Апоптоз

Апоптоз
Турина Полина
Лицей 214
Что такое апоптоз?
Апоптоз — программируемая
клеточная смерть, регулируемый
процесс самоликвидации на
клеточном уровне, в результате
которого клетка фрагментируется
на отдельные апоптотические
тельца, ограниченные
плазматической мембраной.
Фрагменты погибшей клетки
обычно очень быстро
фагоцитируются макрофагами
либо соседними клетками, минуя
развитие воспалительной
реакции.
Для чего нужен апоптоз?
Одной из основных функций апоптоза является уничтожение
дефектных клеток. В многоклеточных организмах апоптоз к
тому же задействован в процессах дифференциации и
морфогенеза, в поддержании клеточного гомеостаза, в
обеспечении важных аспектов развития и функционирования
иммунной системы. Апоптоз наблюдается у всех эукариот,
начиная от одноклеточных простейших и вплоть до высших
организмов. В программируемой смерти прокариот участвуют
функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза.
Апоптоз во время
нормального развития
конечности мыши. Клетки
подвергшиеся апоптозу
(слева) мечены желтым.
Та же конечность (справа)
через один день.
Фазы апоптоза
Процесс апоптоза можно условно разделить
на три фазы:
1)сигнальную
2) эффекторную
3) деградационную.
http://aclinic-med.ru/zdorov~1.ru/wp-
Сигнальная фаза
Инициация апоптоза может происходить посредством
внешних или внутриклеточных факторов. Например, в
результате гипоксии, гипероксии, субнекротического
поражения химическими или физическими агентами,
перекрёстного связывания соответствующих рецепторов,
нарушения сигналов клеточного цикла, удаления факторов
роста и метаболизма и т. д.
http://medicalplanet.su/Patfiz/96.htm
Несмотря на
разнообразие
инициирующих
факторов, выделяются
два основных пути
трансдукции сигнала
апоптоза:
1)рецептор-зависимый
сигнальный путь с
участием рецепторов
гибели клетки
2)митохондриальный
путь.
http://rud.exdat.com/docs/index810810.html?page=3
Рецептор-зависимый сигнальный путь
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz_-_fazyi_apoptoza
Процесс апоптоза часто начинается с взаимодействия
специфических внеклеточных лигандов с рецепторами
клеточной гибели, экспрессированными на поверхности
клеточной мембраны. Рецепторы, воспринимающие
сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству TNFрецепторов. Наиболее изученными рецепторами
смерти, для которых описана и определена роль в
апоптозе, являются CD95 и TNFR1. К дополнительным
относятся CARI, DR3, DR4 и DR5.
рецепторы смерти
плазмалемма
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz_-_fazyi_apoptoza
Внеклеточные участки рецепторов смерти
взаимодействуют с тримерами лигандов. Тримеры
лигандов в результате взаимодействия тримеризуют
рецепторы смерти. Активированный таким образом
рецептор взаимодействует с соответствующим
внутриклеточным адаптером. Для рецептора CD95
адаптером является FADD. Для рецепторов TNFR1 и
DR3 адаптером является TRADD.
Лиганды
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz_-_fazyi_apoptoza
Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во
взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными
предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с
прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лигандрецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых
происходит активация каспаз. Данные агрегаты именуются
апоптосомами, апоптозными шаперонами или сигнальными
комплексами индуцирующими смерть.
Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы
взаимодействуют между собой сходными по
структуре доменами: DD, DED, CARD. DD
участвует во взаимодействии рецептора Fas с
адаптером FADD и во взаимодействии
рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером
TRADD. Посредством домена DED
осуществляется взаимодействие адаптера
FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен CARD
http://w
участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с
ww.mul
прокаспазой-2. Посредством рецепторов смерти
dyr.ru/a
могут быть активированы три инициирующие
/a/apop
toz_каспазы: −2; −8 и −10. Активированные
_fazyi_
инициирующие каспазы далее участвуют в
apopto
активации эффекторных каспаз.
za
Митохондриальный
сигнальный
путь
Митохондриальный сигнальный
путь апоптоза реализуется в
результате выхода апоптогенных
белков из межмембранного
пространства митохондрий в
цитоплазму клетки.
Высвобождение апоптогенных
белков, предположительно,
может осуществляться двумя
путями: за счёт разрыва
митохондриальной мембраны
или же путём открытия
высокопроницаемых каналов на
внешней мембране
митохондрий.Это приводит к
снижению мембранного
потенциала и
высокоамплитудному набуханию
митохондрий вследствие
http://seo-sniffer.de/mitochondrial-intermembrane-space
Раскрытие пор стимулируют
следующие факторы:
1)неорганический фосфат;
2)каспазы
3)SH-реагенты
4)истощение клеток восстановленным
глутатионом
5)образование активных форм кислорода;
разобщение окислительного
фосфорилирования протонофорными
соединениями
6)увеличение содержания Ca в цитоплазме
7)воздействие церамида
8)истощение митохондриального пула АТФ
В цитоплазму высвобождаются: цитохром c; прокаспазы −2, −3 и
−9; AIF(апоптоз инициирующий фактор) — флавопротеин.
Цитохром c в цитоплазме клетки участвует в формировании
апоптосомы вместе с белком Apaf-1. Предварительно, Apaf-1
претерпевает конформационные изменения в результате
реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается,
что трансформированный Apaf-1 приобретает способность
связывать цитохром c.
апоптосома
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz_-
К тому же открывается доступ
CARD-домена Apaf-1 для
прокаспазы-9. В итоге
происходит олигомеризация
субъединиц
трансформированного белка
Apaf-1 с участием цитохрома
c и прокаспазы-9.Так
образуется апоптосома,
активирующая каспазу-9.
Зрелая каспаза-9 связывает и
активирует прокаспазу-3 с
образованием эффекторной
каспазы-3.
Высвобождающийся из
межмембранного
пространства митохондрий
флавопротеин AIF является
эффектором апоптоза,
действующим независимо от
каспаз.
https://ru.wikip
edia.org/wiki/А
поптоз
Другие пути индукции апоптоза
Стоит отметить, что реализация апоптоза может
происходить в результате комбинированного действия
двух основных сигнальных путей — рецепторзависимого и митохондриального. Помимо этого,
существует ряд менее распространённых механизмов
инициации апоптоза. Например, за счёт активации
прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом
ретикулуме. Высвобождение и активация прокаспазы12 при этом обусловлены нарушениями
внутриклеточного гомеостаза ионов кальция.
В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза
рассматривается атака инфицированных клеток
цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые, помимо активации
Fas-рецептора, способны секретировать перфорин вблизи
мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь,
образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки
поступают лимфотоксин-альфа и смесь сериновых протеаз.
Далее гранзим B активирует каспазу-3 и запускается каспазный
каскад.
http://www.immunolo
gs.com/obshhayaimmunologiya/133/
Возможна инициация клеточной смерти при высвобождении
лизосомальных протеаз — катепсинов. К примеру, каспаза-8
вызывает выход из лизосом активного катепсина B, который затем
расщепляет регуляторный белок Bid. В результате образуется
активный белок t-Bid, активирующий в свою очередь проапоптозный
белок Bax.
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz__fazyi_apoptoza
Эффекторная фаза
В течение эффекторной фазы различные инициирующие пути
конвертируются в один общий путь апоптоза. Как правило,
происходит активация каскада белков-эффекторов и
регулирующих их белков-модуляторов. Основными эффекторами
апоптоза являются каспазы. В процессе активации они запускают
каспазный каскад: сложно переплетённые цепочки
взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.
http://www.muldyr.ru/a/a/apoptoz_-_fazyi_apoptoza
Каспазный каскад
Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые
расщепляют аминокислотные последовательности после остатка
аспарагиновой кислоты. Каспазы образуются за счёт активации
прокаспаз, в составе которых выделяют 3 домена: регуляторный Nконцевой домен, большую и малую субъединицы. Активация происходит
путём протеолитического процессинга: все три домена расщепляются,
отделяется продомен, а оставшиеся большая и малая субъединицы
ассоциируются, образуя гетеродимер. Два гетеродимера в дальнейшем
формируют тетрамер — полноценную каспазу с двумя каталитическими
участками.
http://www.muldyr.ru/a/a/ap
optoz_-_fazyi_apoptoza
Одна из основных функций эффекторных каспаз
заключается в прямом и опосредованном разрушении
клеточных структур. Гидролизу подвергаются белки
ядерной ламины, разрушается цитоскелет, расщепляются
белки, регулирующие клеточную
адгезию.
http://medznate.ru/docs/index48721.html
Другой важной функцией эффекторных каспаз является инактивация
белков, блокирующих апоптоз. В частности расщепляется ингибитор DFF,
препятствующий активации апоптозной ДНКазы CAD. Разрушению
подвергаются и антиапоптозные белки семейства Bcl-2. Наконец, в
результате действия эффекторных каспаз происходит диссоциация
регуляторных и эффекторных доменов, участвующих в репарации ДНК,
мРНК-сплайсинга и ДНК-репликации.
https://ru.wikipedia.org/wiki/Апоптоз
Дополнительные эффекторы
апоптоза
Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза.
Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из
межмембранного пространства митохондрий, действует по
независимому от каспаз пути. Попадая в клеточное ядро,
AIF вызывает конденсацию хроматина и активирует
эндонуклеазы, которые участвуют в фрагментации ДНК. На
основании экспериментальных данных установлено, что
апоптоз, протекающий в присутствии AIF, не
предотвращается ингибитором каспаз. В качестве
эффекторов апоптоза также рассматриваются кальпаины —
представители семейства цитозольных Ca-активируемых
цистеиновых протеаз. Их роль в апоптозе пока слабо
охарактеризована.
Деградационная фаза
Итогом программируемой клеточной гибели вне зависимости от
изначального инициирующего воздействия является деградация
клетки путём фрагментации на отдельные апоптотические тельца,
ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей
клетки обычно очень быстро фагоцитируются макрофагами либо
соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.
http://funbounce4allrentals.com/wp-includes/apoptotic-bodies
Морфологические изменения
Условно деградацию погибающей клетки можно
разделить на три последовательных фазы:
высвобождения, блеббинга и конденсации.
Деградация большинства клеток начинается с
высвобождения прикреплений внеклеточного
матрикса и реорганизации фокальной адгезии.
Внутри погибающей клетки деполимеризуются
микротрубочки цитоскелета. Внутриклеточные
актиновые микрофиламенты реорганизуются в
связанные с мембраной периферийные кольцевые
пучки. В итоге клетка приобретает округлую форму.
Следующая за высвобождением, стадия блеббинга,
характеризуется сокращением периферийных
актиновых колец. В результате сокращений клеточная
мембрана образует вздутия, клетка как бы «кипит».
Процесс блеббинга энергозависим и требует большого
количества АТФ. Фаза блеббинга в нормальных
условиях завершается примерно через час.
http://med4net.ru/
mednews/59.html
В итоге клетка фрагментируется на маленькие
апоптотические тела, либо целиком конденсируется,
округляясь и уменьшаясь в размерах.
koneva.xe0.ru/apbody.html
Биохимические изменения
На молекулярном уровне одним из последствий апоптоза является
фрагментация ДНК с участием нуклеаз. Изначально образуются
крупные фрагменты с 30 000—700 000 пар оснований, которые в
дальнейшем расщепляются в межнуклеосомной области на отрезки по
180—190 пар оснований или кратные этим величинам. Фрагментация
ДНК является характерным, но не обязательным признаком апоптоза,
так как существуют наблюдения, в ходе которых процесс
фрагментации ядра протекал без сопутствующей фрагментации ДНК.
Ещё одним существенным
последствием апоптоза
является экспрессия на
внешней стороне
плазматической мембраны
специфических молекулярных
маркеров, распознаваемых
фагоцитирующими клетками:
тромбоспондина;
фосфатидилсерина и других
фосфолипидов, содержащих
фосфосерин.
dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/1113605
Причины апоптоза
Феномен апоптоза является результатом действия
различных факторов, приводящих к гибели клетки:
http://www.biochemistry.ru/apoptos/apoptosis.htm
Апоптоз в организме происходит в
следующих случаях:
В процессе онтогенеза и эмбриогенеза.
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе
эмбрионального и онтогенетического развития. Он
наблюдается при различных морфогенетических процессах.
Хорошо исследована апоптотическая гибель клеток при
эмбриональном развитии беспозвоночных животных,
например нематоды (Chaenorhabditis elegans).
Запрограммированная клеточная гибель наблюдается при
метаморфозе насекомых. Изучена также
запрограммированная клеточная гибель в процессе
эмбриогенеза высших позвоночных - при развитии глаза
млекопитающих, сердца, нервной системы. Нарушение
апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной
гибели плода, врожденным уродствам или различным
заболеваниям, в том числе и злокачественным
новообразованиям.
В тканях взрослого организма.
Во взрослом организме апоптоз распространен в различных
типах тканей. Он встречается как в медленно
пролиферирующей популяции клеток (гепатоциты, клетки
эпителия коры надпочечников), так и в быстро
пролиферирующих клеточных популяциях. В первом случае
он выполняет функцию гомеостатической регуляции
оптимального объема ткани. Во втором случае роль
апоптоза, в основном, связана с дифференцировкой клеток.
При патологических состояниях.
Апоптотическая гибель клеток наблюдается при различных патологических
состояниях. Этим путем осуществляется гибель клеток в эндокриннозависимых тканях, при уменьшении концентрации соответствующего
гормона (например, клеток простаты после кастрации и коры
надпочечников после подавления синтеза АКТГ глюкокортикоидами).
Гибель клеток путем апоптоза происходит также при уменьшении
кровоснабжения органа (ишемическая болезнь сердца).
Путем программированной клеточной гибели происходит
удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма,
например мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом. В последнем
случае этот процесс имеет важное биологическое значение, поскольку
фрагментация ДНК предупреждает перенос генетического материала в
другие клетки.
Воздействие радиации вызывает апоптоз в пролиферирующих клетках
эпителия кишечника и в непролиферирующих клетках иммунной системы.
Т.о. апоптоз является широко распространенным общебиологическим
механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности
клеток, формообразование, выбраковку дефектных клеток.