На правах рукописи ИСАЕВА Светлана Юрьевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
advertisement
На правах рукописи ИСАЕВА Светлана Юрьевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ЭМПИЕМЫ ПЛЕВРЫ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология 14.01.17 - Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор Жестков Александр Викторович доктор медицинских наук, профессор Корымасов Евгений Анатольевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Азнабаева Лилия Фаритовна доктор медицинских наук, доцент Иванов Сергей Анатольевич Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится «___»июля 2010 г. в __часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования « Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию » по адресу: 450000, ул. Ленина, 3. Автореферат разослан «___» мая 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета Лукманова К.А. доктор медицинских наук 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования За многие десятилетия существования и развития торакальной хирургии выработаны стандарты обследования и лечения пациентов с острой эмпиемой плевры, предложены и апробированы новые технические приемы и способы операций. Вместе с тем, количество неудовлетворительных результатов остается довольно высоким. По данным разных авторов, летальность при острой эмпиеме составляет 7 – 23 %, хронизация острой эмпиемы плевры 12 – 27 %, а инвалидизация достигает 67 % [Кабанов А.Н., Ситко Л.А., 1985; Палеев Н.Р. и др., 2002; Waller D.A., Rengarajan A., 2001; Huggins J.T. et al., 2007]. Поэтому лечение острой эмпиемы плевры остается не менее сложной задачей, чем четверть века назад, во время публикации фундаментальной монографии Г.И. Лукомского «Неспецифические эмпиемы плевры» (1976). Лечение эмпиемы плевры включает в себя как консервативные, так и хирургические мероприятия. Основным методом лечения эмпиемы плевры является дренирование с постоянной аспирацией и промыванием полости эмпиемы [Коровин А.Я., 1996; Balbir-Gurman A. et al., 2006]. Безусловным показанием к проведению дренирования плевральной полости является гнойный характер плеврального выпота. Однако до настоящего времени окончательно не решен вопрос о выборе способа санации полости эмпиемы в зависимости от различных фаз течения воспалительного процесса в плевральной полости и лабораторного контроля за эффективностью проводимого лечения. Известно, что для лечения эмпиемы плевры не всегда бывает достаточно сочетания хирургической санации с мощной антимикробной и противовоспалительной терапией. Антисептические растворы при внутриплевральном введении в ряде наблюдений неэффективны, что увеличивает продолжительность лечения и способствует переходу процесса в хроническую стадию. Поздняя обращаемость за медицинской помощью значительного числа больных, снижение уровня иммунного ответа у пациентов, выраженная интоксикация, дыхательная недостаточность и нарушения микроциркуляции в очаге воспаления в значительной степени объясняют малую эффективность терапии антибиотиками. Острая эмпиема плевры сопровождается выраженной вторичной иммунной недостаточностью. Это обусловливает вероятность затяжного течения и хронизацию эмпиемы и привлекает внимание врачей к различным методам иммунокоррекции. Однако консенсуса по применению иммунокорригирующих препаратов в настоящее время нет [Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004; Жестков А.В., Корымасов Е.А., Суз3 дальцев А.А. и др., 2005]. Недостаточно изучены и систематизированы результаты иммунологического мониторинга и иммунотерапии при острой эмпиеме плевры, а также эффективность иммунотерапии при разных вариантах заболевания. Все это и явилось основой для проведения настоящего исследования. Цель исследования Повышение эффективности лечения больных с острой эмпиемой плевры путём совершенствования комплекса иммунотерапевтических и хирургических мероприятий. Задачи исследования 1. Изучить иммунный статус и его изменения в процессе лечения различных вариантов острой эмпиемы плевры. 2. Провести анализ динамики иммунологических показателей в зависимости от способа дренирования плевральной полости. 3. Оценить непосредственные результаты традиционного и видеоторакоскопического способов санации и дренирования плевральной полости у больных с острой эмпиемой плевры. 4. Дать характеристику функции внешнего дыхания у больных с острой эмпиемой плевры в процессе комплексного лечения. 5. Усовершенствовать комплекс иммунотерапевтических и хирургических мероприятий у больных с острой эмпиемой плевры и оценить эффективность его с позиций доказательной медицины. Научная новизна Выявлены особенности иммунного ответа в разные сроки от начала лечения при различных способах дренирования плевральной полости. Выделены иммунологические критерии неблагоприятного течения острой эмпиемы, требующие коррекции хирургической тактики и режимов иммунотерапии. Обоснована необходимость иммунологического мониторинга для оценки течения заболевания, адекватности дренирования плевральной полости и эффективности комплексного лечения при эмпиеме плевры. Усовершенствован комплекс иммунотерапевтических и хирургических мероприятий у больных с острой эмпиемой плевры. Установлены преимущества видеоторакоскопической санации и дренирования плевральной полости по ускорению купирования гнойного воспаления и расправления лёгкого. 4 Впервые разработана и внедрена система для санации плевральной полости и биопсии плевры [патент РФ на полезную модель от 20.03.2008 г. № 71548]. Практическая значимость работы Выявленные особенности иммунного ответа у больных с острой эмпиемой плевры позволяют более точно определить степень тяжести данной патологии в процессе лечения. Выделенные иммунологические критерии неблагоприятного течения эмпиемы плевры позволяют мониторировать эффективность лечения у больных: своевременно корригировать иммунотерапию, более четко определять показания к лечебнодиагностической видеоторакоскопии. Видеоторакоскопические технологии позволяют адекватно санировать плевральную полость, устанавливая дренаж в труднодоступных местах и осумкованиях, делая оперативные вмешательства одновременно малотравматичными и эффективными. Усовершенствованный комплекс иммунотерапевтических и хирургических мероприятий в целом способствует ускорению купирования гнойного воспаления, расправлению лёгкого, облитерации полости эмпиемы. Внедрение результатов исследования в практику Усовершенствованный комплекс иммунотерапевтических и хирургических мероприятий внедрён в работу пульмонологического отделения и торакального хирургического отделения Государственного учреждения здравоохранения «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина», отделения пульмонологии и аллергологии клиник Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», хирургического отделения Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на ст. Самара» Открытого акционерного общества «Российские Железные Дороги». Результаты проведённого исследования используются в учебном процессе на кафедрах общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, хирургии Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Росздрава». 5 Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ряде научных форумов: Всероссийском научном форуме «Хирургия 2005» (Москва, 2005); 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007); 6-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей ПриволжскоУральского военного округа (Оренбург, 2007); научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (Красноярск, 2008); областных конференциях – днях аллерголога-иммунолога (Самара, 2008; Тольятти, 2009). Публикации По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 8 в центральной печати, в том числе 4 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент РФ на полезную модель от 20.03.2008 г. № 71548. Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 151 странице (из них текста 126 страниц) и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 271 источник, из них 119 отечественных и 152 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 10 рисунками. Положения, выносимые на защиту 1. Особенностью иммунного ответа у больных с острой эмпиемой плевры является угнетение клеточных факторов иммунитета, регистрируемое к 7-м суткам от начала лечения, достигающее наибольшей выраженности при пиопневмотораксе. 2. Иммунологический мониторинг позволяет оценить эффективность различных способов дренирования плевральной полости. 3. Видеоторакоскопическая санация и дренирование плевральной полости ускоряют купирование гнойного воспаления и увеличивают частоту полного выздоровления пациентов по сравнению с традиционным дренированием. 4. Дифференцированный подход к применению иммунокоррекции при острой эмпиеме плевры, основанный на результатах оценки показателей иммунного статуса, улучшает результаты комплексного лечения пациентов. 6 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В работу были включены 186 пациентов с острой эмпиемой плевры, находившихся на лечении в отделении торакальной хирургии ГУЗ «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина» с 2002 по 2006 гг. В исследование вошли пациенты, у которых на момент поступления были исключены специфические причины эмпиемы (туберкулез, рак), посттравматические и послеоперационные эмпиемы. Больные были распределены на две группы. В первую группу включены 100 пациентов, которые получали традиционное лечение; иммунологический мониторинг и иммунокоррекцию им не выполняли. Во вторую группу вошли 86 пациентов, которым выполняли динамическое исследование иммунного статуса и применяли препараты (полиоксидоний, иммуновенин), воздействующие на иммунную систему. Формирование групп пациентов проводили на основании принципа рандомизации. Среди больных первой группы мужчин было 81 (81 %), женщин – 19 (19 %). Во второй группе мужчин было 68 (79,1 %), женщин –18 (20,9 %). Соотношение мужчин и женщин составило в первой группе – 4,9:1, во второй группе – 3,8:1, различие групп не были статистически значимы (2= 0,02, р > 0,5). Возраст пациентов колебался от 18 до 82 лет: средний возраст в I группе составил (45,9+13,38) лет (медиана 48,5 лет), во второй группе – (46,1+14,59) лет (медиана 47,0 лет). При сравнении групп по возрасту различия были статистически незначимы: (t-Стьюдента = 0,1046, p>0,2). Причиной эмпиемы явились острая плевропневмония у 54 человек, абсцедирующая пневмония с развитием пиопневмоторакса у 97 больных, нагноение изолированного плеврита у 35 поступивших пациентов (таблица 1). Таблица 1- Причины эмпиемы плевры у больных в группах Характер исходной патологии I группа (n=100) II группа (n=86)* Плевропневмония и плеврит 28 (28%) 26 (30,2%) Деструктивная пневмония/острый абсцесс без бронхиального свища 21 (21%) 14 (16,3%) Деструктивная пневмония/острый абсцесс с бронхиальным свищом 51 (51%) 46 (53,5%) 100 (100%) 86 (100%) Всего * различия между группами статистически незначимы: 2 =0,68 (р>0,5). 7 При обследовании больных были применены физикальные, инструментальные и лабораторные методы. Лабораторное обследование включало общий анализ крови с помощью автоматического гематологического анализатора «Sysmex KX-21» («Sysmex Corporation», Япония), общий анализ мочи, комплексное биохимическое исследование крови на аппарате «Roche Cobas Mira PLUS» («Roche», Швейцария). Иммунологическое исследование включало выделение фракции лимфоцитов/моноцитов из венозной крови общепринятым методом центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина («Pharmacia chemical», «Uppsala», Швеция). Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов крови проводили иммуноферментным методом при помощи диагностического набора «Комплект МКА для оценки иммунного статуса человека иммуноферментным методом» (НПО «Диагнотех», г. Москва). Использованы моноклональные антитела (МКА) против антигенов CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD56, HLA-DR. Уровни сывороточных иммуноглобулинов A-, G-, M- классов (IgA, IgG, IgM) определяли методом радиальной иммунодиффузии по Mancini (1965) с использованием наборов моноспецифичных антисывороток к соответствующим иммуноглобулинам (ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, г. Н.Новгород). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли в реакции преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000) («Индикатор», г. Москва) и учетом на спектрофотометре при длине волны 450 нм. Исследование фагоцитарной функции нейтрофилов и моноцитов периферической крови проводили с использованием частиц латекса (полистирольная суспензия 1,5 мкм), устанавливая процент клеток, фагоцитирующих частицы. Активность комплемента определяли методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана и выражали в единицах (CH50). Интенсивность гемолиза регистрировали фотометрически при длине волны 540 нм. Бактериальную активность сыворотки крови (БАСК), уровень лизоцима исследовали на мультискане Labsystems Multiscan PLUS (Финляндия) при длине волны 492 нм. Среди инструментальных методов важным этапом обследования органов грудной клетки была полипозиционная рентгеноскопия и рентгенография (аппараты «TUR D80-4», «Siemens», Германия; «Diagnost 56», «Philips»; «Prestilix System 1600E», «General Electric»). Компьютерная томография легочной ткани выполнялась 97 больным. Исследование производилось на томографах «Somatom ARC», «Somatom SR» («Siemens», Германия), «Aquiline 32» («Toshiba», Япония). Всем па8 циентам выполняли эндоскопическое исследование трахеи и бронхов при помощи эндоскопов фирмы «Olympus» (Япония). Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) выполнялось с помощью спироанализатора «ST300» («Fukuda Sangyo, Co. LTD», Япония). Изучали следующие показатели: форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ, или FVC), абсолютный объем форсированного выдоха в течение одной секунды (ОФВ1, или FEV1), относительный объем форсированного выдоха в течение одной секунды (ОФВ1/ФЖЕЛ, или FEV1/FVC, индекс Тиффно), пиковый экспираторный поток (PEF), максимальный экспираторный поток при 75% от FVC (MEF25). При статистической обработке полученных результатов использовался пакет прикладных программ «Statistica for Windows, Release 6.0 Stat Soft, Inc.». Применяли параметрические и непараметрические статистические методы. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза P=95% и более (p<0,05). Для объективизации сравнительной оценки результатов лечения были применены принципы доказательной медицины [Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2000]. Методы лечения пациентов с эмпиемой плевры Лечебные мероприятия включали этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение, а также методы местного воздействия на гнойный очаг. Этиотропное лечение заключалось в антимикробной терапии с учетом данных локального микробиологического мониторинга, санации полости эмпиемы антисептиками и введением, по показаниям, бактериофагов. Иммунокорригирующая терапия больным II группы проводилась в соответствии с данными иммунологических исследований. Начинали с заместительной терапии (антистафилококковая плазма) в сочетании с антиоксидантами (токоферола ацетат и аскорбиновая кислота). Антистафилококковая плазма вводилась однократно в объеме 500 мл. Антимикробная химиотерапия была следующей: цефтриаксон (Роцефин) по 1 г два раза в сутки внутривенно, внутримышечно, 14 – 18 дней; левофлоксацин (Таваник) по 0,5 г внутривенно, при стабилизации состояния рассматривалась возможность перевода на пероральную терапию, 14 дней. Пациентам из II группы вводился препарат «Иммуновенин» в количестве 25 мл, разведенный в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, внутривенно капельно, 1 раз в 2 дня (5 доз). Назначался препарат «Полиоксидоний» внутримышечно по 0,006 г, 1 раз в сутки, ч/день (курс лечения 10 инъекций). Перед инъекцией полиоксидоний растворяли в 1,0–1,5 мл изотонического раствора натрия хлорида. При санации полости 9 эмпиемы плевры применялся препарат пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий во флаконах по 20 мл , № 4 в упаковке; во время манипуляций вводился в полость в объеме 100 мл. Методами хирургического воздействия были: плевральная пункция, дренирование плевральной полости, видеоторакоскопические операции (ВТСО), видеоассистированные операции посредством мини-торакотомии (ВАМТ), торакотомия (таблица 2). Таблица 2 - Методы хирургического лечения больных в группах Метод I группа (n=100) II группа (n=86) Всего * (n=186) Плевральные пункции 49 (49%) 40 (46,5%) 89 (47,9%) Дренирование плевральной полости 87 (87%) 46 (53,5%) 133 (71,5%) Видеоторакоскопические операции 4 (4,0 %) 15 (17,4%) 19 (10,2%) Видеоассистированные миниторакотомии 5 (5,0 %) 13 (15,1%) 18 (9,7%) Торакотомия 7 (7,0 %) 2 (2,3%) 9 (4,8%) * Некоторым пациентам было выполнено несколько оперативных вмешательств, поэтому число вмешательств больше, чем число пациентов. Во II группе значительно уменьшилось число повторных дренирований (2 =23,87, р<0,001). Это произошло благодаря внедренной тактике обследования и лечения с широким применением видеоторакоскопии. Во II группе чаще применяли видеоторакоскопические (2 =7,7; р<0,01) и видеоассистированные операции (2 =4,32, р<0,05), в результате количество торакотомий уменьшилось, однако различия были статистически незначимы (2 =1,30, р>0,2). Санация плевральной полости проводилась водными растворами антисептиков (хлоргексидин, а при выявлении синегнойной палочки – 3% раствором борной кислоты). Для улучшения санации плевральной полости была разработана совместно с торакальными хирургами система санации плевральной полости и биопсии плевры [патент РФ на полезную модель № 71548 от 20.03.2008 г. «Система для санации плевральной полости и биопсии плевры». Авторы: Письменный А.К., Корымасов Е.А., Исаева С.Ю.]. Ее схема приведена на рисунке 1. 10 Рисунок 1 - Схема системы для санации плевральной полости и биопсии плевры (условные обозначения в тексте) Система содержит двухпросветную металлическую трубку 1 с изогнутым дистальным концом, запорный механизм 4, двойник 5, эластичные трубки для подачи жидкости 6 и для активной аспирации 7, подключенной к резервуару 8, рабочий орган в виде фрезы-крыльчатки, расположенной в корпусе наконечника 9. Положительным эффектом данной системы является то, что через малоинвазивный доступ (торакопорт) быстро и удобно выполняется тщательное очищение полости. При этом не создается риска чрезмерно глубокого повреждения стенки полости, кровотечения и создания бронхиального свища. Изменение величины положительного и отрицательного давления в просветах металлической трубки позволяет сделать процесс санации контролируемым и регулируемым в соответствии с быстро меняющимися потребностями, достичь эффекта самоочищения наконечника и фрезыкрыльчатки от фрагментов ткани. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность лечения острой эмпиемы плевры оценивалась по степени расправления легкого в процессе лечения, сохранению полости и плеврокожного или бронхоплеврального свища (табл. 3). Безусловным эффектом лечения считали полное и почти полное расправление легкого, прекращение гнойного воспаления, отсутствие остаточных полостей и свищей, либо незначительный уровень жидкости, клинически ничем не проявляющийся и рассасывающийся самостоятельно за 3-4 дня. Частичный эффект имел место, если легкое было расправлено, но сохранялся ограниченный гидроторакс, сопровождающийся клиническими проявлениями и требующий повторных пункций и дренирования (таблица 3). 11 Таблица 3 - Результаты дренирования разными методами в группах I группа II группа Традиционное дренирование Полный и почти полный эффект 32 (36,8%) 27 (58,7%) Частичный эффект 40 (46,0%) 16 (34,8%) Отсутствие эффекта 15 (17,2%) 3 (6,5%) 87 (100%) 46 (100%) Всего Видеоторакоскопическое дренирование Полный и почти полный эффект 7 (77,8%) 24 (85,7%) Частичный эффект 1 (11,1%) 3 (10,7%) Отсутствие эффекта 1 (11,1%) 1 (3,6%) 9 (100%) 28 (100%) Всего Иммунокоррекция способствует повышению клинической эффективности при традиционных способах дренирования. Внедрение видеоторакоскопических операций (ВТСО) приводит к повышению клинической эффективности даже без иммунокоррекции. Однако во II группе количество больных с отсутствием эффекта было меньше (3,6 %), чем в I группе (6,5 %). Для объективизации оценки лечения нами были выделены клиникопатогенетические варианты острой эмпиемы плевры: острая эмпиема без абсцесса лёгкого, острая эмпиема с абсцессом лёгкого без свища, острая эмпиема с абсцессом лёгкого и свищом. Среди пациентов без абсцесса легкого и пациентов с абсцессом легкого и свищом, при использовании иммунотропных средств лечения, выздоровление наступало раньше и у большего количества больных (таблица 4). Таблица 4 - Сроки облитерации остаточной полости (M ±∂) Вариант эмпиемы Без абсцесса легкого сроки выздоровления, дни С абсцессом легкого без свища сроки выздоровления, дни* С абсцессом легкого и свищом сроки выздоровления, дни* I группа II группа t-Стьюдента, p n=28 (28%) n=26 (30,2%) 11,2+4,2 9,1+3,5 t = 2,0012; p<0,05 n=21 (21%) n=14 (16,3%) 9,8+3,3 7,7+2,5 n=51 (51%) n=46 (53,5%) 19,5+6,7 16,1+7,6 t = 2,1377; p<0,05 t = 2,3265; p<0,05 * - за исключением умерших пациентов Функция внешнего дыхания определялась эффективностью купирования гнойного процесса и расправлением лёгкого. Поэтому был проведён сравнительный 12 анализ объёмных и скоростных параметров в обеих группах (таблица 5) до и после комплексного лечения. Таблица 5 - Показатели функции внешнего дыхания (в процентах от должных величин) Показатели ФВД FEV1 Здоровые (n=50) Больные до лечения(n=186) I группа (n=89)** II группа (n=84)** 107,8±3,7 72,5±3,7 85,6±4,7 96,8±3,1 +13,1% +24,3% t=2,19* t=5,03* 103,1±3,9 110,1±2,9 +5,2% +12,2% t=1,16 t=3,35* 83,0±1,2 87,9±1,1 +8,9% +13,8% t=5,03* t=8,12* 83,9±3,1 100,9±3,9 +8,7% +25,7% t=1,99* t=5,16* 95,2±4,1 101,5±2,1 -2,9% +3,4% t=0,63 t=1,14 Д FEV1 к исходному FVC 112,2±1,8 97,9±2,2 Д FVC к исходному FEV1/ FVC 96,7±2,1 74,1±1,3 Д FEV1/ FVC к исходному PEF 109,9±2,9 75,2±3,1 Д PEF к исходному MEF25%VC 109,1±3,0 98,1±2,1 Д MEF25%VC к исходному Больные после лечения: Примечание: t – коэффициент Стьюдента при сравнении с дооперационным показателем; * - p<0,05; ** - не включены погибшие больные. У всех пациентов обеих групп в конце курса лечения отмечено улучшение параметров функции внешнего дыхания по сравнению с исходными. Статистически значимыми оказались различия параметров: в I группе FEV1, FEV1/FVC, PEF, во II группе - FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF. Если исходно для больных был характерен смешанный тип нарушения дыхания (рестриктивно-обструктивный), то после курса лечения отмечена ликвидация рестриктивных нарушений и преобладание обструктивного типа нарушения ФВД. Динамика иммунологических показателей при различных клиникопатогенетических вариантах острой эмпиемы плевры Так как специальное иммунологическое исследование в I группе было невозможно, на первом этапе сравнение двух групп проводили по следующим доступным показателям: а) уровень лейкоцитов периферической крови (признак иммунокомпрометации – лейкоцитопения ниже 4х109/л или лейкоцитоз значительно ниже ожидаемого уровня [Камзлакова Н., Булыгин Г., 2003]; б) уровень лимфоцитов (аб13 солютная лимфоцитопения ниже 1х109/л), процентное содержание эозинофилов (увеличение более 6-7% или их отсутствие); в) сдвиг лейкоцитарной формулы влево или вправо (таблица 6). Таблица 6 - Сравнение показателей общего анализа крови с лейкоцитограммой Показатель При поступлении 5-е – 7-е сутки 14-е сутки I группа (n=100) II группа (n=86) I группа (n=94) II группа (n=85) I группа (n=89) II группа (n=84) Лейкопения 2 (2,0%) 2 (2,3%) - - - - Лимфоцитопения Изменения количества эозинофилов 6 (6,0%) 4 (4,7%) 1 - - - 10 (10,0%) 8 (9,3%) 8 (8,5%) 6 (7,1%) 3 (3,4%) 0 Сдвиг лейкоформулы 89 (89,0%) 81 (94,2%) 56 (59,6%) 35 (41,2%) 12 (13,5%) 3 (3,6%) Как следует из данных таблицы 6, при поступлении изменения лейкоцитарной формулы периферической крови у больных обеих групп были однотипными, а в процессе лечения отклонения показателей сохранялись чаще у пациентов I группы, не получавших иммунотропных препаратов. В процессе лечения к 14-м суткам отмечены значимые положительные сдвиги приведённых показателей общего анализа крови с лейкоцитограммой. Наибольшая положительная динамика отмечена у пациентов II группы по сравнению с I группой. Для оптимизации анализа иммунологических показателей была представлена их динамика в виде абсолютного количества коэффициентов отклонения от исходных значений через 7 и 14 суток от начала лечения (рисунки 2, 3, 4). тыс/л 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CD3+ CD4+ CD8+ CD22+ HLA-DR+ Исходно 5-7 сут 14 сут Рисунок 2 - Динамика иммунологических показателей у больных II группы без абсцесса легкого и без свища 14 Нами были установлены статистически значимые различия показателей иммунного статуса у пациентов II группы: на 5-7-е сутки отмечено уменьшение относительного и абсолютного (р<0,001) содержания CD4+ и CD8+ лимфоцитов. К 14-м суткам аналогичные уровни CD4+ клеток увеличивались, абсолютное содержание CD8+ клеток продолжало снижаться (р<0,001). тыс/л 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CD3+ CD4+ CD8+ CD22+ HLA-DR+ Исходно 5-7 сут 14 сут Рисунок 3 - Динамика иммунологических показателей у больных II группы с абсцессом легкого и без свища тыс/л 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CD3+ CD4+ CD8+ CD22+ HLA-DR+ Исходно 5-7 сут 14 сут Рисунок 4 - Динамика иммунологических показателей у больных II группы с абсцессом легкого и бронхиальным свищом В процессе комплексного лечения больных II группы отмечено значительное повышение относительного уровня CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ лимфоцитов. Такая динамика могла свидетельствовать о снижении миграционной способности лимфоцитов, и как следствие, купировании местного воспалительного процесса. После адекватного дренирования отмечался рост количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови на 5-е – 7-е сутки. Сходная картина выявлена в отношении гуморальных факторов иммунитета. У большинства пациентов 15 при адекватном дренировании отмечалась стабильно высокая интенсивность гуморального иммунного ответа, о чем свидетельствовали концентрации IgM и IgA, уровень гемолитической активности комплемента, наоборот, снижался. Это свидетельствовало об активном связывании его в ходе иммунных реакций, то есть об интенсивности гуморальных реакций и эффективной элиминации микробных и тканевых антигенов из кровотока. У 7 пациентов с неблагоприятным развитием заболевания уровни IgM и IgA в сыворотке крови значительно снизились, а ЦИК – повысился. На 7-е – 10-е сутки, когда проводились повторные исследования иммунного статуса, полость эмпиемы еще сохранялась у большинства больных, что подтверждалось данными рентгенологического и ультразвукового исследования. Вместе с тем массивная антимикробная и противовоспалительная терапия привели к частичному положительному эффекту. Значение его для процесса выздоровления было проанализировано нами ниже. При сопоставлении результатов выявлена сходная иммунологическая динамика при разных клинико-патогенетических вариантах острой эмпиемы плевры. При острых эмпиемах, осложнивших плевриты или пневмонию без деструкции легкого, дренирование мало влияло на состав клеточных элементов крови (лимфоцитов и моноцитов), хотя и стимулировало интенсивность гуморального ответа - это проявилось повышением сывороточных уровней IgM и IgA. При обширных пневмониях на фоне лечения отмечено постепенное снижение отдельных относительных показателей клеточного иммунного ответа (CD4+ и CD8+ лимфоцитов) на фоне повышения процентного содержания HLA-DR+ клеток, что характерно для больных II группы с абсцессом легкого без свища. У этих больных отмечена повышенная экспрессия HLA-DR+ (маркера активации клеток) и высокие показатели фагоцитарной активности нейтрофилов. Эти данные находятся в обратной корреляционной связи с клинической динамикой (критерии которой приведены выше). Наконец, при пиопневмотораксе, развившемся вследствие прорыва абсцесса легкого в плевральную полость, отмечалось угнетение как клеточных, так и гуморальных факторов иммунитета. Сохранение этих признаков на 5-е – 7-е сутки после дренирования означало неблагоприятное течение заболевания и сигнализировало о необходимости интенсивной иммунокоррекции. 16 Изменения иммунологических показателей при различных способах дренирования плевральной полости Нами проведена иммунологическая оценка эффективности различных способов дренирования плевральной полости при острой эмпиеме плевры. Были детально изучены иммунологические изменения у больных II группы на фоне лечения. Результаты представлены на рисунках 5, 6. тыс/л 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CD3+ CD4+ CD8+ CD22+ HLA-DR+ Исходно 5-7 сут 14 сут Риcунок 5 - Иммунологические изменения под воздействием обычного дренирования плевральной полости тыс/л 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CD3+ CD4+ CD8+ CD22+ HLA-DR+ Исходно 5-7 сут 14 сут Рисунок 6 - Иммунологические изменения под воздействием видеоторакоскопического дренирования плевральной полости Анализ общей иммунологической эффективности полиоксидония в сочетании с эндохирургическим дренированием полости эмпиемы плевры проводился путем сопоставления иммунологических изменений после традиционного лечения, дренирования без применения полиоксидония и в сочетании с полиоксидонием. 17 На фоне применения полиоксидония в процессе лечения у пациентов выявляли минимум статистически значимых изменений на 5-е – 7-е сутки лечения. Основными признаками стали увеличение относительных уровней CD3+, CD8+, CD16+, HLA-DR+ лимфоцитов. Остальные показатели не изменялись статистически значимо. Для оценки эффективности эндохирургического дренирования в сочетании с применением полиоксидония проанализированы коэффициенты отклонения иммунологических показателей у данных пациентов по сравнению с больными после эндохирургического дренирования без иммунокоррекции. По полученным данным была отмечена способность полиоксидония изменять активность клеточных иммунных реакций (выраженный рост относительного содержания CD8+, CD16+ клеток в периферической крови) без значимого влияния на процентное содержание HLADR+ лимфоцитов. Динамическое ультразвуковое исследование позволило выявить признаки облитерации полости в виде появления гиперэхогенных включений, связанных с капсулой полости, определить сроки полной облитерации. По данным ультразвукового исследования, после курса иммунокоррекции наблюдалось сокращение сроков полной облитерации полости эмпиемы. По сравнению с I группой больных, не получавших иммунную коррекцию, уменьшение размера полости эмпиемы произошло в среднем на 3,2 суток раньше, при эмпиеме без деструкции легочной ткани и абсцессах легкого - на 3,4 суток. Сроки полной облитерации полости при сочетании эмпиемы плевры с абсцессом легкого, сообщающихся посредством бронхоплеврального свища, сократились на 10,5 суток по сравнению с традиционным лечением. Следовательно, адекватное дренирование эмпиемы плевры в сочетании с применением полиоксидония, иммуновенина вызывало ускорение полной облитерации полости, более выраженное при абсцессах. При эмпиемах без абсцесса результаты были менее выраженными, однако применение полиоксидония все же способствовало ускорению полной облитерации полости. Таким образом, у больных с острой эмпиемой плевры из II группы на фоне применения полиоксидония наблюдалось улучшение клинических результатов лечения острой эмпиемы плевры, а с другой стороны, положительная динамика иммунологических показателей, зависящая от клинико-патогенетического варианта эмпиемы и способа дренирования. Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность лечения больных II группы с острой эмпиемой плевры связана с внедрением в клинику иммунологического мониторинга и проведением иммунокоррекции. 18 Интегральная оценка комплексного лечения больных с острой эмпиемой плевры Результаты комплексного лечения больных с острой эмпиемой плевры были оценены нами в соответствии со следующими критериями. Хорошим считали результат, при котором у пациентов достигалось полное или почти полное расправление лёгкого, отсутствие гнойной полости с плеврокожным или бронхоплевральным свищом, уменьшение дыхательной недостаточности или полное её купирование. Результат оценивали как удовлетворительный при сохранении в гемитораксе остаточной полости без клинических, лабораторных, рентгенологических и ультразвуковых признаков гнойного воспаления, наличии дренажа в полости без сброса воздуха, незначительным серозно-фибринозным отделяемым, тенденцией к облитерации. Отмечено уменьшение дыхательной недостаточности. Больные нуждались в повторном стационарном лечении в торакальном хирургическом отделении и в восстановительном лечении в пульмонологическом отделении. Результат считали плохим, если у пациента сохранялась остаточная полость с гнойно-фибринозным отделяемым по дренажу, наличием бронхоплеврального и паренхиматозного пульмонального свища без нарастания интоксикации и дыхательной недостаточности, при стабильном общем состоянии больного, с тенденцией к переходу в хроническую эмпиему. У пациентов сохранялась одышка прежней интенсивности, показатели функции внешнего дыхания мало отличались от исходных, больные нуждались в неоднократном санационном лечении в торакальном хирургическом отделении с возможным оперативным вмешательством по поводу хронической эмпиемы. Непосредственные результаты комплексного лечения больных с эмпиемой плевры представлены в таблице 7. Таблица 7 - Итоговая оценка результатов комплексного лечения больных с эмпиемой плевры с применением полиоксидония Результат I группа (n=100) II группа (n=86) Хороший 43 (43,0 %) 62 (72,1%) Удовлетворительный 41 (41,0 %) 17 (19,8%) Плохой, 16 (16,0 %) 7 (8,1%) в т.ч. летальный исход 11 (11,0 %) 2 (2,3%) * Различие между группами I и II статистически значимо. Для таблицы сопряжённости 2х3, число степеней свободы 2, 2 =15,93; p<0,001. 19 Анализ данных таблицы показывает, что лучшие результаты комплексного лечения были получены у больных второй группы. Однако представленные в таблице данные не полностью согласуются с непосредственными результатами самих оперативных вмешательств. Так, нами для сравнения были взяты результаты дренирования. Это связано с тем, что дренирование было наиболее частым видом вмешательств, к которому прибегали при неэффективности других способов лечения. Частота безусловного эффекта после дренирования составила 36,8% – в I группе и 58,7% – во II группе. Статистически значимые различия были обнаружены (2 = 6,71 для таблицы сопряжённости 2х3, число степеней свободы 2, p<0,05), однако частота благоприятных исходов операций во II группе (58,7%) была меньше по сравнению с оценкой хороших результатов комплексного лечения – 72,1%. Следовательно, можно предположить, что положительную роль в этом сыграла система иммунологического мониторинга и иммунокоррекции. Анализ полученных результатов с позиции доказательной медицины свидетельствует, что частота благоприятных исходов (хорошие результаты) лечения больных с острой эмпиемой плевры увеличилась с 43% до 72%, а частота неблагоприятных исходов снизилась с 16% до 8,1%. Оценивая повышение положительных результатов (67,4%) и снижение неблагоприятных исходов (50%), можно заключить, что предложенный комплекс мероприятий практически в равной степени целесообразен как для улучшения результатов лечения острой эмпиемы плевры, так и для профилактики осложнённого течения и хронизации процесса. ВЫВОДЫ 1. Для больных с различными клинико-патогенетическими вариантами острой эмпиемы плевры характерны однотипные изменения иммунологических показателей до начала лечения. При отсутствии бронхиального свища на 5-7-е сутки отмечается стимуляция гуморального иммунного ответа: повышение уровней IgM с 2,5 г/л до 2,9 г/л, IgA с 3,6г/л до 4,4 г/л. Дренирование сопровождается активацией Th2 пути иммунного ответа, которая коррелирует со скоростью ликвидации гнойновоспалительного процесса. 2. Как при традиционном, так и при видеоторакоскопическом дренировании плевральной полости отмечается однотипная динамика иммунологических показателей на 5 – 7-е сутки лечения: нормализация уровня клеточных и гуморальных 20 факторов, что коррелирует с более быстрой ликвидацией гнойного воспаления и расправлением лёгкого. 3. Видеоторакоскопическая санация и дренирование плевральной полости превосходит по эффективности традиционное дренирование и сопровождается большей частотой купирования гнойного процесса и полного расправления лёгкого как у больных без иммунокоррекции (58,7% и 36,8% соответственно), так и у пациентов с иммунокорригирующей терапией (85,7% и 77,8% соответственно). 4. Комплексное лечение больных с острой эмпиемой плевры способствует улучшению объёмных и скоростных показателей функции внешнего дыхания, ликвидации рестриктивных нарушений, связанных с удалением экссудата и расправлением лёгкого. Наиболее выраженный прирост показателей зарегистрирован у больных II группы – FEV1 на 24,3%, FVC на 12,2%, FEV1/FVC на 13,8%, PEF на 25,7% по сравнению с аналогичными параметрами у пациентов I группы – на 13,1%, на 5,2%, на 8,9%, на 8,7%, соответственно. 5. Усовершенствованный комплекс иммунотерапевтических и хирургических мероприятий при лечении больных с острой эмпиемой плевры включает иммунологический мониторинг эффективности лечения, дифференцированное применение заместительной иммунотерапии и полиоксидония, а также видеоторакоскопическую технологию санации и дренирования плевральной полости. В результате применения предложенного комплекса лечения отмечено увеличение частоты хороших результатов с 43,0% до 72,1% (повышение относительной пользы 67,4%) и уменьшение частоты плохих результатов с 16,0% до 8,1% (снижение относительного риска 50,0%). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В план обследования пациентов с острой эмпиемой плевры рекомендуется включать, помимо общепринятых методов диагностики, динамическое определение показателей гуморальных и клеточных факторов иммунитета (иммунологический мониторинг эффективности хирургического лечения). 2. Иммунокорригирующую терапию при острой эмпиеме плевры следует начинать с заместительной терапии (антимикробная плазма, препараты иммуноглобулинов), при выраженном снижении иммунного ответа следует включать синтетический препарат «Полиоксидоний» внутримышечно по 0,006 г через день, курс – 10 дней. 21 3. При неэффективности традиционного дренирования, затяжном течении, наличии осумкований экссудата в плевральной полости у больных с острой эмпиемой плевры целесообразно применять видеоторакоскопические технологии, которые позволяют санировать плевральную полость под визуальным контролем и осуществлять прицельное дренирование. 4. Разработанная система для санации плевральной полости во время видеоторакоскопического вмешательства у больных острой эмпиемой плевры позволяет сделать этот процесс менее травматичным, достичь удобства пользования инструментом и облегчить работу хирурга. 5. Эффективность иммунокорригирующей терапии необходимо оценивать на первом промежуточном этапе (7-е сутки от начала лечения) в связи с неизбежным в эти сроки угнетением клеточных факторов иммунитета (даже при адекватном дренировании).У больных с пиопневмотораксом (вследствие прорыва абсцесса лёгкого в плевральную полость) сохранение лабораторных критериев угнетения клеточных и гуморальных факторов иммунитета на 7-е сутки после дренирования является показанием к интенсификации иммунокорригирующей терапии. 6. Пациенты нуждаются в иммунокорригирующей терапии даже при благоприятной динамике заболевания на втором промежуточном этапе (14-е сутки) в связи с сохранением полости эмпиемы и частичным иммунодепрессивным эффектом от массивной антимикробной и противовоспалительной терапии. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Корымасов, Е.А. Иммунологический мониторинг при гнойно-некротических осложнениях после операций на лёгких / Е.А. Корымасов, А.К. Письменный, С.Ю. Исаева // Материалы Всероссийского научного форума «Хирургия 2005». – Москва, 2005. – С. 75-77. 2. Корымасов, Е.А. Эмпиема плевры после операций на лёгких: патологические основы комплексного лечения / Е.А. Корымасов, А.К. Письменный, И.А. Нижегородцева, С.Ю. Исаева // Актуальные вопросы военной и практической медицины: Сборник трудов VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа. – Том II. – Оренбург, 2005. – С. 352–356. 3. Корымасов, Е.А. Антиинфекционная профилактика и терапия осложнений сонтанного пневмоторакса / Е.А. Корымасов, А.К. Письменный, С.Ю. Исаева, И.А. Нижегородцева // Современные проблемы медицинской науки и практики. – Челябинск, 2006. – С. 152-154. 4. Исаева, С.Ю. Клинико-иммунологические варианты острой эмпиемы плевры / С.Ю. Исаева, А.В. Жестков, А.К. Письменный, Е.А. Корымасов // Труды VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунопрофилактики // Российский аллергологический журнал. – 2007. - №3, приложение 1. – С. 265. 22 5. Исаева, С.Ю. Пути повышения качества медицинской помощи больным эмпиемой плевры / С.Ю. Исаева, Е.А. Корымасов, А.В. Жестков, С.Ю. Пушкин, А.К. Письменный // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. – 2007. – Специальный выпуск «Технологии управления организацией. Качество продукции и услуг. Вып. 4.». – С. 92-96. 6. Жестков, А.В. Иммунологические факторы при профессиональных заболеваниях лёгких / А.В. Жестков, А.И. Косов, Н.К. Игнатова, М.Е. Абдалкин, С.Ю. Исаева, А.К. Письменный // Уральский медицинский журнал. – 2007. - №8 (36). – С. 34-37 7. Исаева, С.Ю. Иммунологические изменения у больных эмпиемой плевры / С.Ю. Исаева, Е.А. Корымасов, А.В. Жестков, С.Ю. Пушкин, А.К. Письменный // Актуальные вопросы современной хирургии: Материалы научно-практической конференции. – Красноярск, 2008. – С. 214217. 8. Жестков, А.В. Клинико-иммунологические особенности заболеваний легких / А.В. Жестков, В.В. Косарев, С.А. Бабанов, А.И. Косов, И.Ю. Шанина, С.Ю. Исаева, В.В. Кулагина, И.В. Широлапов // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2008. – № 4. – С. 55-59. 9. Жестков, А.В. Функциональные и иммунологические особенности заболеваний респираторного тракта различной этиологии / А.В. Жестков, В.В. Косарев, С.А. Бабанов, А.И. Косов, И.Ю. Шанина, С.Ю. Исаева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты клинической физиологии в медицине». – Самара, 2008. – С. 87-89. АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА, ПАТЕНТЫ 1 Система для санации плевральной полости и биопсии плевры. Патент РФ на полезную модель № 71548 от 20.03.2008 г. / Письменный А.К., Корымасов Е.А., Исаева С.Ю. – Заявка № 2007142435 от 16.11.2007 г. – Приоритет от 16.1.2007 г. – Опубл. 20.03.2008. – Бюл. №8. Лицензия № 0177 от 10.06.96г. Подписано к печати 26.05.2010 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60х84 1/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 49. 450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава» 23 24
