На правах рукописи СОЛОМИН ВЛАДИСЛАВ АЛЕКСАНДРОВИЧ СОВРЕМЕННЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
реклама
На правах рукописи СОЛОМИН ВЛАДИСЛАВ АЛЕКСАНДРОВИЧ СОВРЕМЕННЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СУБМАКУЛЯРНОЙ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ МЕМБРАНОЙ 14.01.07 – глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГБОУ ВПО Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России на базе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Научный руководитель: Дога Александр Викторович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по научно-клинической работе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России Официальные оппоненты: Алексеев Игорь Борисович - доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России Степанов Анатолий Викторович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела травматологии, реконструктивной, пластической хирургии и глазного протезирования ФГБУ Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Ведущая организация: ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН Защита состоится «30» июня 2014 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.014.01 при ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59А. С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Автореферат разослан «30» апреля 2014 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук И.А. Мушкова 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФ аутофлюоресценция ВМД возрастная макулярная дегенерация ИЭФРС ингибитор эндотелиального фактора роста сосудов МКОЗ максимально корригированная острота зрения МП микропериметрия ОКТ оптическая когерентная томография ОМ осложненная миопия РПЭ ретинальный пигментный эпителий СНМ субмакулярная неоваскулярная мембрана ФАГ флюоресцеиновая ангиография ФДТ фотодинамическая терапия ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Субмакулярная неоваскулярная мембрана (СНМ) является частой причиной необратимой потери центрального зрения у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и осложненной миопией (ОМ) (Измайлов А.С., 2001; Кацнельсон Л.А., 1990; Нероев В.В.; 2007 Gass J.D.M., 1997). Частота заболеваний увеличивается с каждым годом и составляет более 30 человек на 1000 населения. Не более чем через пять лет высок риск развития неоваскулярной мембраны на парном глазу. В России у 66,7% лиц с II и I группами инвалидности по зрению связана с возрастной макулярной дегенерацией с формированием субмакулярной неоваскулярной мембраны. При осложненной миопии с субмакулярной неоваскулярной мембраной 36% инвалидов имеют I и II группу инвалидности (Астахов Ю.С., 2008; Егоров Е.А., 2009; Либман Е.С., 2006; Мошетова Л.К., 2006; Мухина М.А., 2000). Доминирующими в патогенезе неоваскулярной мембраны являются изменения и повреждение ретинального пигментного эпителия (РПЭ), мембраны Бруха, хориокапилляров с последующим вовлечением фоторецепторов. Накопление продуктов распада клеток приводит к дисфункции клеток РПЭ и повреждению мембраны Бруха (Gass J.D., 1973). Такие изменения способствуют увеличению продукции факторов роста, 3 появлению новообразованных сосудов, которые являются причиной геморрагической или экссудативной отслойки пигментного эпителия и/или нейроэпителия. Процесс заканчивается рубцеванием и необратимым снижением зрения (Акопян В.С., 2002; Астахов Ю.С., 2008; Иванишко Ю.А., 2006; Кацнельсон Л.А., 1990; Bressler S.B., 2001; Connell P.P., 2009). Внедрение в клиническую практику конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии, оптической когерентной томографии (ОКТ) и микропериметрии (МП) открывает новые возможности в визуализации и оценке состояния комплекса «хориоидея – РПЭ – сетчатка». Ценность этих методов в ранней диагностике и эффективности лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны представляет большой интерес. В литературе информация о аутофлюоресценции коротковолновой (АФ), и «углубленной» ближней инфракрасной оптической когерентной томографии и изучении светочувствительности сетчатки при диагностике неоваскулярной мембраны встречается редко (Delori F.C., 2000; Holz F.G., 1999; Lumbroso B., 2012; Midena E., 2006; Spaide R.F., 2009). Недостаточная изученность патогенетических основ развития субмакулярной неоваскулярной мембраны объясняет широкий спектр методов ее лечения. Наиболее эффективные и доступные из них – интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов (ИЭФРС) и фотодинамическая терапия (ФДТ). Ингибиторы эндотелиального фактора роста сосудов показали свою эффективность и минимальные побочные эффекты как системные, так и глазные. Однако ряд исследователей сообщают о таких нежелательных эффектах, как митохондриальное разрушение во внутреннем сегменте фоторецепторов и усиление их апоптоза в результате многократных интравитреальных инъекций (Бойко Э.В., 2008; Barbazetto I.A., 2010; Spaide R.F., 2009). Дискутируется вопрос о применении и эффективности ФДТ (Золотарев А.В., 2007; Медведев И.Б., 2007; Barbazetto I., 2003; Bressler N.M., 2001; Montero J. A., 2003). Особенно сложно лечение пациентов со скрытой формой 4 субретинальной неоваскуляризации, когда ФДТ или интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов мало эффективно. В последнее время все чаще появляются сведения о достижении хороших функциональных результатов при сочетании ФДТ с ингибиторами эндотелиального фактора роста сосудов (Измайлов А.С., 2007; Нероев В.В., 2010; Andrew N.A., 2008; Dhalla M., 2006; Heier J.S., 2006). В настоящее время существует ряд вопросов в проведении терапии субмакулярной неоваскулярной мембраны: выбор и дозировка препаратов, количество и показания к повторным лечебным мероприятиям, моно- или комбинированная терапия, снижение осложнений при ее лечении. В связи с этим целью настоящего исследования явилось повышение эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной путем внедрения комплексной неинвазивной диагностики и комбинированного метода ее лечения. Задачи исследования 1. Изучить изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции. 2. Методом оптической когерентной томографии изучить состояние хориоидеи и сетчатки в макулярной области. 3. Оценить функциональные изменения макулярной области при субмакулярной неоваскуляризации с помощью микропериметрии. 4. Разработать метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, включающий интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов с фотодинамической терапией. 5. Провести неоваскулярной анализ мембраны эффективности методом лечения субмакулярной фотодинамической терапии с Визудином, интравитреальным введением Ранибизумаба и комбинацией 5 методов: интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином. 6. Разработать алгоритм комплексной неинвазивной диагностики и лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной. Научная новизна 1. Впервые с помощью коротковолновой аутофлюоресценции, ближней инфракрасной аутофлюоресценции, оптической когерентной томографии и микропериметрии получены дополнительные диагностические критерии субмакулярной неоваскулярной мембраны: кровоизлияния, наличие гиперрефлективного суб- и/или ретинальные фокуса в области комплекса «РПЭ – мембрана Бруха – хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом. 2. Установлено, что ранними неинвазивными маркерами формирования субмакулярной неоваскуляризации являются: появление новых фокусов патологической аутофлюоресценции, снижение толщины хориоидеи, увеличение толщины сетчатки на фоне снижения ее светочувствительности. 3. Доказано, что терапия Ранибизумабом приводит к транзиторному снижению толщины хориоидеи по данным оптической когерентной томографии. После однократного введения Ранибизумаба 0,5 мг, средняя толщина хориоидеи через 1 мес. уменьшилась с 54,4±23,7 до 37,4±17,0 мкм, через 3 мес. – восстановилась до 48,9±20,1 мкм. 4. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комбинированного лечения пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной: интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином. 6 Практическая значимость работы 1. Предложенный комплекс неинвазивных методов исследования позволяет в 100% случаев заподозрить формирование субмакулярной неоваскуляризации на ранних стадиях ее развития, определить показания и тактику лечения, оценить ее эффективность и прогнозировать зрительные функции. 2. На определены основе критерии комплекса неинвазивных повторных лечебных методов исследования процедур: уменьшение чувствительности сетчатки более 1 дБ, снижение остроты зрения более чем на 1 строку, увеличение толщины сетчатки более 50 мкм, вновь появившиеся зоны патологической аутофлюоресценции, позволяющие добиться высоких функциональных результатов с минимальным количеством повторных курсов лечения. 3. Проведенный сравнительный анализ комбинированного метода лечения с монотерапией выявил лучшую динамику восстановления функциональных характеристик глаза: повышение остроты зрения по сравнению с фотодинамической терапией на 39%, с интравитреальным введением ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов – на 4%; светочувствительности сетчатки – на 24 и 3% соответственно; динамика толщины сетчатки в области мембраны была ниже: по данным оптической когерентной томографии – снижение на 12 и 3%; по данным аутофлюоресценции – на 2 и 3% соответственно. Для повышения эффективности реабилитации пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной рекомендовано проведение комбинированной терапии (интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином). Положения, выносимые на защиту 1. Разработанный алгоритм комплексной неинвазивной диагностики, включающий проведение коротковолновой и ближней инфракрасной 7 аутофлюоресценции глазного дна, оптической когерентной томографии и микропериметрии, позволяет выявить критерии наличия субмакулярной неоваскуляризации. Раннее выявление субмакулярной неоваскулярной мембраны на основании предложенных диагностических критериев: геморрагии, наличие гиперрефлективного фокуса в области комплекса «РПЭ – мембрана Бруха – хориокапилляры», интраретинальные кисты, увеличение толщины сетчатки в фовеальной зоне, снижение или отсутствие светочувствительности сетчатки, гипер- и/или гипо-аутофлюоресценция по сравнению с нормальным сигналом, позволяет определить тактику и повышает эффективность лечения субмакулярной мембраны. 2. Предложенный метод комбинированного лечения субмакулярной неоваскулярной мембраны, заключающийся в интравитреальном введении Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином, позволяет сократить в 2 раза проведение курсов лечения по сравнению с фотодинамической терапией с Визудином или интравитреальным введением Ранибизумаба в качестве монотерапии. Апробация работы Работа прошла апробацию на научно-практической конференции ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва, 2014). Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» конференциях Минздрава России «Современные (2009-2013), технологии научно-практических лечения витреоретинальной патологии – 2008, 2010, 2012, 2013» (Москва, 2008, 2010, 2012, 2013), 4-м Панэллинском витреоретинальном съезде (Афины, 2009), научно- практической конференции «Азаровские чтения. Нейроофтальмология. Патология сетчатки» (Судак, 2013). 8 Реализация результатов работы Разработанные комплекс диагностических методов исследования и технология комбинированного лечения пациентов с СНМ внедрены в повседневную практическую деятельность Центра лазерной хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Публикации По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования. Получен 1 патент РФ на изобретение. Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 24 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 201 источник, из них 46 отечественных и 155 зарубежных. Работа выполнена в ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России под руководством зам. генерального директора Учреждения доктора медицинских наук, профессора А.В. Доги. Интравитреальное введение ИЭФРС проводилось в пятом офтальмологическом отделении стационара клиники и во втором лечебном корпусе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. ФДТ с Визудином, АФ, флюоресцеиновая ангиография, ОКТ и микропериметрия выполнялись на базе Центра лазерной хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 9 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы Клинические исследования основываются на анализе клинико- функционального состояния органа зрения у 121 человека (242 глаза), в том числе 49 здоровых добровольцев (98 глаз). Оценены и проанализированы результаты лечения у 72 пациентов (72 глаза) в возрасте от 24 лет до 71 года (в среднем 50,6±11,7 года) с субмакулярной неоваскулярной мембраной (СНМ) при возрастной макулярной дегенерации и осложненной миопии – по 36 пациентов (36 глаз). Всем пациентам проводили комплексное офтальмологическое обследование, включающее: определение остроты зрения, биомикроскопию переднего отрезка, прямую и обратную бинокулярную офтальмоскопию, ультразвуковое А- и В-сканирование, тонометрию, микропериметрию на приборе МP-1 (Nidek, Италия), фотографирование глазного дна (Nidek, Италия), оптическую когерентную томографию сетчатки, аутофлюоресценцию и флюоресцеиновую ангиографию (ФГА) глазного дна проводили на Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия). Статистический анализ результатов исследований проведен с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 for Windows и Microsoft Excel 2010. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, представляли в виде средней арифметической величины – M (Мean) и стандартного отклонения – σ (Standard Deviation). Для сравнения средних и оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента для независимых случаев. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Сроки наблюдения: через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после лечения. Результаты исследований В первой части работы были исследованы и оценены различные анотомические структуры: РПЭ с помощью аутофлюоресценции в двух 10 режимах волн, толщина хориоидеи по данным ОКТ с функцией «углубленного» сканирования и светочувствительность сетчатки с помощью микропериметра – 49 здоровых добровольцев (98 глаз), а также 72 глаза пациентов с СНМ и 72 парных глаз с «сухой» формой макулярной дегенерации сетчатки. Выявлено, что у пациентов с СНМ возникают различные отклонения от нормального АФ-сигнала. В сравнении с нормальным сигналом (он гомогенен), зоны патологической АФ определялись как участки повышенной или пониженной АФ. У пациентов с СНМ изменения АФ-сигнала, не связанные с РПЭ, включали повышение/снижение интенсивности в участках отслойки нейроэпителия или отслойки пигментного эпителия, а также в зонах экссудативных поражений, где происходило внеклеточное накопление жидкости. В связи с поглощением сигнала области свежих кровоизлияний выглядели темными. Однако с течением времени в этих участках происходил биосинтез флюорофоров и, соответственно, повышался АФ-сигнал. Участки географической атрофии были связаны с гибелью клеток РПЭ, слоев наружной нейросенсорной сетчатки и хориокапилляров, что выражалось в существенном снижении интенсивности АФ. Установлено, что очаги сниженной АФ чаще встречались при преимущественно классической СНМ по сравнению со скрытой формой СНМ. Это связано с поглощением АФсигнала, вызванным ростом новообразованных сосудов в субретинальном пространстве. Выявлена повышенная АФ по периферии патологического очага в 50% случаев при преимущественно классической СНМ. Отмечено, что при начальной СНМ присутствовали фокусы патологической АФ, которые соответствовали зонам гиперфлюоресценции аналогичных участков на ФАГ. Новообразованный сосудистый комплекс в большинстве случаев располагался наружно по отношению к РПЭ. На глазах с длительно существующей СНМ отмечено больше участков с пониженной АФ, что объяснялось потерей фоторецепторов и формированием рубцов, в которых откладывается меланин. Необходимо учитывать, что снижение АФ-сигнала 11 не обязательно означало необратимое поражение сетчатки, а могло быть вызвано геморрагиями. С течением времени кровоизлияния рассасывались, острота зрения восстанавливалась. На АФ были выявлены следующие типичные признаки преимущественно классической неоваскуляризации: отчетливая гипер-АФ и гипо-АФ, распространение гипер-АФ за пределы границ СНМ, обусловленное поражением РПЭ. Для преимущественно скрытой СНМ была характерна неравномерная гипер-АФ, связанная с отслойкой нейроэпителия и/или РПЭ. Она имела следующие признаки: размытые границы, отсутствие четкой АФ, наличие диссеминированных точечных фокусов гипер-АФ и гипо-АФ. Анализ АФ-картины показал, что фокусы гипер-АФ и гипо-АФ имели различные очертания и размеры. Размытые контуры были характерны для СНМ с признаками активности и роста. Выявлено, что преимущественно скрытая СНМ (скрытый компонент составлял более 50% площади СНМ) определялась в 40% случаев неоваскулярной СНМ (29 глаз), а преимущественно классическая (классический компонет составлял более 50% площади СНМ) определялась в 60% случаев СНМ (43 глаза). В 79% случаев (57 глаз) СНМ располагалась субфовеолярно, в 21% случаев (15 глаз) – юкстафовеолярно. Отмечено, что средняя суммарная площадь патологической аутофлюоресценции была значительно больше на глазах с СНМ и составила 6,0±3,0 мм². На парных глазах, с «сухой» формой центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки патологическая аутофлюоресценция была меньше и в среднем равнялась 1,0±0,5 мм² (p<0,05). АФ-диагностика позволяет судить о поведении новообразованных комплексов и жизнеспособности фоторецепторов. Проведенным исследованием установлено, что в норме есть различия в толщине сосудистой оболочки в зависимости от возраста и рефракции. Средняя толщина сосудистой оболочки равнялась 273±63 мкм для группы эмметропов, 213±55 мкм – у пациентов с миопией слабой и средней степени 12 и 86±48 мкм – для группы с высокой близорукостью. В норме у лиц до 50 лет толщина хориоидеи составила в среднем 290±76 мкм. Толщина сосудистой оболочки уменьшилась в среднем до 210±57 мкм у лиц старше 50 лет. В группе лиц старше 65 лет среднее значение хориоидеи равнялось 150±49 мкм. Анализ результатов углубленной ОКТ выявил снижение толщины хориоидеи на глазах с СНМ, в среднем до 209,3±57,7 мкм, по сравнению с парными глазами (без СНМ) в среднем до 231,5±57,3 мкм (p<0,05). Обращает на себя внимание то, что толщина хориоидеи у здоровых добровольцев в среднем достоверно выше (p<0,05). Таким образом, снижение толщины сосудистой оболочки глаза указывает на высокий риск развития дегенеративных нарушений. Анализируя снимки ФАГ, ОКТ и АФ в двух режимах волн пациентов с СНМ отмечено, что ее площадь по данным ФАГ в среднем равнялась 4,92±4,44 мм2, по данным коротковолновой АФ – 5,07±5,01 мм2, по данным ближней инфракрасной АФ – 4,81±4,48 мм2, по данным ОКТ – 4,75±4,31 мм2. Полученные сочетание результаты исследования исследования оптической позволили рекомендовать когерентной томографии, коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции глазного дна как удобные и высоко информативные, неинвазивные методы диагностики и динамического подчеркнуть наблюдения пациентов с СНМ. Особенно следует высокую информативность данных об интраретинальных и субретинальных аномалиях, деструкции или атрофии РПЭ, истончении и склерозировании сосудов хориоидеи, получаемых с помощью Spectralis HRA+OCT, за короткое время и одним прибором. Особенно полезен этот прибор, когда ФАГ пациенту провести невозможно по различным причинам. Одновременная АФ и ОКТ перспективна в связи с быстротой выполнения, неинвазивностью и информативностью. 13 С помощью микропериметрии оценена светочувствительность макулярной зоны. На глазах с СНМ она составила в среднем 9,3±3,5 дБ, на парных глазах – 16±3,3 дБ (p<0,05). Выявленные параметры светочувствительности позволили оценить степень поражения макулярной зоны нейросенсорной сетчатки в исследуемой области и соотнести эти нарушения с данными АФ и ОКТ. Анализируя данные АФ, ОКТ и МП отмечено, что чувствительность сетчатки в проекции СНМ составила от 0 до 2 дБ, субретинальной жидкости – от 0 до 10 дБ, интраретинального отека – от 0 до 7 дБ, интраретинальных кист – от 0 до 4 дБ, отслойки пигментного эпителия – от 0 до 9 дБ, друз – от 5 до 13 дБ, атрофии РПЭ – 0 дБ. Кроме того установлено, что развитие СНМ влияет на функциональное состояние сетчатки большей площади, чем непосредственно область неоваскуляризации. Таким образом, на основании анализа клинических, аутофлюоресцентных, томографических и функциональных исследований выделены наиболее информативные критерии СНМ и доказана высокая информативность АФ, МП и углубленной ОКТ в её выявлении. Во второй части работы нами изучались морфофункциональные результаты после монотерапии и комбинированной терапии СНМ. Отмечено снижение чувствительности сетчатки на 1-5 дБ после проведения ФДТ (1-е сутки). Временное снижение ретинальной функции в ранние сроки после ФДТ с Визудином является ответной реакцией сетчатки на эту процедуру и связано с увеличением интраретинального отека, отслойки нейро- и ретинального пигментного эпителия. Следует отметить, что средняя острота зрения в группе к концу 1-го года наблюдения снизилась относительно максимальных показателей, полученных к 1-му месяцу после ФДТ (0,32±0,21), однако осталась выше исходных значений (0,25±0,17), составив 0,31±0,19 (p<0,05). Толщина сетчатки уменьшилась с 342,29±77,85 до 258,29±62,49 мкм спустя 12 мес. (p<0,05). Светочувствительность в среднем составила 9,32±3,65 дБ до лечения и 10,37±3,88 дБ через 1 год 14 (p<0,05). Снижение площади патологической АФ с 6,0±3,0 до 4,8±2,9 мм² в результате проведенной терапии за 1 год позволяет говорить о снижении активности СНМ и эффективности лечения. Однако наилучший эффект от лечения наблюдался в первые месяцы, в дальнейшем к 9-му месяцу (5,0±3,1 мм²) была отмечена отрицательная динамика (табл. 1). Таблица 1 Динамика остроты зрения, толщины сетчатки, световой чувствительности, патологической аутофлюоресценции в течение 1-го года наблюдения после ФДТ с Визудином (M±σ), (n=24) Сроки До лечения 30-й день 90-й день 180-й день 270-й день 360-й день 0,25±0,17 0,32±0,21* 0,29±0,18 0,31±0,19* 0,31±0,19* 0,31±0,19* 342,29 306,58 299,37 277,75 267,33 258,29 ±77,85 ±95,20* ±77,16* ±65,34* ±66,12* ±62,49* чувстви- 9,32 10,43 10,0 10,3 10,29 10,37 тельность ±3,65 ±4,13* ±3,70 ±3,79* ±3,83* ±3,88* патологичес 6,0 5,2 4,9 4,8 5,0 4,8 кой АФ ±3,0 ±3,1* ±2,9* ±2,8* ±3,1 ±2,9* наблюдения Острота зрения Толщина сетчатки (мкм) Световая (дБ) Площадь (мм2) *Различие средних показателей до и после лечения статистически достоверны (р<0,05) Полученные данные свидетельствуют о том, что для повышения эффективности ФДТ с Визудином необходимы дополнительные лечебные мероприятия с использованием препаратов, действие которых направлено на блокирование факторов роста сосудов. Результаты исследования подтвердили эффективность интравитреальных инъекций ИЭФРС – Ранибизумаба в дозе 0,5 мг для лечения СНМ, что выражалось в достоверном повышении остроты зрения (с 15 0,34±0,15 до 0,54±0,24) (p<0,05), показателей микропериметрии (с 9,09±3,70 до дБ) 12,05±3,73 (p<0,05), уменьшении площади патологической аутофлюоресценции (от 5,9±2,9 до 4,8±2,9 мм²) (p<0,05) и толщины сетчатки (от 321,83±51,30 до 213,12±19,17 мкм) (p<0,05) у 83% пациентов к концу 1-го года наблюдения (табл. 2). Выявлено транзиторное влияние Ранибизумаба на сосудистую оболочку глаза (снижение ее толщины). Так, после однократного введения Ранибизумаба 0,5 мг средняя толщина хориоидеи (на 12 глазах с миопической СНМ) через 1 мес. уменьшилась с 54,4±23,7 до 37,4±17,0 мкм, через 3 мес. – восстановилась до 48,9±20,1 мкм. Таблица 2 Динамика остроты зрения, толщины сетчатки, световой чувствительности, патологической аутофлюоресценции в течение 1-го года наблюдения после терапии Ранибизумабом (M±σ), (n=24) Сроки До лечения 30-й день 90-й день 180-й день 270-й день 360-й день 0,34±0,15 0,46±0,23* 0,49±0,23* 0,51±0,23* 0,52±0,21* 0,54±0,24* 321,83 233,66 224,95 220,16 217,16 213,12 ±51,30 ±39,39* ±29,07* ±22,11* ±21,41* ±19,17* чувстви- 9,09 10,99 11,39 11,72 11,8 12,05 тельность ±3,70 ±3,82* ±3,71* ±3,70* ±3,64* ±3,73* патологичес 5,9 5,1 4,9 4,8 4,8 4,8 кой АФ ±2,9 ±3,0* ±2,9* ±2,9* ±3,0* ±2,9* наблюдения Острота зрения Толщина сетчатки (мкм) Световая (дБ) Площадь (мм ) 2 *Различие средних показателей до и после лечения статистически достоверны (р<0,05) Исследования показали высокую эффективность комбинированной терапии, включающей интравитреальное введение Ранибизумаба и ФДТ с 16 Визудином®, для лечения СНМ с достоверным повышением остроты зрения с 0,3±0,16 до 0,49±0,23 (p<0,05), показателей микропериметрии – с 9,51±3,31 до 12,91±4,12 дБ (p<0,05), уменьшении патологической аутофлюоресценции с 6,1±3,1 до 4,8±2,9 мм² (p<0,05) и толщины сетчатки – с 364,29±99,70 до 231,08±53,39 мкм (p<0,05) к концу 1-го года наблюдения (табл. 3). Таблица 3 Динамика остроты зрения, толщины сетчатки, световой чувствительности, патологической аутофлюоресценции в течение 1-го года наблюдения после комбинированной терапии (Ранибизумаб + ФДТ) (M±σ), (n=24) Сроки До лечения 30-й день 90-й день 180-й день 270-й день 360-й день 0,3±0,16 0,41±0,16* 0,46±0,22* 0,47±0,22* 0,49±0,23* 0,49±0,23* 364,29 302,83 282,00 259,54 242,62 231,08 ±99,70 ±70,84* ±71,32* ±57,50* ±52,26* ±53,39* чувсти- 9,51 10,84 11,73 12,22 12,73 12,91 тельность ±3,31 ±3,80* ±4,01* ±4,08* ±4,00* ±4,12* патологичес 6,1 5,3 5,0 4,8 4,8 4,8 кой АФ ±3,1 ±3,2* ±2,9* ±2,8* ±2,9* ±2,9* наблюдения Острота зрения Толщина сетчатки (мкм) Световая (дБ) Площадь (мм2) *Различие средних показателей до и после лечения статистически достоверны (р<0,05) Получен патент на изобретение субретинальных неоваскулярных мембран» «Способ лечения скрытых RU 2395318 от 15.01.2009. Техническим результатом изобретения являлась разработка нового способа лечения скрытых форм неоваскулярной мембраны при одномоментном повышении зрительных функций с уменьшением травматизации сетчатки и 17 снижением рецидива неоваскуляризации, а также повышение качества жизни в реабилитационном периоде. Использование ИЭФРС в комплексе с ФДТ позволило снизить активность СНМ, уменьшить отрицательные эффекты ФДТ на сетчатку и РПЭ, добиться усиления эффекта от ФДТ с минимальной дозой облучения до 50 Дж/см². Таким образом, наиболее целесообразно применение комбинированного лечения (Ранибизумаб и ФДТ) при СНМ, по сравнению с монотерапией ФДТ или ИЭФРС. Полученные данные свидетельствовали о том, что комбинированная терапия, включающая интравитреальное введение Ранибизумаба (в среднем 3,1 инъекция в год) и ФДТ с Визудином (в среднем 1,5 процедуры в год), позволяет уменьшить количество инъекций в сравнении с моно терапией ИЭФРС (в среднем 6 инъекций в год) и получить лучшие функциональные результаты в сравнении с изолированной ФДТ (в среднем 2,8 в год). Комплексный анализ клинической картины, функционального статуса, данных неинвазивных методов исследования: АФ и микропериметрии, углубленной ОКТ центральной зоны сетчатки позволил прогнозировать течение заболевания за счет улучшения диагностики, разработать эффективную индивидуальную схему лечения и в конечном счете повысить качество жизни пациента. ВЫВОДЫ 1. Коротковолновая и ближняя инфракрасная аутофлюоресценция позволяет обнаружить новые маркеры развития СНМ (фокусы патологической аутофлюоресценции). Для СНМ характерна смешанная аутофлюоресценция (гипер-АФ и гипо-АФ). При СНМ средняя суммарная площадь патологической аутофлюоресценции значительно больше и составляет 6,0±3,0 мм². На парных глазах, с «сухой» формой центральной хориоретинальной дистрофии сетчатки патологическая аутофлюоресценция 18 меньше – в среднем 1,0±0,5 мм². Изменения в РПЭ, визуализируемые при помощи АФ, говорят о метаболических и анатомических его повреждениях. 2. Снижение толщины хориоидеи, свидетельствует о ее структурных нарушениях. Признаком формирования СНМ является снижение толщины сосудистой оболочки. Анализ результатов «углубленной» ОКТ выявил снижение толщины хориоидеи, в среднем она составила 209,3±57,7 мкм. Толщина хориоидеи парного глаза (без СНМ) равнялась в среднем 231,5±57,3 мкм. 3. По данным микропериметрии установлено снижение светочувствительности сетчатки при наличии СНМ на 58%. Обнаружено снижение светочувствительности в ранней стадии развития СНМ, несмотря на высокую остроту зрения. 4. Разработан и внедрен в практику комбинированный метод лечения СНМ, включающий последовательное проведение интравитреального введения Ранибизумаба и проведение фотодинамической терапии с Визудином через 5-7 дней. 5. Анализ методов лечения показал, что при использовании комбинированного метода (интравитреальное введение Ранибизумаба + фотодинамическая терапия с Визудином) достигнуто: повышение остроты зрения с 0,30±0,16 до 0,49±0,23 (на 63%) и светочувствительности сетчатки с 9,51±3,31 до 12,91±4,12 дБ (на 35%), снижение толщины сетчатки с 364,29±99,70 до 231,08±53,39 мкм (на 63%) и площади патологической аутофлюоресценции с 6,1±3,1 до 4,8±2,9 мм² (на 78%). При использовании фотодинамической терапии с Визудином – повышение остроты зрения с 0,25±0,17 до 0,31±0,19 (на 24%) и светочувствительности сетчатки с 9,32±3,65 до 10,37±3,88 дБ (на 11%), снижение толщины сетчатки с 342,29±77,85 до 258,29±62,49 мкм (на 75%) и площади патологической аутофлюоресценции с 6,0±3,0 до 4,8±2,9 мм² (на 80%). Интравитреальное введение ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов позволяет повысить остроту зрения с 0,34±0,15 до 0,54±0,24 (на 59%) и 19 светочувствительность сетчатки с 9,09±3,70 до 12,05±3,73 дБ (на 32%), снизить толщину сетчатки с 321,83±51,30 до 213,12±19,17 мкм (на 66%) и площадь патологической аутофлюоресценции с 5,9±2,9 до 4,8±2,9 мм² (на 81%). 6. Комбинированный эффективность с метод улучшением лечения СНМ остроты показал зрения, высокую повышением светочувствительности макулярной зоны у 92% пациентов и снижением активности мембраны в 100% случаев. 7. Терапия Ранибизумабом эффективна у 83% пациентов при первых 23 инъекциях и с каждой последующей инъекцией ее эффективность уменьшается. Частые инъекции ИЭФРС вызывают уменьшение толщины хориоидеи, что приводит к дисфункции РПЭ, возможной его атрофии и необратимому снижению зрительных функций. 8. Разработанный алгоритм комплексной неинвазивной диагностики, включающий проведение коротковолновой и ближней инфракрасной аутофлюоресценции, «углубленной» оптической когерентной томографии, микропериметрии позволяет в 100% случаев выявлять СНМ, оценивать эффективность лечения, назначать повторные курсы лечения, прогнозировать функциональные результаты. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для раннего выявления СНМ рекомендовано выполнять комплекс неинвазивных коротковолновой методов и диагностики, ближней включающий: инфракрасной проведение аутофлюоресценции, углубленной ОКТ и микропериметрии пациентам, относящимся к группе риска развития СНМ, с обязательным контролем парного глаза. 2. Рекомендуется следующая тактика лечения преимущественно скрытой СНМ: первым этапом введение ИЭФРС, через 5-7 дней – 20 проведение ФДТ. При лечении преимущественно классической СНМ рекомендовано интравитреальное введение Ранибизумаба. 3. Критериями для повторных лечебных процедур являются: уменьшение чувствительности сетчатки более 1 дБ, снижение максимально корригированной остроты зрения более чем на 1 строку, увеличение толщины сетчатки более 50 мкм, вновь появившиеся зоны патологической аутофлюоресценции. Список опубликованных работ: 1. Соломин В.А., Магарамов Д.А. Оценка функциональных возможностей сетчатки и определение показаний применения лазерных методов лечения влажных форм ЦХРД // Новые технологии в офтальмологии-2007: Сб. науч. ст. – Чебоксары: Чувашия, 2007. – С. 225-226. 2. Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф., Соломин В.А. Фотодинамическая терапия субмакулярной хориоидальной неоваскуляризации в комбинации с субтеноновым введением Дипроспана // Макула – 2008: Всерос. семинар круглый стол, 3-й: Тез. докл., стеногр. дискус. – Ростов-на-Дону, 2008. – С. 403-405. 3. Магарамов Д.А., Соломин В.А. Микропериметрия как метод диагностики и оценки прогноза лечения хориоидальной неоваскуляризации // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2008: Сб. тез. / ФГУ "МНТК "Микрохирургия глаза". – М., 2008. – С. 113-114. 4. Тахчиди Х.П., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф., Горшков И.М., Соломин В.А. субмакулярной Эффективность хориоидальной комбинированного неоваскуляризации лечения методом фотодинамической терапии в сочетании с интравитреальным введением ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов // Офтальмохирургия. – 2009. – № 6. – С. 24-27. 5. Качалина Г.Ф., Касмынина Т.А., Быкова М.Н., Соломин В.А. Аутофлюоресценция в диагностике влажных форм возрастной макулярной 21 дистрофии и невуса хориоидеи // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2010: Сб. тез. / ФГУ "МНТК "Микрохирургия глаза". – М., 2010. – С. 67-68. 6. Соломин В.А., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф., Арбуханова П.М. Диагностическая ценность аутофлюоресценции и микропериметрии у пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерации // Офтальмохирургия. – 2012. – № 1. – С. 82-84. 7. Соломин В.А., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф. Влияние ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов на хориоидею у пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной при осложненной миопии (предварительное сообщение) // Офтальмология. – 2012. – № 1. – С. 100-102. 8. Каштан О.В., Осокин И.Г., Миронова Т.С., Огородникова С.Н., Соломин В.А. Роль синдрома витреомакулярной тракции в резистентных к антиангиогенной терапии случаях возрастной макулярной дегенерации // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2012: Сб. тез. / ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза». – М., 2012. – С. 99-101. 9. Соломин В.А., Качалина Г.Ф., Педанова Е.К., Быкова М.Н., Клепинина О.Б. Измерение толщины хориоидеи при центральной серозной хориоретинопатии // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2012: Сб. тез. / ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза». – М., 2012. – С. 166-167. 10. Соломин В.А., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф., Горшков И.М. Измерение толщины хориоидеи пациентов с субмакулярной хориоидальной неоваскуляризацией, получающих терапию ингибиторами эндотелиального фактора роста витреоретинальной сосудов // Современные патологии-2013: Сб. тез. технологии / ФГБУ лечения «МНТК «Микрохирургия глаза». – М., 2013. – С. 173-175. 22 11. Соломин В.А., Дога А.В., Магарамов Д.А. Неинвазивная диагностика влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки // Современные технологии в офтальмологии. – 2014. – Вып. 1 – С. 96-97. 12. Дога А.В., Магарамов Д.А., Соломин В.А. Диагностическая ценность измерения толщины хориоидеи у пациентов с субмакулярной неоваскулярной мембраной // Офтальмохирургия. – 2014. – № 2. – С. 3034. Биографические данные Соломин Владислав Александрович, 1979 года рождения, в 2003 году окончил Нижегородскую государственную медицинскую академию. С 2003 по 2005 год проходил обучение в клинической ординатуре по специальности «Офтальмология» на кафедре глазных болезней ГОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. С 2005 по 2007 год обучался в очной аспирантуре, с 2007 по 2009 год – в заочной аспирантуре на кафедре глазных болезней ГОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. С 2007 по настоящее время работает врачомофтальмологом Центра лазерной хирургии ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 23
