H – схемы иммуносупрессивной терапии H- 14: инфекционные осложнения BK-вирусная инфекция: обновленные данные о диагностике и лечении Deirdre Sawinski и Simin Goral + Членство автора в организации: Отделение патологии почек, электролитных нарушений и гипертензии, медицинский центр Пенсильванского Университета, Филадельфия, штат Пенсильвания, США Адрес для отправки корреспонденции и печатных запросов: Simin Goral; E-mail: [email protected] Журнал: Nephrology Dialysis Transplantation Год: 2015 / Месяц: февраль Том 30 Страницы: 209-217 РЕЗЮМЕ BK-вирус, впервые выделенный в 1971 году, является значимым фактором риска нарушения функции почечного трансплантата и его гибели. К сожалению, возможности лечения BK-вирусной инфекции ограничены, а эффективная профилактика отсутствует. Несмотря на то, что основным фактором риска ВК-инфекции после трансплантации остается усиленная иммуносупрессия, факторами риска также считаются мужской пол, пожилой возраст реципиента, случаи отторжения трансплантата в анамнезе, степень несоответствия донора и реципиента по системе человеческих лейкоцитарных антигенов, длительная холодовая ишемия, BK-серостатус и наличие мочеточникового стента. Установлено, что рутинное скрининговое исследование на BK-вирус позволяет эффективно предупредить гибель аллотрансплантата у пациентов с BK-вирурией или ВК-виремией. Снижение интенсивности иммуносупрессии остается основной целью лечения BK-нефропатии и наиболее широко изучается. Лабораторные методы анализа, такие как ELISPOT, позволяют по-новому взглянуть на иммунный ответ на BK-вирус и могут использоваться для мониторинга терапии в будущем. В данной обзорной статье мы обсудим эпидемиологию BK-вирусной инфекции, стратегии скрининга, варианты лечения и направления для будущих научных исследований. Ключевые слова: BK-вирус; трансплантация почки; трансплантационное лечение КОММЕНТАРИИ С внедрением в практику более мощных схем иммуносупрессивной терапии и снижением частоты реакций отторжения трансплантата важной причиной гибели аллотрансплантатов почек стали вирусные инфекции. BK-вирус является возбудителем распространенной посттрансплантационный оппортунистической инфекции, регистрируемой приблизительно у 15% реципиентов почечного трансплантата в течение первого года после трансплантации, эффективная стратегия профилактики данного заболевания отсутствует. Возможности лечения являются ограниченными, при отсутствии целенаправленной терапии BK-нефропатия (BKVN) прогрессирует с развитием недостаточности функции аллотрансплантата. Настоящая обзорная статья представляет собой обновленный анализ клинических данных о полиомавирусных инфекциях, развивающихся после трансплантации почки. BK-вирус относится к семейству полиомавирусов (сюда относятся также JC-вирус и SV40) и имеет кольцевую двунитевую ДНК. BK-вирус был признан причиной интерстициального нефрита и недостаточности функции почечного аллотрансплантата у реципиентов На основании вариаций ДНК-последовательности выделяют 6 подтипов или генотипов ВК-вируса. Наиболее распространенным во всем мире является генотип I (80%), далее следует генотип IV (15%). После первичного инфицирования вирус латентно персистирует в эпителии мочевыводящих путей и клетках эпителия почечных канальцев. В условиях иммуносупрессии вирус реактивируется и начинает реплицироваться, запуская каскад реакций, который начинается с лизиса клеток почечных канальцев и вирурии. Для применения в качестве биомаркера BKVN изучается мРНК капсидного белка 1 типа BK-вируса (VP1), выделяемая из клеток эпителия мочевыводящих путей. Предполагается, что данный биомаркер имеет высокую прогностическую ценность. Исход заболевания зависит от степени повреждения, интенсивности воспаления и фиброза. Приблизительно у одной трети пациентов с вирурией развивается BK-виремия (BKV), которая без лечения может прогрессировать с развитием BKVN. Наиболее существенным фактором риска, идентифицированным в ходе исследований по развитию BKVN, является общая степень иммуносупрессии. К другим гипотетически значимым факторам риска развития BKV и BKVN относятся мужской пол, пожилой возраст реципиента, случаи отторжения трансплантата в анамнезе, степень несоответствия донора и реципиента по системе человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), длительная холодовая ишемия, BK-серостатус и наличие мочеточникового стента. По-видимому, на риск развития BKVN влияет индукция и сохранение иммуносупрессии. Тем не менее, иммуносупрессивный ответ на лечение является индивидуальным и не подлежит объективной количественной оценке. В настоящее время предварительный скрининг доноров и реципиентов на наличие антител к BK-вирусу в обязательном и рутинном порядке не проводится. Антитела к BK, существующие в организме реципиента до трансплантации, характеризуются отсутствием четко выраженного протективного эффекта. Возможности лечения BKVN являются ограниченными, целью скринингового обследования является обеспечение раннего выявления вирурии или виремии, а также начало лечения до развития резко выраженной нефропатии. BK-вирус определяется в крови и моче. В первое время после реактивации BK-вируса он определяется в моче, через несколько недель развивается виремия. Вирусная нагрузка BK измеряется методом ПЦР в режиме «реал-тайм», этот метод выявления BK-вируса крайне чувствителен и специфичен в отношении развития BKVN. Определенное пороговое значение вирусной нагрузки, ассоциированное с развитием нефропатии, не установлено, однако результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что уровень BK-вируса >4 log копий/мл в значительной мере ассоциирован с обнаружением BKVN на биопсии. В моче, выделенной из почечных трансплантатов пациентов с BKVN, можно выявить клетки Decoy и агрегаты полиомавирусных частиц икосаэдрической формы, а также белок Тамм-Хорсфалла. Биопсия почки остается золотым стандартом диагностики BKVN. Она рекомендуется пациентам с высоким уровнем BKV (>4 log копий/мл), независимо от наличия или отсутствия повышения сывороточного уровня креатинина. Гистологическая картина BKVN характеризуется канальцевой атрофией и фиброзом с воспалительной лимфоцитарной инфильтрацией, которую можно ошибочно принять за острую клеточную реакцию отторжения трансплантата. Позитивное окрашивание внутриядерных включений BK-вируса свидетельствует о наличии крупного T-антигена, патогномоничного для BKVN. В настоящее время не отдается предпочтения какой-либо одной системе классификации. Снижение степени выраженности иммуносупрессии является основной целью лечения BKVN. Подходы к лечению могут различаться и включают в себя прекращение приема антиметаболического препарата, снижение дозы ингибитора кальциневрина (CNI) на 25– 50% в пользу значительно более низких значений (такролимус 3–4 нг/мл, циклоспорин 50–100 нг/мл или даже ниже) или замена такролимуса на циклоспорин. Наиболее распространенным методом лечения является прекращение приема антиметаболического препарата, такого как микофенолата мофетил. Объективные данные по лечению BK-инфекции являются ограниченными. Независимо от применяемой стратегии лечения, быстрое снижение вирусной нагрузки ассоциировано со стабилизацией или улучшением показателей скорости клубочковой фильтрации. Применение цидофовира или лефлуномида с целью снижения степени выраженности иммуносупрессии является неубедительным. В настоящее время разрабатываются новые противовирусные препараты. Можно сделать вывод о том, что BK-инфекция является относительно частым и ранним осложнением, развивающимся после трансплантации почки. Тщательное скрининговое исследование может предотвратить гибель аллотрансплантата. Предпочтительным скрининговым методом является ПЦР-анализ сыворотки крови. Основной целью лечения остается осторожное снижение степени выраженности иммуносупрессии и тщательный мониторинг развития острой реакции отторжения трансплантата. Pr. Jacques CHANARD Профессор нефрологии