лекция заключительная

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Красноярский государственный
медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава
России
Кафедра фармакологии с курсами клинической фармакологии,
фармтехнологии и последипломного образования
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНАЯ ЛЕКЦИЯ
для специальности: Клинических ординаторов всех
специальностей
ТЕМА: «Общие вопросы антибактериальной терапии»
Заведующий кафедрой
Кандидат медицинских наук, доцент
Веселова О.Ф.
Составитель:
Кандидат медицинских наук, доцент
Красноярск
2012г.
Свидерская Л.Н.
Тема: «Общие вопросы антибактериальной терапии».
Разновидность лекции: академическая
Методы обучения: объяснительно-иллюстративный, репродуктивный,
частично-поисковый (эвристический), исследовательский.
Время: 2 часа (90 мин.)
Значение темы лекции:
Рост числа заболеваний, вызываемых
микроорганизмами, рост резистентности инфекционных агентов к
антимикробным лекарственным средствам, увеличение числа нежелательных
побочных эффектов, увеличение затрат системы здравоохранения на
антимикробные ЛС.
Цели обучения:
- общая: обучающийся должен обладать ОК – общие принципы
рациональной фармакотерапии и ПК – выбор антимикробной
фармакотерапии в конкретной клинической ситуации.
- учебная: знать клиническую фармакологию антимикробных ЛС, уметь
выбрать лекарственный препарат в конкретной клинической ситуации,
владеть знать принципы рациональной фармакотерапии, клиникофармакологическую характеристику лекарственных средств данной группы.
Место проведения лекции: лекционная аудитория Главного корпуса
КрасГМУ
Оснащение лекции:
презентации.
проектор
для
демонстрации
мультимедийной
Хронокарта лекции
№
п/п
Этапы
лекции
1.
2.
Организация занятия
Формулировка темы и
целей
3.
Представление плана
лекции
Раскрытие вопросов по
теме лекции
4.
5.
Краткие выводы
7.
Рекомендуемая
ПродолжиСодержание этапа
тельность
(мин)
5
Проверка посещаемости
5
Озвучивание преподавателем
темы и ее актуальности,
целей лекции
5
Максимально – 5-6 пунктов
плана
65
Изложение основных
положений лекции
5
Краткие выводы по теме
лекции
5
Предлагается список
литература
Всего:
литературы для
самостоятельной работы по
теме лекции (основная,
дополнительная и
электронные ресурсы)
90 мин.
Лекция № 5 для клинических ординаторов по циклу «Клиническая
фармакология»
специальность: для клинических ординаторов всех специальностей
План лекции
1. Принципы рациональной антимикробной терапии.
2. Классификация.
3. Механизм действия.
4. Алгоритм выбора антимикробных ЛС.
5. Фармакокинетические аспекты антибиотикотерапии.
6. Возможные побочные эффекты.
7. Взаимодействие антибактериальных ЛС
8. Антибиотикопрофилактика
При выборе противомикробных лекарственных средств (ЛС) необходимо
учитывать две группы факторов:
1) факторы инфекции (И).
Факторы пациента: аллергологический анамнез, состояние функции печени и
почек, иммунной системы, сопутствующие заболевания других органов и систем,
применение других ЛС и пищевых добавок, способность принимать препарат п/о,
тяжесть болезни, возраст, локализация патологического процесса. У женщин
необходимоучитывать возможную Б, КГ или прием контрацептивов п/о.
Факторы возбудителя: наиболее вероятный при данной И микроорганизм и его
чувствительность к ПМС.Эмпирический выбор одного или нескольких ЛС
является результатом комплексной оценки вышеперечисленных факторов.
Конечный выбор определяется микробиологическими, фармакокинетическими и
токсическими свойствами ПМС. Режим дозирования, способ введения препарата
и продолжительность лечения зависят от локализации, типа и тяжести
инфекционного процесса и эффективности.
Применение принципов доказательной медицины при выборе ПМС
Основаны как на данных систематических обзоров рандомизированных
контролируемых исследований, так и на мнении экспертов. Большинство
рандомизированных клинических исследований ПМС проводят до начала их
широкого применения, когда уровень резистентности к ним минимален; так как
правило, является доказать, что исследуемое ЛС «не хуже», чем препарат
сравнения, поэтому затруднительно показать реальные преимущества новой
терапии. В то же время выбор ЛС должен проводиться с учетом современных
данных о резистентности возбудителей, принимая во внимание региональные
особенности.
Виды противомикробной терапии:
1) эмпирическая; 2) целенаправленная;
3) профилактическая.
Начало противомикробной терапии
Как правило, первоначально ПМС назначают эмпирически, т.е. на основании
предположения о наиболее вероятном возбудителе и его чувствительности. При
назначении эмпирической терапии необходимо придерживаться следующих
положений:
• Не применять антибиотики для лечения неосложненных вирусных И (!).
• Перед началом терапии получить образцы для микробиологического
исследования; «слепое» назначение ПМС при лихорадке неясного генеза
затрудняет диагностику.
• До получения результатов микробиологического исследования выбирать
антибиотик с учетом данных мониторинга локальной резистентности
возбудителей.
• Подбирать дозу ПМС с учетом возраста, МТ, функции почек, локализации и тяжести И. Назначение в «стандартной», а не в максимальной дозе при тяжелых И
может привести к неэффективности лечения. При применении ЛС с небольшой
терапевтической широтой (например, аминогликозидов) не следует превышать
максимальные дозы, желательно проводить мониторинг Cпл ЛС.
• Определять путь введ. Препарата в зависимости от тяжести и локализации
инфекционного процесса. Угрожающие жизни состояния требуют в/в введ.
препарата. По возможности избегать болезненных в/м ин., особенно у детей.
• Определять длительность терапии с учетом типа И, терапевтической
эффективности, характера противомикробного действия (гибель или подав
ление размножения микроорганизмов) и биологической доступности возбудителя.
Чрезмерно длительные курсы способствуют развитию резистентности и
возникновению нежелательных реакций, приводят к увеличению стоимости
терапии.
• Учитывать, что при применении ПМС, особенно широкого спектра действия,
возможны селекция резистентных микроорганизмов и развитие суперинфекции.
Коррекция противомикробной терапии
После получения результатов микробиологического исследования в случае
выделения микроорганизма, резистентного к применяемому ЛС, и при
клинической неэффективности лечения необходимо назначить другой препарат,
активный в отношении возбудителя (целенаправленная противомикробная
терапия). При получении отрицательного результата микробиологического
исследования вопрос о продолжении или завершении противомикробной терапии
решается на основании клинических данных. Предпочтение (при прочих равных
условиях) отдают препарату с более узким спектром действия и более низкой
стоимости. Как правило, оценить эффективность противомикробной терапии
можно через ≥2–3 сут от начала лечения. Следует учитывать, что при тяжелых И
отсутствие явного клинического эффекта
неэффективностью\
Классификация противомикробных ЛС:
.1. β-Лактамные антибиотики
2. Тетрациклины
.3. Аминогликозиды
.4. Макролиды
.5. Линкозамиды
.6. Гликопептиды
.7. Оксазолидиноны
.8. Другие антибиотики
.2.9. Нитроимидазолы
.2.10. Сульфаниламиды
и триметоприм
.11. Хинолоны
.12. Нитрофураны
.13. Противотуберкулезные
средства
β-Лактамные антибиотики
может
быть
не
связано
с
1. Пенициллины
2. Цефалоспорины
3. Карбапенемы
4. Монобактамы
β-Лактамные антибиотики (в первую очередь пенициллины и цефалоспорины)
составляют основу современной химиотерапии. Бактерицидный эффект связан с
нарушением образования клеточной стенки. Наиболее распространенный
механизм формирования резистентности – выработка микроорганизмами βлактамаз
(ферментов,
разрушающих
β-лактамное
кольцо).Основные
нежелательные реакции –АР, которые могут носить перекрестный характер с
другими β-лактамами. Можно комбинировать с аминогликозидами и
фторхинолонами ввиду синергизма в отношении грам(–) флоры. Однако их нельзя
смешивать в одном шприце или инфузионной системе (физико-химическая
несовместимость).
Цефалоспорины В зависимости от особенностей антимикробного спектра
выделяют 5 поколений цефалоспоринов.
Цефалоспорины I обладают преимущественной активностью в отношении грам(+)
кокков – стафилококков и стрептококков. Грам(–) бактерии резистентны,
исключение составляют E.coli и P.mirabilis. Применяют при И кожи и мягких
тканей, костей и суставов, для периоперационной профилактики. В качестве
альтернативных средств используют при эндокардите и сепсисе, вызванных
метициллиночувствитель ными стафилококками и зеленящими стрептококками.
Цефазолин плохо проникает через ГЭБ. Выводится преимущественно с мочой,
t1/2≈2 ч, вводят 2–3 р/сут. Цефалексин имеет высокую биодоступность при
приеме п/о. Основные показания к применению цефалексина и цефадроксила:
стрептококковый фарингит, стрептококковые и стафилококковые внебольничные
И кожи и мягких тканей, костей, суставов легкой и среднетяжелой степени.
Цефалоспорины II, обладая сходной с цефалоспоринами I активностью в
отношении грам(+) кокков, превосходят их по действию на грам(–) бактерии,
прежде всего H.infl uenzae. Хорошо распределяются (кроме ЦНС), выделяются
преимущественно почками, имеют близкие t1/2 (около 1 ч). Применяют для
лечения
внебольничных
И,
для
периоперационной
профилактики.
Цефалоспорины III имеют высокую активность в отношении грам(–) бактерий
(семейство Enterobacteriaceae, H.influenzae, N.gonorrhoeae, N.meningitidis), не
инактивируются многими β-лактамаз, продуцируемых грам(–) бактериями.
Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра и β-лактамазами класса С.
Цефтазидим и цефоперазон активны в отношении P.aeruginosa. По активности в
отношении стафилококков значительно уступают ЛС I и II поколений, но в
отношении стрептококков и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон
превосходят
другие
цефалоспорины
и
действуют
на
многие
пенициллинорезистентные штаммы. Цефтазидим практически неактивен против
грам(+) бактерий. Все ЛС этой группы хорошо распределяются в организме,
проникают (кроме цефоперазона ) через ГЭБ и могут использоваться для лечения
И ЦНС. Цефотаксим и цефтазидим выводятся почками, цефоперазон и
цефтриаксон – почками и печенью. Все цефалоспорины III имеют сходные t1/2
(1,2–2 ч), за исключением цефтриаксона (около 7 ч). Применяют для лечения
тяжелых внебольничных и нозокомиальных И, вызванных грам(–)
микроорганизмами. Цефоперазон/сульбактам – комбинация цефалоспорина III с
ингибитором β-лактамаз сульбактамом – по сравнению с цефалоспоринами
обладает расширенным спектром активности, включая анаэробы и многие
нозокомиальные штаммы бактерий, в т.ч. большинство штаммов,
продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра.
Цефалоспорины IV характеризуются вы сокой активностью в отношении грам(–)
бактерий, включая P.aeruginosa, и повышенной по сравнению с препаратами III
(цефтазидим ) активностью в отношении грам(+) флоры. Активны в отношении
некоторых нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae, резистентных к
цефалоспоринам III. Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра, но
устойчивы к действию β-лактамаз класса С. Применяют для лечения тяжелых
нозокомиальных И, в т.ч. в ОИТ и у пациентов с нейтропенией. Анти-MRSAцефемы, по сути являющиеся цефалоспоринами V поколения, включают только 1
препарат для парентерального введ. – цефтобипрола медокарил . Спектр его
действия фактически эквивалентен таковому цефепима, за исключением того, что
цефтобипрол активен в отношении MRSA. Наиболее частые нежелательные
реакции – АР. Примерно у 10% больных с ГЧ к пенициллину возникают
перекрестные АР на цефалоспорины I. Цефоперазон может вызывать
гипопротромбинемию и дисульфирамоподобный эффект.
Карбапенемы
Имеют наиболее широкий среди β-лактамов спектр активности, включающий
аэробные и анаэробные, грам(+) и грам(–) микроорганизмы. Неактивны в
отношении MRSA. В отличие от имипенема, меропенема и дорипенема эртапенем
не активен против P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Не инактивируются
большинством β-лактамаз, в т.ч. β-лактамазами расширенного спектра,
разрушающими пенициллины и цефалоспорины. Вводят только парентерально,
хорошо распределяются в организме, при менингите проходят через ГЭБ.
Имипенем и меропенем в печени не метаболизируются, эртапенем частично
метаболизируется. Выводятся почками, t1/2 имипенема, меропенема и
дорипенема ≈ 1 ч, эртапенема ≈ 4 ч. Применяют при тяжелых И различной
локализации, вызванных полирезистентной микрофлорой, при смешанных И, И у
пациентов с иммунодефицитом. Используют, как правило, в виде монотерапии.
Обычно хорошо переносятся, но возможны АР, в т.ч. перекрестная аллергия к
пенициллинам. Имипенем может повышать судорожную готовность у пациентов
с ФР (менингит, эпилепсия), поэтому при И ЦНС следует назначать меропенем.
Тетрациклины
Антибиотики широкого спектра действия, значение которых во многом утрачено
из-за роста резистентности. Остаются препаратами выбора при И, вызванных
хламидиями (трахома, пситтакоз, сальпингит, уретрит, венерическая
лимфогранулема), риккетсиями (включая лихорадку Q), бруцеллами,
спирохетами, включая B.burgdorferi (клещевой боррелиоз, или болезнь Лайма).
Используют также при респираторных и генитальных И, вызванных
микоплазмами, угревой сыпи, И ротовой полости, обострении хронического
бронхита, лептоспирозе у пациентов с аллергией к пенициллину. Накапливаются
в костной ткани, вызывают окрашивание и повреждение зубов. Тетрациклины
нельзя назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам, пациентам
с ПочН (кроме доксициклина), при ГЧ. Доксициклин по сравнению с
тетрациклином имеет более высокую биодоступность при приеме п/о (снижается
при одновременном приеме препаратов железа), более длительный t1/2
Аминогликозиды
Действуют бактерицидно, активны преимущественно в отношении аэробной
грам(–) флоры семейства Enterobacteriaceae, причем к амикацину могут быть
чувствительны многие штаммы бактерий, резистентные к другим
аминогликозидам. Анаэробы резистентны. Стрептомицин и канамицин активны в
отношении туберкулезных микобактерий; гентамицин , тобрамицин , нетилмицин
и амикацин – в отношении P.aeruginosa. Учитывая резистентность пневмококков,
аминогликозиды (в т.ч. гентамицин ) нельзя применять для лечения
внебольничной П. Активность аминогликозидов снижается при гипоксии и
ацидозе. Практически не всасываются в ЖКТ,
вводят парентерально. Плохо проникают через тканевые барьеры, в легкие,
СМЖ, желчь. Не метаболизируются, выделяются почками. При почечной
недостаточности кумулируются, необходима коррекция доз. Фармакокинетика
вариабельна, поэтому следует проводить терапевтический лекарственный
мониторинг (контроль Cпл). Основными нежелательными реакциями являются
нефротоксичность и ототоксичность,которые чаще встречаются у детей,
пожилых и при исходном нарушении функции почек и слуха. Могут ухудшать
нервно-мышечную передачу, не должны назначаться пациентам с миастенией, на
фоне и после введ. миорелаксантов. Применяют при различных И, в т.ч.
нозокомиальных, вызванных аэробной грам(–) флорой; при подозрении на
смешанную этиологию – в сочетании с β-лактамами и антианаэробными
препаратами (линкозамиды). Гентамицин и стрептомицин используют также при
бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином).
Расчет дозы должен обязательно проводиться с учетом МТ и возраста пациента,
функции почек, локализации и тяжести И.
Макролиды
Оказывают бактериостатическое действие и преимущественно активны в
отношении грам(+) кокков (кроме MRSA и энтерококков) и внутриклеточных
возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры). Грам(–)
микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae P.aeruginosa и грам(–) анаэробы
резистентны. Среди макролидов умеренной активностью против H.infl uenzae
обладают только азитромицин и кларитромицин. Удовлетворительно
всасываются при приеме п/о (пища снижает биодоступность) и распределяются во
многих тканях и секретах (плохо проникают через ГЭБ). Создают высокие
тканевые и внутриклеточные концентрации. Метаболизируются в печени,
выводятся в основном через ЖКТ. При ПочН коррекцию доз не проводят
(исключение – кларитромицин ). Наиболее частые нежелательные реакции –
диспепсические явления. АР наблюдаются редко. При в/в введ. может развиваться
флебит. Большинство ЛС (особенно эритромицин и кларитромицин ) является
мощными ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому на фоне их применения
ослабляется биотрансформация и повышается Cпл ЛС, метаболизирующихся в
печени (теофиллина , варфарина , циклоспорина и др.). Также возможно
удлинение интервала Q–T. Применяют при И верхних и нижних дыхательных
путей, кожи и мягких тканей, урогенитальных И и И ротовой полости.
Эритромицин – препарат выбора при легионеллезе, для профилактики острой
ревматической лихорадкипри аллергии к пенициллину) и для деконтаминации
кишечника перед колоректальными операциями. Кларитромицин используют для
лечения и профилактики оппортунистических И при СПИДе, вызванных
некоторыми атипичными микобактериями, а также для эрадикации H.pylori при
ЯБЖДК. Спирамицин применяют для лечения токсоплазмоза, в т.ч. у
беременных. Преимущества спирамицина , кларитромицина , азитромицина ,
рокситромицина , мидекамицина и джозамицина перед эритромицином:
улучшенная фармакокинетика, переносимость и меньшая кратность применения.
Линкозамиды
Действуют бактериостатически преимущественно в отношении грам(+) кокков
кроме энтерококков и большинства штаммов MRSA) и анаэробной флоры, в т.ч.
B.fragilis. Резистентность носит перекрестный характер в группе, иногда – и с
макролидами.
Экскретируются преимущественно через ЖКТ. Наиболее
распространенные нежела тельные реакции – диспепсические, возможно развитие
антибиотикоассоциированной
диареи
и
псевдомембранозного
колита.
Используют как антибиотики резерва при И, вызванных стафилококками,
стрептококками и неспорообразующими анаэробами; клиндамицин – также при
токсоплазмозе и хлорохинорезистентной малярии, вызываемой P.falciparum. Не
применяют при тяжелых стафилококковых И (сепсис, эндокардит).
Гликопептиды
Обладают бактерицидной активностью в отношении аэробных и анаэробных
грам(+) бактерий. Используют при тяжелых И, вызванных полирезистентными
грам(+) кокками, включая MRSA, энтерококки и пенициллинорезистентные
пневмококки. Действует преимущественно бактериостатически на грам(+) кокки,
резистентные к другим антибиотикам, в т.ч. на MRSA, пенициллинорезистентные
пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки. Хорошо всасывается в
ЖКТ, биодоступность (около 100%) не зависит от приема пищи. Быстро
распределяется в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Метаболизируется в
печени. Выводится с мочой в неактивном виде. t1/2=4,5–5,5 ч, существенно не
изменяется при нарушении функции печени или почек.
инфуз.), 100, 200 и 300 мл.
Другие антибиотики
Даптомицин (daptomycin)
Единственный применяемый в клинике представитель липопептидов, механизм
действия которого отличается от такового у всех других классов антибиотиков.
Окаывает быстрое бактерицидное действие в отношении грам(+) бактерий; t1/2
≈8–9 ч. Показания. И кровотока, в т.ч. инфекционный эндокардит, осложненные
И кожи и мягких тканей. Противопоказания. ГЧ, Б, КГ, угнетение
кроветворения, порфирия, дефицит Г-6-ФД, ПочН и/или ПеН.
Нежелательные реакции. Тошнота, диарея, запор, анемия и др.
через ГЭБ. Метаболизируются в печени,
выводятся преимущественно с мочой,
Выбор препаратов для профилактики инфекций
Антибиотикопрофилактика в хирургии
АБС, применяемые перед оперативными вмешательствами.
Профилактика ревматизма
Первичная: бензатина бензилпенициллин детям старше 8 лет и взрослым 1,2 млн
ЕД 1 р/мес, детям до 8 лет 600 тыс.ЕД 1 р/мес. Вторичная (ревматизм в
анамнезе)бензатина бензилпенициллин детям старше 8 лет и взрослым 1,2 млн ЕД
1 р/мес, детям до 8 лет – 600 тыс.ЕД 1 р/мес. Феноксиметилпенициллин 0,25 г 2
р/сут. Эритромицин 0,25 г 2 р/сут. Длительность: при наличии кардита – 10 лет,
до наступления возраста 25 лет; без кардита – 5 лет или до наступления возраста
18 лет.
Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах
Амоксициллин : взрослым п/о 2 г за 1 ч до вмешательства, детям – 50 мг/кг. При
невозможности приема п/о – ампициллин в/в взрослым 2 г за 30 мин до
вмешательства, детям – 50 мг/кг. При аллергии к пенициллину – клиндамицин
взрослым п/о 0,6 г за 1 ч до вмешательства, детям – 20 мг/кг или азитромицин
либо кларитромицин : взрослым п/о 0,5 г за 1 ч до вмешательства, детям – 15
мг/кг. При АР на пенициллин и невозможности приема п/о – клиндамицин в/в
взрослым 0,6 г за 30 мин до вмешательств.
Литература:
Обязательная:
1)Клиническая фармакология: учебник/ред.В.Г.Кукес М.: «ГЭОТАР-Медиа» 2008
г.
2)Клиническая фармакология: учеб.пособие/ В.В.Гребенникова, Л.Н.Свидерская
Красноярск: КрасГМУ 2009г.
Дополнительная:
1)Венгеровский, А.Н. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров: учеб.
пособие/ А.И.Венгеровский М.:ИФ«Физико-математическая литература» 2007г.
2) Зборовский, А.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных
средств/А.Б.Зборовский, И.Н.Тюренков, Ю.Б.Белоусов М.:Мед.информ.агентство
2008г.
3) Клиническая фармакология: национальное руководство/ред. Ю.Б.Белоусов,
В.Г.Кукес, В.К.Лепахин, В.И.Петров М.: «ГЭОТАР-Медиа» 2009г.
4)
Клиническая
фармакология:
избранные
лекции/C.В.Оковитый,
В.В.Гайворонская, А.Н.Куликов, С.Н.Шуленин ГЭОТАР-Медиа» 2009г.
5) Основы фармакотерапии и клинической фармакологии:учебник для
вузов/ред.М.Д.Гаевой, В.И.Петров Ростов н/Д: «МарТ», «Феникс» 2010г.
6) Гребенникова,В.В.Фармакоэкономический анализ в управлении качеством в
здравоохранении:
метод.рекомендации
для
врачей/В.В.Гребенникова,Л.Н.Свидерская. Красноярск: КрасГМУ 2009г.
Электронная:
1)http://www.ispor.org
2) http://www.rspor.ru
3) http://www.rеgmed.ru
4) http://grls.rosminzdrav.ru
5) ИБС КрасГМУ