На правах рукописи - Институт химической физики им. Н.Н

На правах рукописи.
НЕВОЗИНСКАЯ ЗОФИЯ
ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПЛОСКОГО
ЛИШАЯ.
14.00.25.- фармакология, клиническая фармакология
14.00.11.- кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007.
1
Работа выполнена в
фармакологии РАН.
Центре теоретических проблем физико-химической
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Доктор медицинских наук
Корсунская Ирина Марковна
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор
Потекаев Николай Николаевич
Доктор медицинских наук
Ионов Илья Давидович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится "14" ноября 2007г. в 11.00 часов на заседании
Диссертационного совета Д002.252.01 при Центре теоретических проблем
физико-химической фармакологии РАН по адресу: 119991 ГСП-1, Москва,
ул. Ленинский проспект, д. 38, к.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра теоретических
проблем физико-химической фармакологии РАН.
Автореферат разослан " "
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор биологических наук
2007 г.
Радкевич Л.А.
2
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы диссертационной работы.
Плоский
лишай
(ПЛ)
(плоский
лихен,
лишай
Вильсона)
–
это
распространенное кожное заболевание, с которым врач – дерматовенеролог в
своей практике сталкивается достаточно часто. Оно поражает кожные
покровы, слизистые оболочки и ногтевые пластины. В настоящее время
заболеваемость этим дерматозом возрастает, учащаются случаи тяжелых
форм, особенно в молодом возрасте, все чаще развиваются резистентные к
терапии формы. Частое сочетание ПЛ с соматическими заболеваниями и
развитие
кишечника,
лихеноидных
мочевого
поражений
пузыря)
внутренних органов (пищевода,
наводят
на
мысль
о
системности
патологического процесса (Машкиллейсон А.Л., 1980; Grinspan, 1996; Ponte
E, 2001; Sulka A et al, 2005).
Многие авторы склоняются к тому, что ПЛ является иммунным
заболеванием (Слесаренко Н.А., 1995; Ариф М, 1996; Jautova J., 2000;
Sugerman, 2005; Wenzel J, Scheler M, 2006). Накопленные данные
свидетельствуют о ведущей роли цитокинов в патогенезе заболевания (Erdem
MT, 2003; Gu GM, Martin MD, 2004; Sklavounou- Andrikopoulou A., 2004;
Zhou G, Fan MW, Liu JY, 2005). За последние десятилетия существенно
расширился арсенал лекарственных препаратов, используемых врачом –
дерматологом. Взгляд на многие кожные заболевания становится более
комплексным и предполагает применение, помимо классической терапии,
препаратов, обладающих новыми свойствами (системные препараты,
иммуномодуляторы). В последние годы в специальной литературе появились
данные о применении новых препаратов в лечении ПЛ (Hodgson TA, 2003;
Lim SJ, Love EW, 2004; Bayramgurler D, 2002).
3
Цель исследования:
Изучить особенности течения плоского лишая с преимущественным
поражением кожи и усовершенствовать на этой основе тактику терапии
данной группы пациентов.
Задачи исследования:
1.Проанализировать особенности заболеваемости плоским лишаем в разных
промышленных зонах РФ.
2.Изучить влияние соматической отягощенности на клинические проявления
и течение плоского лишая.
3.Оценить состояние цитокинового статуса у больных с изолированным
поражением кожи при плоском лишае.
4. Разработать тактику ведения больных плоским лишаем с учетом клиникоиммунологических показателей.
Научная новизна:
1. Впервые был проведен анализ заболеваемости плоским лишаем в двух
областях РФ, похожих по географическому и различных по
экологическому фактору.
2. Впервые была предпринята попытка определения уровня
провоспалительных цитокинов у пациентов с высыпаниями в основном
на кожных покровах.
3. Впервые был применен препарат «Глутоксим» в комплексной терапии
больных ПЛ и изучалось его влияние на цитокиновый статус данной
группы больных
Практическая значимость работы:
1. С целью оптимизации лечения больных плоским лишаем была
разработана схема терапии с использованием иммуномодулирующего
4
препарата «Глутоксим», что в значительной степени ускорило
выздоровление пациентов и сократило сроки лечения.
2. Проведенная работа по изучению эффективности наружных
препаратов «Элидел» и «Дайвонекс» с целью оптимизации лечения ПЛ
показала малую эффективность данных препаратов при лечении
дерматоза.
3. Данная работа подтвердила, что наиболее эффективными препаратами
в наружной терапии плоского лишая остаются топические стероиды.
Положения, выдвигаемые на защиту.
1.
Комплексная терапия ПЛ с использованием препарата «Глутоксим»
эффективна при проявлениях заболевания на слизистых оболочках и
кожных покровах.
2.
Сопоставление полученных данных по эпидемиологии плоского
лишая в разных регионах РФ позволяет выявить факт, что
большинство как мужчин, так и женщин, страдающих этим
заболеванием, находится в социально – активных возрастных
группах.
Апробация результатов работы.
Результаты
работы
были
доложены
на
научно
–
практической
конференции «Человек и лекарство» 2007 год, Москва; и на II Конгрессе
Детских Иммунологов 2007 год, Москва, на VII Всероссийской научно –
практической
конференции
«Социально
значимые
заболевания
в
дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» 2007 год, Москва
и на XXI Всемирной конференции дерматологов в Аргентине 2007 год.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, главы 1 – современные
взгляды на этиологию и патогенез ПЛ, главы 2 – современный подход к
5
терапии ПЛ, главы 3 – материалы и методы исследования, главы 4 –
результаты исследований и их обсуждение, заключения, выводов и списка
используемой литературы, включающего 140 работ иностранных авторов и
41
работу
российских
авторов.
Диссертация
иллюстрирована
8-ю
фотографиями, 9-ю рисунками, 2-мя схемами и 8-ю таблицами.
2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ПО ГЛАВАМ.
Глава 1. Современные взгляды на этиологию и патогенез ПЛ.
Плоский лишай (ПЛ) является часто встречающимся заболеванием в
дерматологии. В общей структуре кожных заболеваний он составляет 0,78 2,4% заболеваний кожи (Ломоносов К.М., 2003) и до 35% среди заболеваний
слизистых оболочек (С.И. Довжанский, Н.А. Слесаренко, 1998). Этиология
данного дерматоза все еще остается неизвестной. В развитии дерматоза
большая роль отводится предположительно инфекционным факторам, в
частности вирусам. Эта теория получила подтверждение в работах Ostwald C.,
2003; Carrozzo M., 2005; Lodi G.,2006; De Vries X, 2006. В отечественной
дерматологии всегда большое внимание уделялось роли нервной системы и
стресса в патогенезе развития кожных заболеваний, в том числе и ПЛ (И.Н.
Иванова, Р.А. Мансуров, 2003). В последнее время все чаще появляются
сообщения о развитии плоского лишая в ответ на действие на организм
некоторых химических веществ, в том числе лекарств (Kantor D, 2004; Jenis А,
Fetil Е, 2006). В медицинской литературе накоплены сведения о генетической
предрасположенности к ПЛ. (Молочков В.А., 2002; Bermejo-Fenoll А, 2006).
ПЛ часто сочетается с многими соматическими заболеваниями: гепатит С
(Баган, Рамон С, Гонзалес Л. 1998 г. и Аль Робаи А., Аль Золибани А. 2006 г,
Sulka A., 2005 г.), хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки (Машкилейсон А.Л. и соавт., 1980), цирроз печени
(С.И. Довжанский, Н. А. Слесаренко 1998), сахарный диабет. В настоящее
время доказана роль иммунных нарушений в патогенезе ПЛ (Sugerman, 2005). В
свете этой теории особенно большое значение придается исследованию уровня
провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-8 и фактора
6
некроза опухоли - альфа). Некоторые исследователи относят плоский лишай к
предраковым заболеваниям слизистой ротовой полости. (Rostein D, 1996;
Czerninski R, Kaplan I, 2006; Bronstein М, Kallas L, 2006) Гипертрофическая и
эрозивно-язвенная формы могут трансформироваться в плоскоклеточный рак
(Молочков В.А., 2002). Большинство авторов исследовали больных ПЛ с
высыпаниями преимущественно на слизистых оболочках. В данной работе
была предпринята попытка оценить уровни провоспалительных цитокинов у
больных с высыпаниями преимущественно на кожных покровах.
Глава 2. Современный подход к терапии ПЛ.
В этой главе описываются схемы терапии различных форм плоского
лишая в зависимости от локализации высыпаний. Особое внимание уделяется
системной терапии иммунными препаратами: человеческим лейкоцитарным
интерфероном, (Шахнес И. Е., Баpчене В. П., Туманян А. Г 1999 г.),
циклофероном (Т.В. Святенко, В.П. Федотов), ликопидом (Ханухова Л.М.,
О.Ф. Рабинович, Н.М. Голубева), тимодепрессином (М.В. Симкачева, 2006). В
данной статье описаны также попытки применения в качестве местной
терапии иммунных препаратов (Liu ZW, 2002; Л.В. Петрова, 2002). В
последнее время предпринимаются попытки в качестве местной терапии
использовать новые препараты, а не топические стероиды: пимекролимус (Lim
SJ, 2004; Swift JC, 2005), такролимус (Byrd JA, 2004; Kaliakatsou F, 2002),
топическую форму витамина D3 (Bayramgurler D, 2002; Theng CT, 2004).
Следует обратить внимание на то, что большинство работ были посвящены
терапии высыпаний ПЛ на слизистых оболочках ротовой полости и/или
гениталий.
Глава 3. Материалы и методы исследования.
Данная глава описывает материалы и методы, использованные в
исследовании.
7
В соответствии с задачами работы, исходное обследование пациентов
включало:
дерматологический
осмотр
больных,
определение
биохимических параметров крови и показателей цитокинового статуса
сыворотки крови, общий анализ крови и мочи. Дерматологический осмотр
включал в себя оценку характера и площади высыпаний, а при повторных
осмотрах динамику разрешения процесса: изменение цвета папул и их
количества, ослабление интенсивности зуда.
Исследования пациентов, больных плоским лишаем с высыпаниями
главным образом на коже, проводились амбулаторно на базе кожновенерологического
диспансера
№
16
и
в
стационаре
кожно-
венерологического диспансера №15 на протяжении 2005 – 2007 годов. Под
нашим наблюдением находилось 120 больных в возрасте от 17 до 82 лет.
Среди больных было 57 женщин и 63 мужчин. 39 пациенток из 57
находились в постменопаузальном периоде. Распределение по возрасту среди
мужчин и женщин в исследуемой группе было следующим (рисунок 1).
Распределение по возрасту среди женщин и
мужчин.
16
14
12
количество 10
8
больных.
6
4
2
0
мужчины
женщины
до 20- 30- 40- 50- 60- 70- 8020 29 39 49 59 69 79 89
возраст.
Рисунок 1. Распределение по возрасту среди женщин и мужчин.
Как видно на схеме, пик заболеваемости у женщин приходился на
возрастной промежуток 50-59 лет, а у мужчин на 30-39 лет, т.е. большинство
пациентов были в социально – активных возрастных группах. У всех
обследуемых пациентов (120 больных) были обнаружены высыпания
8
плоского лишая на кожных покровах в виде мелких, полигональных
блестящих папул розово – сиреневого или красно – фиолетового цвета.
Больных беспокоил сильный зуд. Длительность заболевания колебалась от 1
месяца до 27 лет. У 19 больных высыпания на коже сочетались с
высыпаниями на слизистой ротовой полости, а у 2 больных с высыпаниями
на слизистой гениталий. Высыпания на слизистых сопровождались чувством
жжения. Поражение ногтевых пластин было отмечено у 17 больных. У 12
больных отмечалась веррукозная форма ПЛ на коже голеней. На рисунке 2
отображено распределение больных в зависимости от возраста и форм
заболевания.
количество больных
Распределение больных ПЛ по возрасту и
формам заболевания.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
типичная
веррукозная
кольцевидная
атрофическая
20-29
30-39
40-49
50-59
60 и
старше
возраст
Рисунок 2. Распределение больных ПЛ по возрасту и формам заболевания.
Как видно на рисунке, большинство больных с типичной и веррукозной
формами, а также все больные с атрофической и кольцевидной формой ПЛ
были в возрасте 60 лет и старше.
Среди обследованных больных ограниченная форма ПЛ (до 30 %
кожного покрова, поражение только дистальных отделов конечностей и / или
наличие единичных высыпаний на коже туловища) отмечалась у 80
пациентов. У 40 пациентов диагностирована распространенная форма ПЛ
(рисунок 3).
9
Распределение больных в зависимости от
распространенности процесса.
80
70
60
50
количество
40
больных.
30
20
10
0
распространенная
форма
ограниченная форма
распространенность
процесса.
Рисунок 3. Распределение больных в зависимости от распространенности
процесса.
В данной главе описываются также препараты, применяемые при
лечении ПЛ: антигистаминные препараты, трентал, кальция глюконат и/или
тиосульфат натрия, глутоксим, феназепам и средства, используемые для
местной терапии: целестодерм, элидел и дайвонекс.
Глава 4. Результаты исследований и их обсуждение.
Нами был проведен сравнительный анализ заболеваемости ПЛ за период
2001-2005 гг. в двух областях центральной полосы России, которые близки
по географическому и климатическому фактору, но сильно различаются по
уровню загрязнения атмосферы и стрессогенному фактору. Для этого мы
сравнивали Южный Административный округ г. Москвы и Владимирскую
область.
Полученные
результаты
позволяют
сделать
вывод,
что
заболеваемость в течение последних лет возрастает, причем это совпадает с
периодом фиксации высокого
уровня
заболеваемости ОРЗ и ОРВИ в
регионах.
Многие авторы описывают сочетание ПЛ с соматическими заболеваниями
(Sulka A., 2005 г; Машкиллейсон А.Л., 1980). В данной работе изучалось
10
влияние соматической отягощенности на клинические проявления и течение
плоского лишая. В нашем исследовании большинство пациентов страдали
сердечно – сосудистой патологией.
Авторами были введены критерии оценки полученных результатов:
выздоровление, незначительное улучшение, улучшение и выздоровление.
Выздоровление рассматривалось нами как полное исчезновение чувства
зуда
и
высыпаний,
либо
исход
папулезных
элементов
в
гиперпигментированные пятна. После проводимой терапии у 46 пациентов
(18,3%) наступило выздоровление. Улучшение на фоне проводимой терапии
рассматривалось нами как отсутствие новых высыпаний, уменьшение
интенсивности зуда, уменьшение количества папул и утрата папулезными
элементами яркой розово – сиреневой окраски. Это состояние отмечалось у
37 больных, из них в остром состоянии были 5 больных и в хроническом –
19 больных. Среди исследуемых пациентов была группа больных
(29
человек), у которой нам не удавалось добиться значительного эффекта
лечения. В этой группе нам удавалось лишь уменьшить зуд и не допускать
появления новых высыпаний. Результаты нами рассматривались как
незначительное
рассматривалось
улучшение.
нами
как
Ухудшение
появление
после
новых
проводимой
высыпаний,
терапии
усиление
интенсивности зуда, увеличение площади высыпаний. Это состояние
наблюдалось у 8 больных, из них в остром состоянии у 3 больных и в
хроническом – у 5 больных. В основном это были пациенты, отягощенные
соматическими заболеваниями, с длительным течением плоского лишая (27
лет), пациенты с веррукозными высыпаниями и высыпаниями на слизистой
оболочке ротовой полости.
Всех больных (120 человек) мы разделили на две группы: в лечении одной
группы (40 больных) упор делался на системную терапию, в лечении другой
группы (80 пациентов) акцент делался на местное лечение.
Пациенты первой группы в свою очередь были разделены на 2 подгруппы:
ту, которая получала препарат «Глутоксим» (основная подгруппа) и ту,
11
которая данный препарат не получала (контрольная подгруппа). Каждая
состояла из 20 человек. В исследование были включены 40 пациентов с
распространенной формой ПЛ в стадии обострения. Схема лечения этой
группы больных отображена в таблице 1.
Таблица 1. Применение препарата «Глутоксим» у больных ПЛ.
Сроки
Системная терапия
Применение
лечения
Глутоксима
Первый этап –
1. 30% раствор тиосульфата натрия
1% - ный раствор
10 дней
10,0 в/в или 10% раствор глюконата
Глутоксима по 2 мл,
кальция 10,0 в/м – 10 дней;
внутримышечно,
2. Гемодез 400,0 в/в капельно –
ежедневно
через день, 5 вливаний;
3. Трентал по 1т три раза в день;
4. Тавегил 0,001 два раза в день;
5. Феназепам 1т н/н
Наружно – крем УННА
Второй этап –
1. Трентал по 1т три раза в день
1% - ный раствор
18 дней
2. Феназепам 1т н/н при зуде
Глутоксима по 2 мл,
Наружно – крем УННА
внутримышечно,
раза
в
2
неделю
(понедельник,
пятница)
В исследовании участвовали женщины и мужчины в возрасте от 18 до 60
лет, из них 5 женщин и 35 мужчин. Большинство больных в основной и
контрольной подгруппах были в возрастном промежутке «30 – 39 лет».
Длительность заболевания колебалась от 5 месяцев до 5 лет. У всех больных
проявления ПЛ носили распространенный характер – площадь высыпаний
колебалась от 30% до 50% кожного покрова. Все пациенты находились в
стадии
обострения
процесса.
У
7
пациентов
заболевание
носило
12
хронический характер с рецидивированием 1-2 раза в год, у 4 из них на
коленях имелись веррукозные высыпания. У 11 наблюдаемых, помимо
высыпаний на коже, имелись типичные высыпания на слизистой полости
рта в виде белесоватых папул сетчатого или линейного характера, не
возвышающихся над поверхностью слизистой. У всех пациентов отмечался
сильный зуд и нарушение сна.
На фоне стандартной терапии и лечения «Глутоксимом» уже на 7 день у
большей части наблюдавшихся нами больных отмечалось прекращение
появления свежих высыпаний,
снижение яркости высыпных элементов,
исчезновение зуда.
На дальнейших этапах лечения (14 день) у пациентов обеих групп
наблюдался регресс папулезных высыпаний.
После завершения первого этапа лечения «Глутоксимом» (10 инъекций) у
15
пациентов наступило клиническое выздоровление. У остальных
пациентов основной группы отмечалось клиническое улучшение кожного
процесса (5 пациентов).
В дальнейшем препарат вводился 2 раза в неделю курсом 5 инъекций.
После окончания полного курса лечения (15 инъекций) клиническое
выздоровление у больных основной подгруппы наступило у 15 человек,
клиническое улучшение – у 5. В контрольной подгруппе клиническое
выздоровление наблюдалось у 9 пациентов, у 8 пациентов - улучшение, у
3 пациентов – отсутствие клинического эффекта. Распределение результатов
лечения в основной и контрольной группах представлено на рисунке 4. Как
видно на рисунке, в контрольной подгруппе были больные, у которых
наблюдалось отсутствие эффекта после лечения. При этом в основной
13
подгруппе, получавшей «Глутоксим», ни одного такого больного не было.
эффект после лечения.
Распределение результатов лечения среди больных в
основной и контрольной подгруппах.
нет эффекта
контрольная гр.
улучшение
основная гр.
выздоровление
0
5
10
15
20
количество больных
Рисунок 4. Распределение результатов лечения препаратом «Глутоксим»
среди больных в основной и контрольной подгруппах.
Следует обратить внимание на тот факт, что при использовании
«Глутоксима»
в
качестве
местной
терапии,
можно
использовать
индифферентный наружный препарат, что значительно сокращает стоимость
терапии, ввиду того, что сокращаются сроки лечения.
Всем больным основной и контрольной подгрупп до лечения и сразу
после окончания курса терапии проводилось клиническое и лабораторное
обследование (клинический и биохимический анализ крови), а также
исследование крови на цитокины (IL-1 РА, IL-8, TNF-α).
В процессе лечения всем больным в динамике проводили клиническое
исследование крови. Никаких побочных влияний препарата на показатели
этих исследований выявлено не было. При анализе клинических показателей
крови у пациентов основной подгруппы, получавших «Глутоксим», было
выявлено по сравнению с показателями в контрольной подгруппе,
улучшение
гематологических
показателей
(количества
эритроцитов,
14
тромбоцитов,
нейтрофилов
палочкоядерных
и
сегментоядерных,
лимфоцитов, СОЭ).
В результате биохимических исследований крови (активность трансаминаз,
уровень общего билирубина и др.) до лечения у большинства больных
плоским лишаем не было выявлено повышение уровня трансаминаз и
билирубина.
После
курса
лечения
отмечалось
«Глутоксимом»
незначительное колебание этих показателей в пределах нормы. Повышения
значений мочевины и креатинина на фоне применения «Глутоксима»
зарегистрировано не было.
Нами исследовался уровень интерлейкинов IL-1 PA, IL-8, TNF-α у
пациентов на момент приема в стационар и после проведенного лечения. Их
уровни представлены в таблице 2.
Таблица 2. Показатели цитокинового статуса.
IL -1РА
IL -1РА
IL -8
IL -8
TNF α
TNF α
до
после
до
после
до
после
125-
150-
1450
1050
5-17,5
5-12,5
0-6
0-3,5
Контрольная
150-
180-
группа
1250
1200
5-15,7
5-15
0-5
0-5
Основная группа
Норма
До 30
50-1000
До 2,5
При поступлении в стационар уровень IL-8 у всех пациентов был в норме.
Повышение уровня IL-1 РА
веррукозной
формой
от 125 до 1450 отмечалось у пациентов с
заболевания.
У
7
пациентов
с
хронической
рецидивирующей формой заболевания был повышен уровень TNF- α , причем
у 4 из них был повышен и IL -1 РА. У всех этих пациентов заболевание
существовало более 5 лет и рецидив отмечался после перенесенного острого
респираторного заболевания.
15
После проведенной терапии исследование уровня цитокинов выявило, что
IL -8 у всех пациентов несколько понизился, но продолжал находиться в
пределах нормы. Повышение IL -1РА отмечалось у пациентов с наличием
веррукозных высыпаний и находилось в пределах от 150 до 1050 пг/мл. У 7
пациентов с хроническим рецидивирующим течением был повышен уровень
TNF α, причем у 4 из них был повышен и уровень IL -1РА (таблица 2).
Из таблицы 2 следует, что уровень IL-8 до и после лечения оставался в
пределах нормы (до 30). Этот факт можно объяснить тем, что у наших
больных высыпания присутствовали на кожных покровах, а в большинстве
зарубежных работ описаны пациенты с высыпаниями на слизистых
оболочках (ротовой полости или гениталий).
Вторая группа, в терапии которой акцент ставился на местное лечение,
была разделена на 3 подгруппы: 1-ая подгруппа (80 больных) получала в
качестве местной терапии топические стероиды, 2-ая подгруппа (10 человек)
получала препарат «Элидел» и 3-я подгруппа (14 больных) получала местно
препарат «Дайвонекс».
При лечении плоского лишая в качестве местной терапии чаще всего
применяются
топические
стероиды.
В
нашем
исследовании
они
применялись у 80 больных (66,6%), из них 30 мужчин (25,0%) и 50 (41,6%)
женщин. В лечении применялся крем «Целестодерм» 2 раза в сутки на
высыпания. Возраст больных варьировал от 17 до 82 лет, в среднем
54,2+1,8. Длительность заболевания – от 1 месяца до 27 лет, что в среднем
составило 39,8 +7,7 месяцев. Площадь поверхности высыпаний составляла
от 1% до 25 %, в среднем 5,3+0,4%. После месячного применения крема
«Целестодерм» 65 пациента отмечали значительную регрессию высыпаний
в
виде
уплощения
элементов
и
исход
многих
из
них
в
гиперпигментированные пятна. Интенсивность зуда уменьшилась в течение
нескольких дней после начала терапии. Выздоровление наступило у 22
больных. Улучшение наблюдалось у 43 пациентов. Ухудшение наблюдалось
16
у 17 больных. При следующем осмотре через 1 месяц состояние больных
продолжало оставаться без изменений.
Препарат «Элидел» применялся у 10 (8,3%) пациентов, из них у 2 (1,6%)
мужчин и 8 (6,6%) женщин в возрасте от 47 до 70 лет (59,3+4,1) с
продолжительностью заболевания от 1 месяца до 14 лет (28,3+17,4).
Препарат наносился местно тонким слоем, непосредственно на очаги
поражения 1 раз в день. Площадь поверхности высыпаний варьировала от 1
% до 12 % (5,8+1,2%). У всех больных наблюдалась типичная форма ПЛ. В
данной подгруппе у 5 больных отмечалось острое состояние, у 5 больных –
хроническое. Через 1 месяц от начала лечения препаратом «Элидел»
проводился
повторный
осмотр
больных
для
оценки
клинической
эффективности и безопасности. Непереносимости препарата не отмечалось,
аллергическая реакция отсутствовала. В данной подгруппе больных у 7
больных отмечалось улучшение общего состояния, у 2 пациентов ухудшение
состояния и у 1 больного – стабильное состояние. Однако в местах
применения крема «Элидел» только у 4 пациентов отмечалась регрессия
кожных высыпаний – папулезные элементы незначительно уплощались и
бледнели. Уменьшение интенсивности зуда отмечалось только одной
пациенткой к концу первой недели лечения. Все остальные пациенты не
отмечали изменения интенсивности зуда. У 6 больных изменения состояния
кожного процесса через месяц терапии не отмечалось. При осмотре больных
через 1 месяц состояние всех пациентов оставалось стабильным. У пациентов
с улучшением наблюдался дальнейший переход папул в коричневый цвет и
отсутствие новых высыпаний. У 6 больных – без улучшения. Через месяц
терапии больные были переведены на топические стероиды.
Местно применялся также препарат «Дайвонекс» - метаболит природного
витамина D3. Зарубежные авторы (Bayramgurler D, 2002; Treng CT, 2004)
описывают свой опыт в применении данного препарата у больных ПЛ с
высыпаниями на слизистых и кожных покровах. Препарат «Дайвонекс» в
виде крема применялся местно на очаги поражения 2 раза в день. В нашем
17
исследовании препарат использовался у 14 (11,6%) больных, из них у 6
женщин (5,0 %) и 8 мужчин (6,6%). Возраст больных варьировал от 17 лет до
61 года. Средний возраст составил 42,9+4,3 лет. Площадь высыпаний
составляла от 1 % до 15%, в среднем 5,3+0,9 %. Длительность заболевания
колебалась от 1 месяца до 10 лет и в среднем составила 20,5+8,4 месяцев. У
всех пациентов наблюдалась типичная форма ПЛ. Через 1 месяц от начала
лечения кремом «Дайвонекс» нами отмечалось улучшение состояния у 2
больных – папулезные элементы несколько побледнели, и зуд незначительно
уменьшился. У 2 пациентов нами отмечалось ухудшение - появились новые
высыпания и значительно усилился зуд кожи. У 10 больных, применяющих
крем, значительных изменений
папулезных элементов не наблюдалось.
Через месяц терапии «Дайвонексом» больные были переведены на
стероидные препараты. Положительная динамика при использовании
топических глюкокортикостероидов наблюдалась в значительно большей
степени, чем при лечении препаратами «Элидел» и «Дайвонекс» (таблица 3).
Таблица 3. Эффективность местных препаратов.
Число
пациентов
после
Подгруппа пациентов выздоровления
человек
достоверность
%
1 – ая
22
27,5
2 – ая
0
0
3–я
0
0
p<=0.001
Заключение.
В заключении хочется отметить, что заболеваемость данным дерматозом в
течение последних нескольких лет в различных регионах РФ растет.
Большинство пациентов в проведенном исследовании, как среди мужчин, так
и среди женщин находились в социально – активных возрастных группах.
На основании полученных данных можно сделать заключение, что уровень
18
цитокинов у пациентов с кожными проявлениями плоского лишая не имеет
тенденции к выраженным изменениям и варьирует в пределах референтных
значений.
Однако
хроническая
рецидивирующая
довольно часто сопровождается изменениями
форма
заболевания
цитокинового статуса и
касается в основном уровней IL- 1 PA и TNF-α. Иммуномодулирующий
препарат «Глутоксим» может применяться при любых формах плоского
лишая, включая поражение слизистых оболочек и кожных покровов. Не было
выявлено аллергических реакций на данный препарат. Побочные эффекты
отсутствовали. На фоне приема препарата «Глутоксим» наблюдалось
снижение уровня провоспалительных цитокинов IL -1РА и TNF-α, что
сочеталось с разрешением кожного процесса. Предложенная схема терапии
значительно сокращала время пребывания больных в стационаре, а также
уменьшала расходы на лечение больных ПЛ. Из результатов работы следует,
что местные препараты «Элидел» и «Дайвонекс» не оказывают желаемого
эффекта. Таким образом, топические стероиды продолжают оставаться
препаратами первой линии в местной терапии плоского лишая.
Выводы.
1. На
основании
проведенного
исследования
мы
отмечаем
рост
заболеваемости плоским лишаем в географически близких областях РФ
(г. Москва и Владимирская область), которые различаются по
экологии. Резкое увеличение заболеваемости наблюдается как среди
женщин, так и среди мужчин социально-активной возрастной группы.
2. ПЛ часто развивается на фоне соматических заболеваний. У 52,5%
наших больных отмечалось наличие соматической патологии, из них
превалировали заболевания сердечно-сосудистой системы (43,3%).
3. Результаты нашего исследования выявили, что большинство пациентов
с типичной и веррукозной формой, а также все больные с
атрофической и кольцевидной формой заболевания, оказались в
возрастной группе «60 лет и старше». Топические стероиды
19
продолжают оставаться препаратами первой линии в местной терапии
ПЛ.
4. Состояние
цитокинового
статуса
у
пациентов
с
кожными
проявлениями плоского лишая не имеет тенденции к выраженным
изменениям
и варьирует в пределах референтных значений, за
исключением пациентов с хронической рецидивирующей формой
заболевания и касаются в основном IL- 1 PA и TNF-α.
5. Впервые выявлено, что препарат «Глутоксим» оказывает влияние на
цитокиновый
статус,
что
выражается
в
понижении
уровня
провоспалительных цитокинов. Применение «Глутоксима» оказывало
значительный терапевтический эффект и сокращало время пребывания
пациентов в стационаре, что особенно актуально для социальноактивной группы пациентов.
Практические рекомендации.
1. При распространенных формах плоского лишая необходимо
сочетать базисную терапию (антигистаминные и сосудистые
препараты) с использованием
иммуномодулирующего препарата
«Глутоксим» в дозировке по 2 мл 1% - го раствора внутримышечно
ежедневно в течение 10 дней, а течение следующих 18 дней еще 5
инъекций по 2 раза в неделю (понедельник и пятница), и лучше
такую терапию проводить в условиях стационара.
2. Препарат «Глутоксим» показан для больных с распространенной
формой и хроническим течением заболевания, а также у больных с
веррукозными высыпаниями.
3. Лечение ограниченных форм плоского лишая целесообразно
сочетать системную терапию, включающую в себя антигистаминные
препараты, сосодистую и десенсибилизирующую терапию, с
топическими стероидами.
20
ПУБЛИКАЦИИ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ РАБОТЫ:
1. Корсунская И.М., Захарова А.Б., Жаворонкова Е.В., Зеленцова С.С.,
Невозинская З. Опыт применения цетиризина в терапии
аллергодерматозов у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007;
том 6; 2: 136-39.
2. Невозинская З, Корсунская И.М. Современный взгляд на патогенез
красного плоского лишая. Сибирский журнал дерматологии и
венерологии. 2007; 8: 23-28.
3. I.M. Korsunskaya, Z. Nevozinka. Investigating levels of IL-1 PA, IL-8 and
TNF-α cytokines in patients with lichen planus (LP) before and after
glutathioni disodium (GSSG) treatment. - II Международный Конгресс
Иммунологов «Иммунитет и болезни: от теории к терапии», 2007 г.,
abstracts 158.
4. Невозинская З, Корсунская И.М. Современный взгляд на лечение
красного плоского лишая. Клиническая дерматология и венерология.
2007;4:8-13.
5. Korsunskaya Irina, Niewozinska Zofia. Studying levels of same interleukins
in patients with skin lichen planus. XXI World Congress of Dermatologist,
2007. Abstracts 2730.
6. Корсунская И.М., Невозинская З. Серосодержащие пептиды в
терапии КПЛ. – Тезисы докладов, Российский национальный конгресс
"Человек и Лекарство", 2007 г., abstracts № 189.
7. Корсунская И.М., Невозинская З. Уртикарные высыпания в практике
дерматолога. Клиническая дерматология и венерология. 2007;4: 23 –
26.
8. Zofia Niewozińska, Irina M. Korsunskaja. Opis przepadku rozwoju liszaja
płaskiego u pacjenta, chorującego na łuszczycę. Dermatologica: magazyn
dermatologów i dermatochirurgów. 2007; 5: 41-45.
9. Корсунская И.М, Невозинская З, Зеленцова С.Е., Брагина Е.А.
Подходы к терапии кожного зуда. Врач. 2007;9: 34-37.
21
Список сокращений.
ПЛ – плоский лишай;
IL- 1 PA – антагонист рецептора интерлейкин 1;
TNF-α – фактор некроза опухоли альфа;
IL- 8 – интерлейкин 8.
22