Слайд 1 - Учебный портал Российского университета дружбы

Обмен холестерина и
кетоновых (ацетоновых) тел
Профессор Е.В.Лукашева
Российский университет дружбы народов
медицинский факультет
кафедра биохимии
Холестерин
В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина; с пищей поступает 300500 мг.
Синтезируется во многих тканях человека:
печень более 50%
тонкий кишечник 15- 20%
остальное количество - в коже, коре надпочечников, половых железах.
Холестерин выполняет много функций: входит в состав всех мембран клеток и
влияет на их свойства, служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот
и стероидных гормонов.
Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерина превращаются
также в убихинон - компонент дыхательной цепи, и долихол - участник синтеза
гликопротеинов.
Холестерин за счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с
жирными кислотами – холестериды, которые преобладают в крови и
запасаются в небольших количествах в некоторых типах клеток.
Холестерин и его эфиры - гидрофобные молекулы, поэтому они транспортируются
кровью только в составе разных типов ЛП (липопротеинов).
Обмен холестерина чрезвычайно сложен - только для его синтеза необходимо
осуществление около 100 последовательных реакций. Всего в обмене
холестерина участвует около 300 разных белков.
Единственным субстратом для синтеза холестерина является ацетил-КоА.
Биосинтез холестерина в печени
На I стадии ацетил-КоА в обратимой тиолазной реакции
превращается
в ацетоацетил-КоА.
Далее к ацетоацетил-КоА присоединяется еще одна молекула ацетил-КоА
Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием
регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоАредуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной
из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в
мевалоновую кислоту:
Это практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина.
Она протекает со значительной потерей свободной энергии (33,6 кДж)
и лимитирует скорость биосинтеза холестерина.
ГМК-КоА-редуктаза явяется ферментом, лимитирующим скорость
синтеза холестерина, и поэтому – целью лекарственной терапии.
Статины (ловастатин= Mevinolin) понижает уровень холестерина в
сыворотке крови и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, Был
выделен из Aspergillus terreus. Lovastatin применяют в виде неактивного
лектона (20 - 80 mg в сутки). После перорального применения он
превращается в мевинолиновую кислоту (mevinolinic acid), конкурентный
ингибитор редуктазы с константой ингибирования of 0.6 nM.
Производные ловастатина оказались еще более эффективными в
снижении уровня холестерина.
На II стадии
синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален.
Мевалоновая кислота фосфорилируется с помощью АТФ с
образованием сначала 5-фосфорного эфира, а затем 5пирофосфорного эфира мевалоновой кислоты:
5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего
фосфорилирования образует нестабильный продукт – 3-фосфо-5пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя
остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат
Последний изомеризуется в диметилаллилпирофосфат:
Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата
(диметилаллилпирофосфат и изопентенилпирофосфат)
конденсируются с высвобождением пирофосфата и образованием
геранилпирофосфата:
К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат.
В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:
В заключительной реакции данной стадии в результате
НАДФН-зависимой восстановительной
конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата
образуется сквален:
На III стадии
биосинтеза холестерина сквален под влиянием скваленоксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина.
Дальнейший процесс превращения ланостерина
в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением
трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и
перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в
положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены)
Биосинтез холестерина в печени
Регуляция синтеза холестерина
↓ Глюкокортикоиды, голодание
↑Инсулин и тиреоидные гормоны
Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы)
Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы). При увеличении
соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное
состояние.
Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:


фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное
дефосфорилированное состояние;
фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное
состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы
ГМГ-КоА-редуктазы.
В абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается также за счет увеличения
концентрации исходного субстрата синтеза холестерина - ацетил-КоА,
образeющегоcя в результате приёма пищи, и последующего распада углеводов и жиров.
В постабсорбтивном состоянии глюкагон переводит ГМГ-КоА-редуктазу в неактивное
состояние, стимулируя ее фосфорилирование посредством протеинкиназы А. Это
действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и
инактивацию фосфатазы ГМГ-КоА-редуктазы и фосфорилирование киназы ГМГ-КоАредуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном
неактивном состоянии.
Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы
холестерином

Холестерин - конечный продукт метаболического пути снижает
скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя
таким образом собственный синтез. В печени активно идёт
синтез жёлчных кислот из холестерина, поэтому и жёлчные
кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность
гена ГМГ-КоА-редуктазы.

Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч
после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента
холестерином является эффективной регуляцией.
Образование желчных
кислот
Синтез желчных кислот происходит
В ЭПР при участии цитохрома Р450,
НАДФН и аскорбата.
75% холестерина, образованного
в печени участвует в синтезе
желчных кислот.
В печени синтезируются
первичные желчные кислоты:
холевая, гидроксилированная
по С3,С7,С10, и хенодезоксихолевая,
гидроксилированная по С3 и С7.
Затем они образуют конъюгаты
с глицином и таурином в соотношении
3:1.
Нарушения обмена холестерина

приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний
- атеросклерозу. Смертность от последствий атеросклероза
(инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре
смертности населения. Атеросклероз - "полигенное
заболевание", т.е. в его развитии участвуют многие факторы,
важнейшие из которых наследственные;

накопление холестерина в организме приводит к развитию и
другого распространённого заболевания - желчнокаменной
болезни.
Биосинтез ацетоновых тел
Кетоновые (ацетоновые) тела (КТ):
бета-гидроксибутират, ацетоацетат, ацетон






Кетоновые тела — топливо для мышечной ткани, почек.
В норме в плазме крови здорового человека КТ содержатся в весьма
незначительных концентрациях 0,03–0,2 ммоль/л.
При патологических состояниях (длительное голодание, тяжёлая
физическая нагрузка, тяжёлая форма сахарного диабета) их
концентрация может достигать 20 ммоль/л.
Во время длительного голодания кетоновые тела являются одним из
основных источников энергии и для мозга.
Печень, синтезируя кетоновые тела, не способна использовать их в
качестве энергетического материала (не располагает соответствующими
ферментами).
Глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих
сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к
использованию ацетоацетата. Установлено, что в условиях длительного
голодания 75% потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет
ацетоацетата.
Включение КТ в метаболические процессы в
периферических тканях
3-Гидроксибутират (β-оксимасляная
кислота) способен окисляться до
ацетоацетата, который активируется с
образованием ацетоацетил-КоА.
Ацетоацетат может быть активирован
путем переноса КоА с сукцинил-КоА в
реакции, катализируемой
специфической КоА-трансферазой.
Образовавшийся ацетоацетил-КоА
далее расщепляется тиолазой с
образованием 2 молекул ацетил-КоА,
которые могут быть использованы в
цикле трикарбоновых кислот.