месяцев
Промежуточные 30oC ±2oC/65%ОВ ±5%ОВ
6 месяцев
Долгосрочные
Ускоренные
40oC ±2oC/75%ОВ ±5%ОВ
6 месяцев
МКГ: “Заявитель сам решает проводить ли исследования стабильности при
25oC ±2oC/60%ОВ ±5%ОВ или 30oC ±2oC/65%ОВ ±5%ОВ.”
Преквалификация ВОЗ: “Если нельзя обосновать иначе, 30oC ±2oC/65%ОВ
±5%ОВ и есть условия реального времени для проекта
преквалификации.”
И: Минимальный временной срок для промежуточного хранения 12
месяцев.
Слайд 29
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Минимальный объем данных для
подачи согласно требований МКГ - 2
 ГЛС, упакованные в непроницаемые контейнеры,
следует хранить в условиях, где контролируется
влажность
 Такие разные минимальные условия существуют для:
– Жидких лекарственных средств, упакованных в
полупроницаемых контейнерах [относится к
потенциальным потерям растворителя]
– Лекарственных средств, которые предполагаются для
хранения в холодильнике, морозильнике или глубокой
заморозке
Слайд 30
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Классы распада
- Химический
- Физический
- Микробиологический
Слайд 31
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Химический распад
Им занимались профессор Йорк и
доктор Миллс
Слайд 32
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Физический распад
(≡ физикохимический распад)
- Физические свойства тоже меняются!
- Важные характеристики меняются в зависимости от
лекарственной формы
- В самом низу соответственно качеству, безопасности и эффективности
- Примеры жидких рецептур:
-
Внешний вид, цвет, запах, pH, прозрачность (растворы) и отсутствие видимого
загрязнения мелкими частицами, объем диапазона загрязнения мелкими
частицами (крупнообъемные парентеральные растворы), объем распределения
мелких частиц (суспензии), объем распределения мицеллы (мицеллярные
растворы), ресуспендируемость (суспензии), вязкость, содержание влаги
(порошки для растворения), отделение этапов (эмульсии)
- Другие примеры можно увидеть на
http://www.tga.gov.au/pmeds/argpmap14.pdf
Слайд 33
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Прочие формы ухудшения физического
состояния могут включать :
Высолаживание
Всасывание (в стенки контейнера)
Адсорбция (по стенкам контейнера)
Улетучивание (например основа сертралина, тринитрат
глицерила)
- Изменения в объеме распределения мелких частиц
- Потеря более высокоорганизованной молекулярной
структуры (как правило только для биологических
препаратов)
- Денатурация
- Укрупнение
-
Слайд 34
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Минимизация ухудшения физического
состояния
- Несколько примеров:
- При предрасположенности к адсорбции по или всасыванию в
упаковочный материал, используйте прочный и
невосприимчивый упаковочный материал как например
качественное стекло
- При предрасположенности к летучести:
- Используйте нелетучую соль (если возможно)
- Используйте упаковочные материалы, устойчивые от переноса испарения
- При предрасположенности к изменениям объема частиц
в суспензиях:
- Создавайте непрерывную фазу, в которой активное вещество будет менее
растворимым
Слайд 35
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Ухудшение микробиологического
состояния
 Проникновение и распространение микробов
в не стерильные лекарственные средства
 Среди возможных последствий есть и такие:
–
–
–
-
Слайд 36
Инфицирование пациентов
Появление эндотоксинов (≡ пирогенов)
Неприятный запах
Возникновение газа
Изменения цвета
Помутнение
Гидролиз
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Минимизация ухудшения микробиологического
состояния не стерильных лекарственных
средств
- Контроль микробной нагрузки АФИ и
вспомогательных веществ
- Валидация и мониторинг
производственных условий
- Включение в рецептуру антимикробных
консервантов
- Примечание: как правило только бактериостатических, а
не бактерицидных
Слайд 37
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Соответствующие анализы для
исследований стабильности - 1
- Как правило анализ тех же составляющих что и при
обычном анализе контроля качества
- Возможность использовать другую методологию
для анализов стабильности (избегайте скорости
растворения), но она должна быть валидирована
- Избегайте изменений методологии в середине
исследований (если нет необходимости в
исправлении явных недостатков)
Слайд 38
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Соответствующие анализы для
исследований стабильности - 2
- Просчитайте количественное выражение продуктов
распада, если такое возможно даже если исследования
конкретно по АФИ
- Но может оказаться сложным рассчитать примеси при
отсутствии контрольных стандартов для ссылок, а также когда
неизвестны относительные факторы реагирования →
полуколичественные расчеты
- Регулирующие органы как правило ожидают приблизительный
баланс массы
-
Соответствующие физические анализы могут изменяться в
зависимости от лекарственной формы.
-
Не забывайте проводить анализы эффективности консервантов
также, помимо исследований каких-либо антимикробных
консервантов
Слайд 39
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Для всех испытаний стабильности
 Валидируйте аналитическую методологию!
– Обратитесь к соответствующим нормативам, особенно на:
• Валидацию аналитических процедур: Терминология
– МКГ Q2A 1994 год
• Валидацию аналитических процедур: Методология
– МКГ Q2B 1996 год
 Используйте исследования, указывающие на
стабильность
Слайд 40
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Скорость растворения
- Избегайте использовать метод отличный от метода,
который постоянно применятся для контроля качества
- Большинство регуляторных органов, в том числе
программа преквалификации ВОЗ, предпочитают
характеристики растворения, нежели единичные
временные отрезки во время анализов стабильности.
Тогда повышается способность выявления тех или
иных тенденций.
Слайд 41
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Частота анализов во время исследований
стабильности – МКГ
 “По долгосрочным исследованиям частота проведения
анализов должна быть достаточной для установления
характеристик стабильности фармацевтического средства”
 “По лекарственным средствам с предложенным сроком
годности минимум 12 месяцев частота проведения
анализов при долгосрочных условиях хранения как правило
должна составлять раз в три месяца в первый год, раз в
полгода второй год и далее раз в год пока не закончится
заявленный срок годности.
 Прочая длительность частоты анализов предлагается для
ускоренных и промежуточных условий хранения.
 МКГ Q1A(R2) 2003 год
Слайд 42
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Пару слов об отчетности (1)
- Редко бывает принято указывать только
усредненные результаты
-
Для пользы производителя и органов регулирующих лекарственные средства
Результаты растворения таблеток по отдельности (не только усредненные
результаты)
Нет проблем в указании усредненных и производных результатов также
- Результаты исследований в отчете должны
выглядеть как абсолютные величины
- И это касается не только величин, нормированных по первоначальным
результатам, то есть % от первоначального
- Методы анализов следует регистрировать вместе с
отчетом об исследованиях
-
Слайд 43
Пока исследования стабильности не будут проведены по готовому
лекарственному средству, можно использовать более одного метода
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Пару слов об отчетности (2)
- Числовые результаты следует указывать, где только можно
- Не только для ‘соответствий’
- Если результат опускается ниже количественного предела,
его надо записывать как такой, который ‘ниже КП’ либо
похожим текстом
- ‘Нельзя установить’ можно писать если там содержится определение
и обоснование
- Результат, выходящий за рамки обычного, требует
обсуждения
- Маркировка лекарственного средства должна соотноситься
с данными о стабильности. Например:
- Растворы для растворения
- Рекомендации по смешиванию инъекций с другими инъекциями
Слайд 44
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Оценка / толкование результатов
Итак, какой же срок годности?
Слайд 45
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Первое
Достоверность указанного срока
годности зависит от:
- Результатов исследований стабильности и
- Того, насколько точно серии,
использованные в исследованиях,
отображают те, которые выходят на рынок
и
- Того, насколько адекватно была
валидирована аналитическая методология
Слайд 46
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Обозначение срока годности
 Обозначение срока годности облегчается, если
есть результаты :
-
По всему периоду заявленного срока годности
По максимально рекомендованных условиях хранения
По всех рецептурах и методах производства
Точно по упаковке для регистрации
По всех участках производства готовых лекарственных средств и
АФИ
 Если данные условия не выполняются, тогда будет
сложно определить срок годности.
– Будут споры между производителями и органами
регистрации /преквалификации
– Не избежать задержек при утверждении лекарственного
средства
Слайд 47
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Статистический расчет срока
годности - 1
 “Когда данные демонстрируют такой незначительный
распад и такую незначительную вариабельность, что уже
из поданной информации четко видно, что
запрашиваемый срок годности будет предоставлен,тогда
как правило нет необходимости в изучении официального
статистического анализа, просто хватит предоставить
обоснование пропуска данных”
 МКГ 2003 год и программа преквалификации ВОЗ 2005 год
Иными словами: Даже слепому ясно, что в параметре
вопроса минимальные изменения, нет потребности в
проведении числового /статистического анализа.
Слайд 48
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Статистический расчет срока годности
-2
 “Подходы к анализу данных количественных
показателей, которые должны измениться со
временем, сводятся к установлению времени, когда
95% односторонний доверительный интервал для
средней кривой пересечет критерий приемлемости”
 МКГ Q1A(R2) 2003 год
Слайд 49
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Статистический расчет срока годности3
Является ли любой распад какого-либо соответствующего
лекарственного средства характерным?
• Если нет, тогда определение срока годности сразу же можно основывать на
условиях хранения на маркировке и на времени, для какого были проведены
анализы
• Если да (имеется в виду минимальный распад /изменения):
• Провести статистический анализ с использованием подходящего программного
обеспечения
• Рассмотреть:
 Статистический пул результатов для множественных серий
 Расчет времени для распада до истечения срока годности с использованием 95% -го
доверительного интервала
• Рассмотреть файл программного обеспечения
– Примечание я и не думала рекомендовать никакие программные продукты!
– Сами поищите в Интернете! После просчитайте затраты относительно корпоративной
пользы
Слайд 50
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Статистический расчет срока годности 4
Наложение 95%-го доверительного интервала на
нисходящую линию по данным стабильности от
Bolton 1984 год
Примечание: Это старый график, на котором изображено очень
нестабильное лекарственное средство
Слайд 51
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Каковы ограничения данного
статистического алгоритма?
- Он применим лишь к количественным компонентам
- Не применим например к анализам на цветность или к
полуколичественным сравнениям, таким как анализы пределов на
порогово-предельные концентрации
- Может подвести физические составляющие
- Как например анализ на растворение и обесцвечивание
- Руководствуйтесь собственными соображениями!
Посмотрите, как изгибается кривая. Ускоряются ли
перемены параллельно со временем?
Слайд 52
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Расчет срока годности
 “Любая оценка должна содержать не только
исследования, но и продукты распада и прочие
соответствующие составляющие”
 МКГ Q1A(R2) 2003 год
Другими словами: если оценка каких-то других составляющих
(при чем уместных) приводит к разным выводам
относительно срока годности, тогда следует выбирать
самый короткий из предложенных сроков годности.
Слайд 53
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Расчет срока годности
 “Где уместно следует уделить внимание проверке
адекватности баланса массы и разным
характеристикам стабильности и распада”
 ICH Q1A(R2) 2003
– Иными словами: Если потеря активного вещества не
подпадает под такой же порядок (=приблизительно
такой же) как и формирование продуктов распада,
надо проводить дополнительные исследования.
– Также, если баланс массы всегда будет
приблизительным; тогда он редко будет точен.
Слайд 54
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Факторы для рассмотрения перед
определением срока годности на основе
статистического анализа - 1
- Пределы высвобождения
- Пределы истечения срока годности
- Результаты исследований стабильности
- Существует ли предпочтительный предел
безопасности?
- Это преимущественно решается уже производителем
/поставщиком
Слайд 55
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Факторы для рассмотрения перед
определением срока годности на основе
статистического анализа - 2
 Серия подлежит выпуску, если имеет
результат где-то в пределах диапазона
выпуска
 В конце концов предусмотрительный
производитель примет во внимание
наименьший предел выпуска при расчете
срока годности
Слайд 56
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Сочетание результатов по
нескольким сериям
Возможность объединения
в пул
Слайд 57
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Возможность объединения в пул
множественных серий
 Статистическая концепция, позволяющая сочетать
результаты из нескольких серий
 Если мы рассчитали стабильность на основе
результатов индивидуальных серий, нам придется
выбирать наименьший расчет срока годности
 Объединение в пул как правило создает
предпосылки для продления срока годности по
сравнению с результатами только по одной серии
 Но вначале мы должны проверить на анализах
законную возможность объединения серий в пул
 Являются ли серии статистически однородными?
Слайд 58
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Анализы возможного объединения в пул из
описания Болтоном 1997 год
Сделайте статанализ
по обычному углу
наклона
Не сильно
отличается
Очень
отличается
Используйте другой
наклон и
интерпретируйте по
каждой серии
Сделайте статанализ по
обычному перехвату
Очень
отличается
Используйте общий наклон
но с другим перехватом
Не сильно
отличается
Используйте общий
наклон с общим
перехватом
Значение уделить на основу анализов F (p>0.25) как на модели Болтона 1997 год
Слайд 59
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Экстраполяция за пределы данных реального
времени - 1
 “Ограниченную экстраполяцию данных реального
времени на основе долгосрочных условий хранения за
пределами наблюдаемого диапазона с целью продления
срока годности можно предпринять во время
утверждения при наличии обоснования. Данное
обоснование должно основываться на знании
механизмов распада, результатах анализа в ускоренных
условиях, критериях адекватности той или иной
математической модели, объеме серии, существовании
содействующих стабильности данных и т.д. Однако этой
экстраполяцией предполагается, что та же самая
взаимосвязь с распадом будет и дальше иметь
применение за пределами наблюдаемых данных.”
 МКГ Q1A(R2) 2000 год
Слайд 60
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Экстраполяция за пределы данных реального
времени - 2
 “Если долгосрочные данные поддерживаются
результатами от проведения ускоренных
исследований, то возможно увеличение
периода повторных анализов /срока годности с
выходом за пределы окончания долгосрочных
исследований. Предложенный период
повторных анализов или срок годности может
увеличиться почти вдвое, но не должен при
этом выходить за рамки 12-ти месячного срока,
периода, который охвачен долгосрочными
данными”.
 Программа преквалификации ВОЗ 2005 год
Слайд 61
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Ссылки
Ссылки на вашем CD могут оказаться полезны:
- Регуляторные нормативы
- Где можно узнать про шкафы с климатом, который
контролируется
- Программное обеспечение для обработки данных
стабильности
- Большинство таких программ включает управление
лабораторными данными для полученной информации
Слайд 62
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007
Фармразработка
Итоги и выводы
 Данные о стабильности, поданные во время процесса
регистрации, должны подтверждать приемлемость
качества всех серий ГЛС во время хранения в
контейнере, предназначенном для продажи, в самых
предельных условиях хранения, разрешенных
маркировкой контейнера и в аннотации-вкладыше на
протяжение всего срока хранения
 Какие-либо последующие изменения (например на
участке или методе производства АФИ или ГЛС)
должны сразу указываться, чтобы не уменьшать срок
годности как определено выше
Слайд 63
Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с
особым вниманием к лекарственным формам для
педиатрии 15-19 октября 2007