вирусная инфекция: обновленные данные о ... BK- лечении

H – схемы иммуносупрессивной терапии
H- 14: инфекционные осложнения
BK-вирусная инфекция: обновленные данные о диагностике и
лечении
Deirdre Sawinski и Simin Goral
+ Членство автора в организации: Отделение патологии почек, электролитных
нарушений и гипертензии, медицинский центр Пенсильванского Университета,
Филадельфия, штат Пенсильвания, США
Адрес для отправки корреспонденции и печатных запросов:
Simin Goral; E-mail: [email protected]
Журнал: Nephrology Dialysis Transplantation
Год: 2015 / Месяц: февраль
Том 30
Страницы: 209-217
РЕЗЮМЕ
BK-вирус, впервые выделенный в 1971 году, является значимым фактором риска
нарушения функции почечного трансплантата и его гибели. К сожалению, возможности
лечения BK-вирусной инфекции ограничены, а эффективная профилактика отсутствует.
Несмотря на то, что основным фактором риска ВК-инфекции после трансплантации
остается усиленная иммуносупрессия, факторами риска также считаются мужской пол,
пожилой возраст реципиента, случаи отторжения трансплантата в анамнезе, степень
несоответствия донора и реципиента по системе человеческих лейкоцитарных антигенов,
длительная холодовая ишемия, BK-серостатус и наличие мочеточникового стента.
Установлено, что рутинное скрининговое исследование на BK-вирус позволяет
эффективно предупредить гибель аллотрансплантата у пациентов с BK-вирурией или
ВК-виремией. Снижение интенсивности иммуносупрессии остается основной целью
лечения BK-нефропатии и наиболее широко изучается. Лабораторные методы анализа,
такие как ELISPOT, позволяют по-новому взглянуть на иммунный ответ на BK-вирус и
могут использоваться для мониторинга терапии в будущем. В данной обзорной статье мы
обсудим эпидемиологию BK-вирусной инфекции, стратегии скрининга, варианты лечения
и направления для будущих научных исследований.
Ключевые слова: BK-вирус; трансплантация почки; трансплантационное лечение
КОММЕНТАРИИ
С внедрением в практику более мощных схем иммуносупрессивной терапии и снижением
частоты
реакций
отторжения
трансплантата
важной
причиной
гибели
аллотрансплантатов почек стали вирусные инфекции. BK-вирус является возбудителем
распространенной
посттрансплантационный
оппортунистической
инфекции,
регистрируемой приблизительно у 15% реципиентов почечного трансплантата в течение
первого года после трансплантации, эффективная стратегия профилактики данного
заболевания отсутствует.
Возможности лечения являются ограниченными, при отсутствии целенаправленной
терапии BK-нефропатия (BKVN) прогрессирует с развитием недостаточности функции
аллотрансплантата.
Настоящая обзорная статья представляет собой обновленный анализ клинических
данных о полиомавирусных инфекциях, развивающихся после трансплантации почки.
BK-вирус относится к семейству полиомавирусов (сюда относятся также JC-вирус и SV40)
и имеет кольцевую двунитевую ДНК. BK-вирус был признан причиной интерстициального
нефрита и недостаточности функции почечного аллотрансплантата у реципиентов
На основании вариаций ДНК-последовательности выделяют 6 подтипов или генотипов
ВК-вируса. Наиболее распространенным во всем мире является генотип I (80%), далее
следует генотип IV (15%). После первичного инфицирования вирус латентно
персистирует в эпителии мочевыводящих путей и клетках эпителия почечных канальцев.
В условиях иммуносупрессии вирус реактивируется и начинает реплицироваться,
запуская каскад реакций, который начинается с лизиса клеток почечных канальцев и
вирурии. Для применения в качестве биомаркера BKVN изучается мРНК капсидного белка
1 типа BK-вируса (VP1), выделяемая из клеток эпителия мочевыводящих путей.
Предполагается, что данный биомаркер имеет высокую прогностическую ценность. Исход
заболевания зависит от степени повреждения, интенсивности воспаления и фиброза.
Приблизительно у одной трети пациентов с вирурией развивается BK-виремия (BKV),
которая без лечения может прогрессировать с развитием BKVN.
Наиболее существенным фактором риска, идентифицированным в ходе исследований по
развитию BKVN, является общая степень иммуносупрессии. К другим гипотетически
значимым факторам риска развития BKV и BKVN относятся мужской пол, пожилой
возраст реципиента, случаи отторжения трансплантата в анамнезе, степень
несоответствия донора и реципиента по системе человеческих лейкоцитарных антигенов
(HLA), длительная холодовая ишемия, BK-серостатус и наличие мочеточникового стента.
По-видимому, на риск развития BKVN влияет индукция и сохранение иммуносупрессии.
Тем не менее, иммуносупрессивный ответ на лечение является индивидуальным и не
подлежит объективной количественной оценке.
В настоящее время предварительный скрининг доноров и реципиентов на наличие
антител к BK-вирусу в обязательном и рутинном порядке не проводится. Антитела к BK,
существующие в организме реципиента до трансплантации, характеризуются
отсутствием четко выраженного протективного эффекта.
Возможности лечения BKVN являются ограниченными, целью скринингового
обследования является обеспечение раннего выявления вирурии или виремии, а также
начало лечения до развития резко выраженной нефропатии.
BK-вирус определяется в крови и моче. В первое время после реактивации BK-вируса он
определяется в моче, через несколько недель развивается виремия. Вирусная нагрузка
BK измеряется методом ПЦР в режиме «реал-тайм», этот метод выявления BK-вируса
крайне чувствителен и специфичен в отношении развития BKVN. Определенное
пороговое значение вирусной нагрузки, ассоциированное с развитием нефропатии, не
установлено, однако результаты ретроспективных исследований свидетельствуют о том,
что уровень BK-вируса >4 log копий/мл в значительной мере ассоциирован с
обнаружением BKVN на биопсии.
В моче, выделенной из почечных трансплантатов пациентов с BKVN, можно выявить
клетки Decoy и агрегаты полиомавирусных частиц икосаэдрической формы, а также белок
Тамм-Хорсфалла.
Биопсия почки остается золотым стандартом диагностики BKVN. Она рекомендуется
пациентам с высоким уровнем BKV (>4 log копий/мл), независимо от наличия или
отсутствия повышения сывороточного уровня креатинина. Гистологическая картина BKVN
характеризуется канальцевой атрофией и фиброзом с воспалительной лимфоцитарной
инфильтрацией, которую можно ошибочно принять за острую клеточную реакцию
отторжения трансплантата. Позитивное окрашивание внутриядерных включений
BK-вируса свидетельствует о наличии крупного T-антигена, патогномоничного для BKVN.
В настоящее время не отдается предпочтения какой-либо одной системе классификации.
Снижение степени выраженности иммуносупрессии является основной целью лечения
BKVN. Подходы к лечению могут различаться и включают в себя прекращение приема
антиметаболического препарата, снижение дозы ингибитора кальциневрина (CNI) на 25–
50% в пользу значительно более низких значений (такролимус 3–4 нг/мл, циклоспорин
50–100 нг/мл или даже ниже) или замена такролимуса на циклоспорин. Наиболее
распространенным
методом
лечения
является
прекращение
приема
антиметаболического препарата, такого как микофенолата мофетил. Объективные
данные по лечению BK-инфекции являются ограниченными. Независимо от применяемой
стратегии лечения, быстрое снижение вирусной нагрузки ассоциировано со
стабилизацией или улучшением показателей скорости клубочковой фильтрации.
Применение цидофовира или лефлуномида с целью снижения степени выраженности
иммуносупрессии является неубедительным. В настоящее время разрабатываются
новые противовирусные препараты.
Можно сделать вывод о том, что BK-инфекция является относительно частым и ранним
осложнением, развивающимся после трансплантации почки. Тщательное скрининговое
исследование может предотвратить гибель аллотрансплантата. Предпочтительным
скрининговым методом является ПЦР-анализ сыворотки крови. Основной целью лечения
остается осторожное снижение степени выраженности иммуносупрессии и тщательный
мониторинг развития острой реакции отторжения трансплантата.
Pr. Jacques CHANARD
Профессор нефрологии