спонтанный бактериальный перитонит у

На правах рукописи
ВИННИЦКАЯ ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА
СПОНТАННЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ
У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
14.00.05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2009
2
Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы
«Центральный Научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента
Здравоохранения города Москвы (директор – доктор медицинских наук, профессор
Л.Б.Лазебник).
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор
Лазебник Леонид Борисович
Официальные оппоненты:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Подымова Светлана Дмитриевна
Доктор медицинских наук, профессор
Бакулин Геннадий Игоревич
Доктор медицинских наук, профессор
Ардатская Мария Дмитриевна
Ведущая организация:
Российская медицинская академия
постдипломного образования
Защита диссертации состоится 16 октября 2009 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 121.001.01 в Государственном учреждении здравоохранения города
Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента Здравоохранения города Москвы. Адрес: 111123, Москва, шоссе. Энтузиастов,
дом 86).
Автореферат разослан «
»
2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
И.А. Комисаренко
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) - наиболее часто встречающееся инфекционное осложнение декомпенсированного цирроза печени (ЦП), основной отличительной характеристикой, которого является воспаление висцеральной и париетальной брюшины без нарушения целостности внутренних органов, не требующее хирургического
вмешательства [Conn H.O., 1964]. Данные по частоте этого осложнения противоречивы:
СБП составляет 8 – 31 % от общего числа больных ЦП, наблюдающихся стационарно [Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987; Подымова С.Д., 1998; Conn H.O., 1964; Runyon B.A., Hoefs
J.C., 1984; Rimola A. et al., 2000; Sherlock S., Dooley J., 2002; Navasa M., Rodes J., 2004;
Gines P., Arroyo V., 2005; Kashani A. et al., 2008].
Ключевым патогенетическим фактором СБП считается транслокация бактерий из просвета кишечника в регионарные лимфоузлы, лимфу и кровоток на фоне портальной гипертензии (ПГ) и избыточного бактериального роста в просвете кишечника. Большое значение в развитии СБП имеют такие факторы, как повышение проницаемости кишечной
стенки, замедление кишечного транзита, снижение местного иммунного ответа, нарушение фагоцитарной активности ретикуло-эндотелиальной системы печени и снижение защитных свойств асцитической жидкости (АЖ) [Никитенко В.И. и соавт., 1986; Бондаренко В.М., 2004; Berg R.D., Garlington A.W., 1979; Rimola A. et al., 2003; Gonzales A.R. et al.,
2007; Ghassemi S., Garsia-Tsao G., 2007].
Сложность диагностики СБП при декомпенсированном ЦП, особенно алкогольной
этиологии, обусловлена стертой клинической картиной, необходимостью проведения
дифференциальной диагностики с хирургическими заболеваниями (острым аппендицитом, острым панкреатитом и панкреонекрозом, канцероматозом брюшины, перитонитом
туберкулезной этиологии и др.).
Несмотря на видимые успехи современной гепатологии и хирургии, СБП часто не диагностируется, что не позволяет проводить адекватные и своевременные лечебные мероприятия.
Понимание механизмов развития СБП привело к внедрению в практику новых диагностических методов. Ранее «золотым стандартом» в диагностике СБП являлся классический микробиологический метод посева АЖ на питательные среды. Дальнейшее изучение
проблемы показало, что эффективность диагностики зависит от многих факторов и, несмотря на высокую специфичность, чувствительность его достаточно низка и не превышает 25-42% [Джазвец Э. и соавт., 1982; Ардатская М.Д., 2003; Бондаренко В.М., Мацуле-
4
вич Т.В., 2007; Белобородова Н.В, 2008]. В более поздних исследованиях в качестве теста
на инфицированность АЖ был предложен метод подсчета палочкоядерных лейкоцитов
(ПЯЛ), в соответствии с которым принято считать инфицированной АЖ в случае наличия
в ней ПЯЛ≥250/мм3. На основании использования этих двух методов, по рекомендациям
Международного клуба по изучению асцита, создана современная классификация [Rimola
A. et al., 2000], согласно которой выделяют:
I – классический, нейтрофильный, культуропозитивный вариант СБП (АЖ содержит
ПЯЛ≥250/мм3, микроорганизмы выявлены и идентифицированы микробиологическим методом);
II – культуронегативный, нейтрофильный асцит (АЖ содержит ПЯЛ≥250 (500)/мм3, микроорганизмы при микробиологическом исследовании не выявлены);
III – культуропозитивный, низконейтрофильный асцит (АЖ содержит ПЯЛ≤250/мм3, микроорганизмы выявлены при микробиологическом исследовании).
Принимая во внимание низкую чувствительность микробиологического метода, отрицательные результаты которого не могут гарантировать отсутствие микроорганизмов в
АЖ, нельзя исключить существование четвертой формы (предстадии) СПБ, а именно:
культуронегативного варианта СБП с низким содержанием нейтрофилов, число которых
не достигло критических цифр. Несмотря на очевидность этого предположения, научные
данные, подтверждающие эту гипотезу, в литературе отсутствуют.
Значительный интерес представляют работы по изучению методов выявления и дифференциации микроорганизмов, основанных на определении их химических маркеров.
Так газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС), позволяет получить информацию о наличии в биологическом материале микроорганизмов по концентрации мономерных химических компанент микробной клетки и ее метаболитов [Митрука Б.
М., 1978; Осипов Г. А. и соавт., 1997, 2001]. В основе метода лежит детерминированность
в ДНК строго специфичного для каждого микроорганизма состава жирных кислот.
На основе этого принципа построена хемодифференциация микроорганизмов, которая
широко используется как метод их идентификации и подтверждения таксономического
положения [Белобородова Н. В., Осипов Г. А., 1999; Парфенов А. И., Осипов Г. А., Ручкина И. Н., 2003]. Использование ГХ-МС при исследовании АЖ может позволить оценить
качественный и количественный состав микроорганизмов – потенциальных возбудителей
СБП, найти адекватные подходы к антибактериальной терапии в тех случаях, когда другие
методы не эффективны. Научные исследования по применению этого метода в диагностике СБП не проводились.
5
Актуальность выбранной темы диссертации обусловлена как значительной распространенностью и высокой летальностью больных ЦП, осложненным СБП, так и отсутствием четких критериев распознавания, дифференцированных методов терапии и мер
профилактики.
Цель работы
Совершенствование диагностики, классификации и лечения СБП у больных ЦП на основе
современных патогенетических подходов.
Задачи
1. Определить частоту развития СБП при ЦП, дать клиническую характеристику, выявить особенности течения.
2. Оценить значение ультразвукового исследования АЖ в диагностике бактериального
перитонита.
3. Определить диагностическую значимость содержания С-реактивного белка (СРБ) и
цитокинов (ЦК) с различными функциональными свойствами в сыворотке крови (СК) и
АЖ больных циррозом печени, осложненным СБП.
4. Оценить качественный и количественный состав концентраций маркеров кишечных
микроорганизмов - мономерных химических компанент микробной клетки и ее метаболитов методом ГХ-МС при различных клинико-лабораторных проявлениях СБП у больных
ЦП.
5. Выявить особенности фармакокинетики ципрофлоксацина (ЦПФ) в периферической
крови и АЖ у больных ЦП в зависимости от степени выраженности асцита.
6. Модифицировать классификацию СПБ у больных ЦП на основе современных патогенетических подходов к диагностике.
Научная новизна
В процессе проведения исследования получены новые научные результаты
теоретического характера:

впервые применен способ диагностики СБП у больных ЦП, основанный на исполь-
зовании метода ГХ-МС с целью выявления мономерных химических компанент микробной клетки и ее метаболитов в качестве маркеров инфицирования АЖ;

впервые выделен клинико-лабораторный вариант СБП, характеризующийся нали-
чием клинических проявлений бактериального перитонита (БП), высоким уровнем химических маркеров инфицирования АЖ, полученных при ГХ-МС, при низком содержанием
ПЯЛ (≤250/мм3) и отрицательном результате микробиологического исследования АЖ;
6

впервые проведены исследования взаимосвязи функционального состояния печени,
цитокинового статуса и процессов транслокации микроорганизмов у больных с ЦП,
осложненным развитием СПБ;

впервые изучены особенности фармакокинетики ципрофлоксацина, применяемого
для профилактики СБП у больных ЦП, осложненным асцитом в зависимости от его выраженности;
прикладного характера:

предложен алгоритм обследования и лечения больных ЦП, осложненным асцитом,
отличающийся от ранее известных, а именно: использованием в качестве критериев диагностики БП - СРБ, ЦК, оценки акустической однородности АЖ, а также применением
пребиотиков и пробиотиков в лечении СБП;

разработан дифференцированный подход к назначению ЦПФ, при профилактике
СБП у больных декомпенсированным ЦП, в зависимости от выраженности асцита.
1.
Практическая значимость
Выделение IV варианта СБП (культуронегативный асцит с низким содержанием
нейтрофилов в АЖ, повышенным содержанием ЦК и СРБ и клиническими проявлениями
БП) позволяет объективно оценить клинические симптомы, существенно улучшить качество диагностики.
2.
Понимание особенностей клинического течения СБП позволяет установить диа-
гноз на ранних стадиях, своевременно начать терапию, что улучшает прогноз заболевания.
3.
Установленная частота различных вариантов СБП расширяет представление об
СБП, как о редком осложнении ЦП, поскольку классический вариант СБП составил 10%
от общего числа обследованных больных, остальные 11% больных СБП не имели классических клинико-лабораторных проявлений СБП.
4.
Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск,
ориентирует врача на выявление СБП на ранних стадиях, способствует повышению эффективности терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. СБП – полиэтиологическое осложнение декомпенсированного ЦП с неблагоприятным
прогнозом, преимущественно алкогольной этиологии, частота, которого составляет 21%.
2. Использование метода ГХ-МС позволяет выделить IV вариант СБП: культуронегативный асцит с низким содержанием нейтрофилов в АЖ и клиническими проявлениями бактериального перитонита (БП). Наличие симптомов перитонита является основанием для
проведения адекватной антибактериальной терапии данной категории больных ЦП.
7
3. Повышение содержания СРБ, концентрации ЦК в СК и АЖ, неоднородность АЖ по
данным УЗИ у больных ЦП, осложненным асцитом, являются дополнительными критериями, свидетельствующими в пользу СБП.
4. Наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические
параметры ЦПФ, применяемого для профилактики СБП и его терапевтическую эффективность, доза ЦПФ, применяемая для профилактики СБП зависит от выраженности асцита
5. Лечение СБП при ЦП должно осуществляться в ранние сроки с использованием антибиотиков (III поколение), последовательными непродолжительными курсами лечения
пробиотиками (линекс, пробифор) и длительной терапией пребиотиками (лактулоза).
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 49 научных работ, из них 11 – в
ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.
Личный вклад автора
Подбор больных, проведение ультразвуковых исследований, фиброэластометрии, метода вызванных зрительных потенциалов (ВЗП), подбор и проведение терапии СБП, анализ полученных данных.
Внедрение результатов исследования в практику
Наиболее значимые результаты исследования внедрены в клиническую практику
ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.
Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении
семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:

научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2002-2009 гг.);

Международный Славяно-Балтийский научный форум (Санкт – Петербург, 20022009 гг.);

V, VI, VII, VIII, IX Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,
2005-2008 гг.);

Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2009
гг.);

Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране
здоровья нации» (Москва, 2007-2009 гг.);
8

VII Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2008 г.);

заседания научно-клинических конференциях для практических врачей г. Москвы
(2002-2007 гг.);

основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого
Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 17
апреля 2009 г.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала
и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы
включает 245 источников, из которых: 85 - отечественных и 178 - иностранных авторов.
Диссертация изложена на 240 страницах, иллюстрирована 17 таблицами и 34 рисунками.
Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
В основу работы положены результаты обследования 286 больных ЦП различной этиологии, осложненным отечно-асцитическим синдромом, находившихся на лечении в отделении хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии с 2002 по 2008 г. Возраст пациентов составил от 17 до 72 лет (средний возраст – 51.3±17,5 лет). Из них: 204
мужчины, 82 женщины. Длительность заболевания - от 1 года до 11 лет.
Критерии включения в исследование - наличие предварительного диагноза ЦП и свободной жидкости в брюшной полости.
Диагноз СБП устанавливали на основании рекомендаций Международного клуба по
изучению асцита с учетом предложенных диагностических критериев, согласно которым
выделяли 3 варианта СБП [Rimola A. et al., 2000]:
Забор АЖ осуществлялся из брюшной полости (при парацентезе под контролем УЗИ).
Клинический анализ крови и подсчет числа нейтрофилов в АЖ выполнялся с применением полуавтоматического гематологического анализатора ADVA®60 фирмы Bayer Healh
Care (США). Биохимический анализ крови и АЖ проводился с использованием биохимического анализатора Olimpus AU 400 и реактивов фирмы Olimpus (Япония).
Выраженность печеночно-клеточной недостаточности оценивали по системе критериев
Child-Pugh (А, В, С) – Ch-P.
Уровень цитокинов: интерлейкин-1β (IL-1β), туморнекротизирующий фактор альфа
9
(TNF-α), интерлейкин-4 (IL-4), трансформирующий фактор роста – β (TFG-β) в сыворотке
крови и АЖ определяли методом ИФА с помощью наборов фирмы ООО «Протеиновый
контур» (РФ), DRG-Diagnostics (Германия) (рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ - д.м.н., проф.
Царегородцева, ст.н.с., к.м.н. Серова Т.И.).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости проводили на аппаратах
SD1100 «Aloka», и SSH- 40A «Toshiba», (Япония). Расчет относительной чувствительности (ЧВ) и специфичности (СП) для ультразвуковых показателей неоднородности АЖ
проводили с помощью четырехпольных таблиц.
Выраженность печеночной энцефалопатии (ПЭ) у больных ЦП оценивали с помощью
психометрических тестов, теста связи чисел, методики ВЗП с использованием прибора
HEPAtonorm™Analyzer (Германия).
Для подтверждения диагноза ЦП в ряде случаев проводилась непрямая ультразвуковая
эластометрия с применением прибора «Fibroskan», (Франция).
Бактериологическое исследование крови и АЖ осуществляли по общепринятой методике на кровяные среды в соответствии с приказом Минздрава СССР от 22.04.85 N 535
«Об унификации микробиологических микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебнопрофилактических учреждений».
Все перечисленные исследования проводились в клинических подразделениях и лабораториях ЦНИИГ, сотрудникам которых автор выражает глубокую благодарность за содействие в работе.
Газовая хроматография-масс-спектрометрия
Для определения качественного и количественного состава кишечных микроорганизмов по концентрации мономерных химических компонентов микробных клеток и их метаболитов в АЖ применялся метод ГХ-МС в режиме масс-фрагментографии с использованием системы НР-5973, ADGILENT TECHOLOGIC (США), (д.б.н., ведущий сотрудник
академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова Г.А. Осипов). Образцы (0,5-1,5
мл) обрабатывали сразу после отбора. При невозможности немедленного анализа их замораживали при -18оС. Пробы в количестве 0,05 мл высушивали и подвергали кислому метанолизу в 1 М HCl в метаноле в течение одного часа при 80С. Фракцию полученных таким образом метиловых эфиров жирных кислот, оксикислот, производных жирных альдегидов, жирных спиртов, стеринов и других липидных мономеров извлекали из реакционной смеси двумя порциями гексана по 0,2 мл. Объединенный экстракт высушивали и обрабатывали 0,02 мл бис-(триметилсилил)-трифторацетамида (БСТФА) - силилирующего
агента для получения летучих производных оксикислот, спиртов и стеринов.
10
Полученную пробу анализировали на хромато-масс-спектрометре в режиме массфрагментографии. При этом по специальной программе, последовательно, по мере выхода
компонентов пробы из хроматографической колонки включали измерение сигнала от специфических ионов маркеров микроорганизмов и выключали измерение маркеров фона
биологической жидкости в момент их появления в масс-спектрометре. Площади пиков
маркеров на МФ интегрировали автоматически и заносили данные в протокол. Затем эти
результаты вводили в программу расчета, подготовленную в электронных таблицах
EXCEL. При выявлении компонентов микст-инфекции, использовали фрагменты липидных профилей, содержащие ключевую специфическую информацию для составления математического алгоритма расчета и вычисления средних эффективных концентраций микроорганизмов, соответствующих измеренному количеству маркера. Для количественного
расчета использовали данные калибровки по чистой культуре одного из микроорганизмов,
которые дают соотношение между числом клеток и содержанием липидных компонентов
в пробе. Данные калибровочной кривой сопоставляли с концентрацией подходящего компонента клеточного материала организма-хозяина, инварианта для данного образца АЖ. В
результате расчета получали усредненный эффективный состав микст-инфекции и концентрации микробных фрагментов с «привязкой» к возможным микроорганизмам.
У 20 здоровых лиц проводилось исследование крови для определения усредненной
нормы.
Исследование фармакокинетики ципрофлоксацина у больных ЦП.
Определение ЦПФ в сыворотке крови и АЖ осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии c помощью жидкостного хроматографа «Стайер»
фирмы Аквилон (Российская Федерация).
Пробы крови в объеме 7,0 мл получали из установленного в локтевой вене катетера до
и через 20 мин, 40 мин, 60 мин, 1 ч; 1ч 30 мин 2,0 ч, 3,0 ч; 6,0 ч, 12,0 ч, 24 ч и 36 ч после
приема 500 мг ЦПФ. В эти же временные интервалы через катетер проводился забор АЖ
в количестве 7,0 мл.
На основании полученных данных для каждого пациента рассчитывали период полувыведения (Т1/2), площадь под фармакокинетической кривой (кривая концентрация – время) – (AUC), объем распределения препарата (Avd), коэффициент AUCАЖ\MIC (величина
отношения площади под фармакокинетической кривой препарата к его минимальной ингибирующей концентрации).
Исследование фармакокинетики ципрофлоксацина (ЦПФ) в периферической крови и
АЖ у больных декомпенсированным ЦП проводилось в лаборатории лекарственного мо-
11
ниторинга и метаболизма ЦНИИГ (д.м.н., проф. Дроздов В. Н., ст.н.с. Петраков А. В.,
ст.н.с. Сильвестрова С. Ю).
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for
Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).
Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое
отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%).
Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Для сравнения
непараметрических данных применяли методы Круаскала-Уоллиса (для нескольких
групп), затем осуществляли попарное сравнение с помощью критерии Манна-Уитни (для
2-х групп) для несвязанных совокупностей
Для выявления различий между качественными показателями использовали метод χ2 с
поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению
сетки «2х2», «3х2» и «4х2», а также точный критерий Фишера для небольших выборок.
Статистически значимыми считались отличия при p<0,05 (95%-й уровень значимости)
и при p<0,01 (99%-й уровень значимости).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведенный анализ результатов обследования 286 больных, поступивших с направительным диагнозом декомпенсированный ЦП, показал, что большую часть из них составили больные ЦП алкогольной и смешанной алкогольно-вирусной этиологии - 73,1%
(n=209) и 13% (n=37) соответственно (Табл. 1).
12
Таблица 1
Распределение больных по этиологии ЦП
Нозологическая форма
n
ЦП алкогольной этиологии
209
ЦП вирусной этиологии
HBV
14
HCV
16
ЦП смешанной (алкогольной и вирусной – HBV, HCV) этио- 37
логии
Первичный билиарный цирроз
9
ЦП в исходе аутоиммунного гепатита
1
Всего
286
%
73,1
4,9
5,6
13,0
3,1
0,3
100
Все больные, в зависимости от наличия клинических симптомов бактериального перитонита (БП), содержания ПЯЛ в АЖ и результатов исследования АЖ микробиологическим методом были разделены на 5 групп:
1.
группа А' (n=2) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП и высоким содер-
жанием ПЯЛ (≥250/мм³), в результате посева АЖ на селективные среды обнаружен рост
E. coli, Staphylococcus sp.; диагностирован СБП I (классический вариант);
2.
группа A (n=27) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, высоким содер-
жанием ПЯЛ (≥250/мм³), отсутствием роста культуры при исследовании микробиологическим методом; у этих пациентов диагностирован СБП II вариант (культуронегативный
нейтрофильный асцит);
3.
группа B (n=208) - больные ЦП без клинических проявлений БП, с низким числом
нейтрофилов в АЖ (ПЯЛ≤250/мм³), в дальнейшем составили группу сравнения;
4.
группа C (n=30) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, низким числом
нейтрофилов в АЖ (ПЯЛ≤250/мм³), отрицательными результатами посева АЖ на среды,
рассматривались как пациенты группы риска развития СБП;
5.
группа D (n=19) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, высоким содер-
жанием ПЯЛ (≥500/мм³), выявленным источником инфицирования (хирургическая патология, онкологический процесс, туберкулез и др.); установлен вторичный БП (ВБП). Отрицательный результат посева АЖ имели 16 пациентов, у 3- в АЖ микробиологическим
методом обнаружены E. coli, Peptostreptococcus sp., Staphylococcus sp.
Больных с III вариантом СБП, (культуропозитивный асцит с низким содержанием ПЯЛ
(бактерасцитом) выявлено не было.
Распределение больных по группам, выделенным на основании содержания ПЯЛ в АЖ,
результатов посева АЖ на среды и наличия клинических проявлений БП представлено в
таблице 2.
13
Таблица 2
Характеристика больных в зависимости от содержания ПЯЛ в АЖ, результатов посева
АЖ на селективные среды и наличия клинических проявлений БП
Группы
больных
ПЯЛ/мм3
Рост культуры Клинические
на средах
проявления БП
≥250 ≤250
+
+
А (n=27) n=27
n=27 n=29
А' (n=2) n=2
n=2
n=2
В (n=208)
n=208
n=208
n=208
С (n=30)
n=30
D (n=19) n=19
-
n=3
n=30
n=16
n=30
n=19
-
Вариант СБП
СБП II.
СБП I.
ЦП без СБП (группа сравнения)
Группа риска СБП
ВБП
В результате обследования классический вариант СБП был диагностирован у 29 больных (группы А' и А), что составило 10% от общего числа обследованных больных (рис. 1).
n=29;
10%
СБП I,II
прочие
n=259;
90%
Рис.1. Частота СБП (I и II) СБП
Клиническая характеристика обследованных больных
Группу A (n=27) составили больные ЦП, осложненным СБП II, в возрасте от 17 до 62
лет, из них 24% - женщины, 76% - мужчины, средний возраст - 45±15 лет. Продолжительность болезни от момента появления асцита до развития СБП в среднем - 14,5±3,1 мес.
Основная часть больных СПБ (88%) страдали ЦП алкогольной этиологии (рис. 2).
По тяжести поражения печени, в соответствии с классификацией Child-Pugh, большую
часть составили больные класса В – 55% (n=16), меньший процент – 41% (n=12) - класса С
и только у одного больного (4%) диагностирован аутоиммунный ЦП класса А (рис. 3).
Наибольший интерес вызывали больные группы С, у которых клинически выявлялись
признаки БП, а в процессе обследования высказывалось подозрение на СБП. Однако при
лабораторном анализе диагноз СБП подтвердить не удавалось.
14
55%
n=16
n=1
4%
88%
А
В
алкогольный ЦП
4%
С
в ирусный ЦП
4%
4%
алкоголь + в ирусный ЦП
ЦП аутоиммунного генеза
Рис. 2. Распределение больных по этиологии ЦП в группе A (СБП II)
n=12
41%
Рис. 3. Распределение больных
СБП II по тяжести течения ЦП
(классы А, В и С по Child-Pugh)
Анализ этиологии ЦП в группах В (гр. сравнения) и С (гр. риска) показал, что доля
больных алкогольным ЦП в них также высока, однако несколько ниже чем в группе А (гр.
Пациентов с наличием СБП) и составила 53,3% и 54,4% соответственно (рис. 4).
4
8
100%
90%
23,4
80%
13,3
70%
10
60%
50%
18,4
9,5
17,6
аутоиммунного генеза
вирусный
88
алкогольно-вирусный
40%
53,3
30%
54,4
алкогольный
Рис. 4. Распределение больных по этиологии ЦП в группах А (СБП), В (гр. сравнения)
и С (гр. риска)
20%
10%
0%
А (СБП)
В (гр.сравн.)
С (гр. риска)
В группе больных ЦП, осложненным ВБП (гр. D), у 89% (n=17) также диагностирован
алкогольный ЦП. Большую часть составили пациенты ЦП класса В по Сh-P – 57,8%
(n=11), несколько меньше – 31,6% (n=6) - класса А по Сh-P и 10,6% (n=2) - класса С по СhP (рис. 5).
Тяжесть состояния больных этой группы в большей степени была обусловлена патологией, вызвавшей развитие БП.
5%
панкреатит
5%
21%
43%
туберкулез
ущ емление грыжи
метастазы
10%
аппендицит
16%
эндометрит
Рис. 5. Характеристика заболеваний, вызвавших БП, у
больных ЦП и ВБП
15
Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей по группам (табл. 3) показал, что в гр. D (ВБП), клиническая картина БП в целом была более яркой: абдоминальные
боли отмечались в 62,0% (n=12) - значительно чаще, чем в группах А и С (41,0% и 23,3%
соответственно).
Таблица 3
Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у обследованных
больных декомпенсированным ЦП
Признаки
Абдоминальные боли
Симптомы раздражения брюшины
Диспепсические явления
(тошнота, рвота)
Диарея
ГРС
Нарастание ПЭ
Лихорадка
Лейкоцитоз,
палочкоядерный сдвиг влево
Тахикардия и одышка
гр. СБП II (А)
n=27
12(41,0%)**
6(22,2)**
10(34,5%)**
Группы больных
гр. риска (С)
гр. ВБП (D)
n=30
n=19
7 (23,3%)
12(62,1%)*
2(6,7)
4(21,1%)*
3(10%)
7(37,0%)
6(20,7%)**
3(10,3%)**
6(20,7%)**
15(51,7%)
18(62,1%)
4 (13,3%)
0
2 (6,7%)
16 (53,3%)
19(63,3%)
12(41,4%)
12(40%)
8(43%)*
1(5,25%)
2(10,5%)
15(81,5%)*
15(87%)*
9(73%)*
* p <0,05 - достоверность различий с больными А и С
** p <0,05- достоверность различий с больными С
Признаки системного воспаления (лейкоцитоз ≥12,0*109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, одышка, тахикардия), были выявлены во всех 3-х группах, однако, наиболее
часто определялись в гр. D. В то же время ПЭ, быстро нараставшая и осложнившая течение ЦП, послужившая одним из диагностических критериев СБП, была диагностирована у
20,7% (n=6) больных в гр. А, и только в 6,7% и 10,5% - в группах С и D. Гепаторенальный
синдром (ГРС) за время наблюдения в стационаре развился у 3 (10,3%) больных гр. А и
только у одного – из гр. D. Следует отметить, что у каждого больного отмечалось несколько клинических признаков БП.
В целом по клиническим проявлениям больные группы С (гр. риска) имели большее
сходство с пациентами ЦП, осложненным СБП (гр. А). Лейкоцитоз ≥12 тыс., сдвиг лейкоцитарной формулы влево и повышение температуры 37,5ºС и выше встречались с такой
же частотой как, и при СБП, однако все прочие симптомы выявлялись несколько реже.
Абдоминальные боли отмечались только у 7 (23,3%) больных, тошнота и рвота - у 3-х
(10%), диарея - у 4-х (13,3%). ПЭ была диагностирована у 2х (6,7%) больных, ГРС за время наблюдения в стационаре не развился ни у одного больного группы С.
16
Ультразвуковая оценка акустических свойств АЖ
С помощью УЗИ проводилось определение наличия и объема АЖ. Асцит подразделяли
на минимальный, умеренный (свободная жидкость определяется во фланках) и выраженный. Оценивали степень акустической однородности АЖ по следующим критериям:
анэхогеннная АЖ - полное отсутствие эхо-сигналов, либо единичные частицы взвеси,
мелко дисперсная взвесь в значительном количестве, нити фибрина, множественные фибринозные наложения (рис. 6, рис. 7, рис. 8).
Рис. 6. Взвесь в АЖ больного ЦП,
осложненным СБП
Рис. 7. Флотирующие нити фибрина в
АЖ больного ЦП, осложненным СБП
Результаты исследования показали, что в группе А (СБП II) однородной (анэхогенной),
АЖ оставалась лишь у 4 (13,8%) больных. Во всех остальных случаях отмечалось: наличие взвеси - у 15 больных (51,8%), нитей фибрина - у 7 (24,1%), множественные фибринозные наложения - у 3 (10,3%) (рис. 9).
14%
взвесь
10%
нити фибрина
52%
24%
Рис. 8. Фибринозные наложения в
АЖ больного ЦП, осложненным СБП
множественные
спайки
анэхогенная АЖ
Рис. 9. Ультразвуковая характеристика АЖ
у больных при СБП II
Проведенная сравнительная УЗ-оценка АЖ в группах А, C и D выявила более высокий
процент больных с неоднородной АЖ по сравнению с группой В (табл. 4).
17
Таблица 4
Сравнительная характеристика показателей акустической неоднородности АЖ у больных
декомпенсированным ЦП
Критерии УЗ - оценки АЖ
анэхогенная АЖ
мелко-дисперсная взвесь
нити фибрина
фибринозные наложения
Всего
Гр. А
СБП, n=29
4(13,8%)*
15(51,8%)
7(24,1%)
3(10,3%)
29(100%)
Гр. В
n=208
166(79,8%)
32(15,4%)
10(4,8%)
0
208(100%)
Гр. С
n=30
12(40%)*
14(46,6%)
2(6,7%)
2(6,7%)
30(100%)
гр. D
n=19
4(21%)*
2(10,5%)
6(31,5%)
7(37%)
19(100%)
* p <0,0001 - достоверность различий с больными гр.В
Наиболее достоверным ультразвуковым критерием, позволяющим исключить БП, явилась неоднородность АЖ. Чувствительность УЗИ для СБП в отношении любых проявлений акустической неоднородности АЖ в целом (нити фибрина, фибринозные наложения,
взвесь) составила 86%, при специфичности - 79,8%. Выявление в АЖ только нитей фибрина и фибринозных наложений (без взвеси) в качестве диагностического теста показало
высокую специфичность (95%) при очень низкой чувствительности (34,5%).
Анализ данных исследования ультразвуковых свойств АЖ в группе риска (гр. С) установил, что акустическая неоднородность в два раза чаще выявлялась в АЖ больных гр. С
по сравнению с гр. В (гр. сравнения), что позволило сделать вывод о целесообразности
применения УЗИ в диагностике СБП в качестве скрининга больных декомпенсированным
ЦП.
Анализ результатов биохимического исследования АЖ в группе больных
циррозом печени
Для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые могли бы привести к развитию перитонита, у больных ЦП в АЖ определяли уровень активности липазы, амилазы, лактатдегидрогеназы, а также содержание общего белка, СРБ (который расценивается в качестве маркера воспаления), альбумина, глюкозы, натрия; вычислялся сывороточно-асцитический альбуминовый градиент (СААГ).
В группе больных СБП по сравнению с группой сравнения (гр. В) выявлено статистически значимое (p<0,05) повышение содержания СРБ, составившее 23,8±4,3 г/л, (индивидуальные колебания – 10,0 - 165,0 г/л). В гр. C (группа риска СБП) концентрация СРБ была ниже, чем в гр. А (8,6±2,1 г/л), но статистически значимо превышала показатель гр. В
(5,9±1,3 г/л).
18
Отмечено низкое содержание общего белка АЖ в группе СБП, составившее в среднем
(13,8±4,1г/л), при индивидуальных колебаниях (3,4 - 28,8 г/л), умеренное снижение содержания глюкозы (до 4,6±1,2 ммоль/л), что характерно для воспалительных процессов (индивидуальные колебания - 1,8 - 6,8 г/л). Уровень натрия как СК, так и в АЖ в гр. А был снижен (130,2±4,4 ммоль/л и 126,8±6,4 ммоль/л соответственно), что свидетельствует о наличии преренальной дисфункции. Подробный сравнительный анализ представлен в таблице
5.
Таблица 5
Сравнительная характеристика биохимических показателей АЖ по группам
Ед. измерения
Белок, г/л
Альбумин, г/л
СААГ, г/л
СРБ, г/л
Липаза, Ед/л
Амилаза, Ед/л
ЛДГ, Ед/л
Натрий, ммоль/л
Глюкоза, ммоль/л
Среднее значение М± m
Гр. А
(СБП II)
n=27
13,8±4,1*▪
6,4±3,4▪
21,3±4,2
23,8±4,3*
110±19,0▪
53,5±10,5▪
93±18,2#▪
127,8±1,0*▪
4,6±1,2*#▪
Гр. В
n=208
Гр. С
n=30
Гр. D
n=19
16,3±3,4
6,3±2,1
20,5±4,1
5,9±1,3
84±10,2
66±12,1
99±12,1
132±2,2
6,8±1,8
15,1±3,1
5,8±2,1
19,7±4,7
8,6±2,1
83±9,8
44±11,1*
112±15,4*
126±3,6*
6,8±1,2
26,8±6,8*#
8,9±1,9*#
20,2±5,0
21,8±3,6*
423±17,4*#
1144±424,1*#
325±21,2*#
118±3,3#*
5,7±0,4
*p <0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы В
#p <0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы C
▪<0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы D
Таким образом при сравнении биохимических показателей по группам прослеживаются наиболее выраженные изменения показателей белка и СРБ у больных в группах А и D.
Значение СААГ, во всех группах превышало 11,0 г/л и указывало на наличие ПГ. В гр. D
отмечено статистически значимое превышение активности ферментов амилазы и липазы,
выявленное у больных ЦП, осложнившимся острым панкреатитом и панкреонекрозом.
Наиболее значимым в диагностике СБП является определение содержания СРБ АЖ,
продемонстрировавшее достоверные различия не только в группах СБП и ВБП, но и в гр.
риска относительно группы сравнения, что указывает на целесообразность применения
его в качестве теста для скрининга СБП у больных ЦП, осложненным асцитом.
19
Анализ результатов исследования цитокинов СК и АЖ в группе больных
декомпенсированным ЦП
Доказано, что ЦК являются антигеннеспецифическими факторами и специфическая диагностика инфекционных, заболеваний с помощью определения уровня тех или иных цитокинов невозможна. Тем не менее, анализ уровней ЦК позволяет получить информацию
о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, что
имеет значение в диагностике СПБ у больных ЦП.
Для оценки цитокинового статуса больных ЦП осложненным асцитом, иммуноферментным методом было проведено исследование концентрации ЦК (IL-1, TNF-, IL-4,
TFG-) в СК и АЖ больных ЦП.
У больных группы A (СБП II) изменения цитокинового статуса сопровождались значительным увеличением содержания ЦК в 67-83% случаев как в СК, так и в АЖ (рис. 10).
1000
953
678
604
800
518
600
400
684
315
СК
406
АЖ
СК
АЖ
200
0
норма
534
норма
IL-1β
TNF-α
IL-4
Рис. 10. Содержание ЦК в СК и АЖ у
обследованных больных ЦП, осложненным СБП II
TFG-β
В гр. А (СБП II) в СК повышение концентрация IL-1 отмечено в 67% (n=18) случаев и
достигало в среднем 678,692,3 пг/мл (индивидуальные колебания – 162-1240 пг/мл).
В 50% наблюдений TNF- составил 953,9142,4 пг/мл (индивидуальные колебания –
84-1686 пг/мл); у 83% (n=22) больных IL-4 достигал 604,582,3 пг/мл, (индивидуальные
колебания – 86-1744 пг/мл); у 74% (n=22) пациентов TFG- составил 534,478,3 пг/мл
(индивидуальные колебания – 348-986 пг/мл), усредненная норма для здоровых добровольцев (n=20) - 42,06,8 пг/мл.
В АЖ уровень IL-1 составил 518,4 84,1 пг/мл (индивидуальные колебания - 50-2140
пг/мл), TNF- - 315,342,1 пг/мл (индивидуальные колебания - 44-1068 пг/мл); IL-4 –
406,652,0 пг/мл (индивидуальные колебания – 44-1962 пг/мл); TFG- – 684,288,3 пг/мл
(индивидуальные колебания - 412-1024 пг/мл).
Распределение ЦК в СК и АЖ у больных гр. A, B, C, D и представлено в таблицах 6 и
7.
Резкое повышение содержания сывороточных ЦК у больных ЦП может свидетельствовать о развившейся системной воспалительной реакции, СБП. Анализ полученных данных
20
подтверждает предположение о наличии воспалительных процессов в группе риска развития СБП (гр. С).
Обращает на себя внимание тот факт, что концентрация про- и противовоспалительных
ЦК в АЖ соответствует уровню ЦК в СК. Исключение составляет TFG-, характеризующий интенсивность фибротических процессов, уровень которого выше в АЖ (рис. 10).
Таблица 6
Сопоставление концентрации ЦК в СК в группах
Цитокины
пг/мл
IL-1β
TNF-α
IL-4
TFG -β
Среднее значение М± m
А (гр. СБП)
678,6±92,3
953,9±142,1**
604,5±82,3
534,4±78,3
В (гр. сравнения)
98,2±12,4*
71,4±8,6
42,2±6,8*
52,4±8,4*
С (гр. риска)
614,1±82,4
62,3±8,5
724,2±81,3
506,0±71,1
D (гр. ВБП)
721,6±88,3
991,2±132,5**
714,5±76,4
529,2±74,1
*p <0,0001 - достоверность различий с больными А и С, D
**p <0,0001 - достоверность различий с больными В и С
Таблица 7
Сопоставление концентрации ЦК в АЖ
В группах больных А, В, С и D
Цитокины
пг/мл
IL-1β
TNF-α
IL-4
TFG -β
А (гр.СБП)
323,6±36,9
315,3±42,1**
424,0±51,4
628,0±79,1
Среднее значение М± m
В (гр. сравнения)
С (р.риска)
44,4±7,2*
518,4±84,1
36,5±5,6
52,5±7,5
42,1±6,8*
406,6±52,0
52,0±8,4*
684,2±88,3
D (гр. ВБП)
521,6±87,2
351,2±72,1**
414,5±76,4
709,2±93,2
* p <0,0001 - достоверность различий с больными А и С, D
** p <0,0001 - достоверность различий с больными В и С.
Таким образом, было показано, что у больных группы риска СБП (гр. С) при сравнительном анализе выявлено сходство в клинических проявлениях с пациентами гр. СБП II
(классический вариант). Отмечено повышение СРБ у больных из гр. СБП и группы риска
по сравнению с группой В. Сходство в изменениях цитокинового профиля у пациентов
группы СБП (гр. А) и группой риска (гр. С) может свидетельствовать в пользу предположения о том, что больные гр. С имеют очень высокий риск развития СБП, либо предстадии СБП и также нуждаются в проведении адекватной и своевременной антибактериальной терапии.
Для подтверждения этого предположения было проведено исследование АЖ с применением газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС).
21
Исследование АЖ у больных декомпенсированным ЦП методом ГХ-МС
Определение количественного содержания и качественного состава химических компонентов - маркеров потенциальных возбудителей инфекции АЖ с помощью метода ГХМС проведено 65 больным ЦП с асцитом. В результате исследования были получены данные, отражающие индивидуальные колебания компанент микробного спектра для каждого
больного.
Когорта в 65 человек была подразделена на 3 группы: гр. А (СБП) с клиническими проявлениями БП и высоким содержанием ПЯЛ (n=23), группа В (гр. сравнения) - больные
без клинических проявлений БП и низким содержанием ПЯЛ (n=19), группа С (гр. риска) с клиническими проявлениями БП и низким содержанием ПЯЛ (n=18) и гр. D - пациенты
с ЦП, осложненным ВБП (n=5).
Распределение больных в зависимости от клинических проявлений БП и количества
ПЯЛ представлено в таблице 8.
Таблица 8
Распределение больных на основании содержания ПЯЛ в АЖ, наличия клинических проявлений БП
Больные ЦП
n=286
А n=23
В n=19
С n=18
D n=5
всего n=65
Клинические
проявления БП
есть
нет
n=29
n=19
n=18
n=5
-
ПЯЛ/мм
≥250
≤250
n=23
n=19
n=18
n=5
3
Вариант СБП
СБП
ЦП без СБП - группа сравнения
Группа риска СБП
ВБП
У всех обследованных больных результат микробиологического исследования АЖ отрицательный.
В АЖ с помощью метода ГХ-МС обнаружены маркеры потенциальных возбудителей
инфекции, характерные для клеточных стенок и мембран соответствующих микроорганизмов. Для большей части обследованных пациентов отмечено более чем двукратное (до
двух порядков по сумме и по отдельным видам) превышение концентраций маркеров
микрорганизмов,
в
частности
кокков,
бацилл,
коринебактерий
(Streptococcus,
Staphylococcus, Corineform CDC-group XX), а также кишечных анаэробов (клостридий Clostridium
hystolyticum,
Peptostreptococcus
Pseudomonas
anaerobius,
aeruginosa,
Bifidobacterium).
Clostridium
а
также
Streptomycetes,
ramosum,
анаэробных
Nocardia,
14:1d11
Staphylococcus
стрептококков
-
Moraxella/Acinetobacter,
intermedius,
Lactobacillus,
22
При сравнении количественных показателей маркеров выявлено статистически значимое (p<0,005) преобладание химических маркеров микроорганизмов в группе с нейтрофильным асцитом (гр/ А) и анейтрофильным асцитом с клиническими проявлениями СБП
(гр/ С) по отношению к гр/ В, для которой СБП был исключен.
Статистически значимого различия в показателях больных А и С групп получено не
было – они были одинаково высокими, что может свидетельствовать о возможном массивном поступлении аэробных и анаэробных бактерий и/или их компонентов в кровь и
АЖ вследствие несостоятельности слизистого барьера и иммунореактивности, а также отражать более высокий уровень избыточного бактериального роста, тем самым характеризуя тяжесть состояния этой группы.
Сравнительный анализ 16-ти микробных маркеров (из определявшихся 52), имеющих
наибольшие отклонения от нормы, проведенный методом ГХ-МС, представлен в таблице
9.
Таблица 9
Распределение количественных показателей некоторых микроорганизмов в АЖ по группам у больных декомпенсированным ЦП
№
1
2
3
4
6
7
8
10
11
12
13
14
15
16
Микроорганизмы,
кл/г х 105
Streptococcus
Peptostreptococcus anaerobius
Clostridium hystolyticum
Nocardia, 14:1d11
Moraxella/Acinetobacter
Pseudomonas aeruginosa
Streptomyces
Clostridium ramosum
Staphylococcus intermedius
Corineform CDC-group XX
Lactobacillus
Campylobacter mucosalis
Mycobacterium/Candida
Staphylococcus
Bifidobacterium
Среднее значение М±m
Гр. А
Гр. С
Гр. В
1469,0±284,8* 1243,6±241,1* 267,0±54,4
83,8±15,6*
3831,1±753,*1 15,0±2,6
12,6±1,9*
29,8±5,6*
4,0±0,3
629,4±111,8*
1668,3±332,5
289,5±56,5*
10,6±1,8*
12,6±2,1*
2,9±0,4
1,6±0,28*
2,7±9,46*
0,25±0,045
108,8±20,7*
117,7±23, *1
32,1±5,7
3449,4±681,8* 2572,7±512,4* 773,5±14,9
345,8±68,8*
352,4±70,1*
101,3±18,9
156,3±31,0*
125,±4,4*
60,6±11,6
3209,2±641,5* 2927,6±574,1* 1599,5±31,0
11,3±2,1*
176,7±34,3*
3,75±0,6
331,3±66,1*
916,7±179,1*
191,7±36,6
108,6±19,0*
114,7±22,7*
45,3±9,0
253,1±21,6*
28,6±11,2
52,5±8,6
N
26,3±3,7
15,2±2,5
2,2±0,2
68,4±13,4
2,1±0,3
1,8±0,4
19,0±0,3
496,5±87,0
64,5±12,3
34,2±6,5
581,1±110,4
7,2±1,8
61,0±11,7
115,1±19,5
36,4±8,5
*p <0,05 – достоверность различий с больными В
Группа D не приводится из-за своей малочисленности
N - усредненная норма для крови здоровых добровольцев
Полученные результаты подтверждают концепцию полиэтиологичности развития СБП.
Обращает внимание высокий уровень микробных маркеров в АЖ в группе больных не
только с нейтрофильным, но и низконейтрофильным культуронегативным асцитом, что
различается с широко распространенным представлением о низконейтрофильном культуронегативном асците как о мономикробном.
23
Таким образом, проведенные исследования показали что, выделенная в процессе исследования группа риска развития СБП имеет сходство в клинических проявлениях, повышении СРБ и изменениях профиля ЦК с группой СБП, отмечено также повышение содержания химических маркеров микроорганизмов в АЖ относительно группы сравнения.
Полученные данные подтверждают предположение о том, что в группе больных с низконейтрофильным асцитом и клиническими симптомами БП возможно формирование СБП,
а также служат подтверждением предположения о полимикробной этиологии СБП.
С учетом Международной классификации и результатов данного исследования нами
была модифицирована классификация СБП, что позволило выделить помимо известных 3
вариантов, IV вариант СБП, а именно: низко нейтрофильный культуронегативный вариант
СБП (АЖ содержит ПЯЛ<250/мм³, при микробиологическом исследовании микроорганизмы не выявляются, имеются признаки системного воспаления и\или клинические проявления БП, а также повышение уровня СРБ, изменение цитокинового статуса, акустическая неоднородность АЖ при УЗИ, повышенное содержание химических маркеров инфицирования АЖ по данным ГХ-МС).
Включение дополнительных критериев (табл. 10) СБП позволяет значительно чаще,
диагностировать СБП.
На основании проведенного исследования частота СБПсоставляет 21,0% против 10,0%,
при учете признаков классических вариантов СБП. (рис. 11).
59; 21%
227; 79%
СБП
прочие
Рис.11. Частота СБП (I, II и IV варианты) у обследованных больных ЦП
Наиболее важными признаками СБП является наличие клинических проявлений, повышение уровня СРБ, ЦК, акустическая неоднородность АЖ, что свидетельствует в пользу целесообразности их введения в алгоритм диагностики.
24
Таблица 10
Диагностические критерии СБП
№
Критерии
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Лихорадка 37-38ºС
Лейкоцитоз >12,0*103, сдвиг лейкоцитарной формулы влево
Тахикардия - 90-100 уд/мин
Абдоминальные боли (при пальпации или самостоятельные)
Диспепсические явления (тошнота, рвота)
Нарастание энцефалопатии
ГРС
Диарея
ПЯЛ АЖ >250/мм³
СРБ АЖ>5,0 г/л
Выявление микроорганизмов классическим микробиологическим методом
В-С класс ЦП по Child-Pugh
Акустическая неоднородность (взвесь, нити фибрина)
Повышение уровня ЦК в СК и АЖ
Фармакокинетика ципрофлоксацина
Профилактика бактериального перитонита у больных ЦП, осложненным асцитом, в соответствии с рекомендациями Международого Клуба асцита, проводится с применением
препаратов фтохинолонового ряда [Rimola A. et al., 2000]. Особенностью фторхинолонов
является широкий антимикробный спектр действия, включающий грамотрицательные и
грамположительные аэробные и анаэробные бактерии, микоплазмы, хламидии и некоторые простейшие, благоприятный фармакокинетический профиль (высокая степень биодоступности, возможность перорального и парентерального введения, относительно низкая
токсичность, хорошая переносимость больными) [Яковлев В.П. и соавт., 2000]. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении применения ЦПФ – одного из первых и
наиболее активных препаратов этой группы, применяемых в клинике.
Для оптимизации фармакотерапии больных ЦП, осложненным асцитом, было проведено исследование фармакокинетики ЦПФ по данным динамики его содержания в СК и АЖ.
Исследования проведены 18 больным декомпенсированным ЦП (класса В и С по Ch-P),
без признаков СБП после однократного приема 500 мг ЦПФ per os натощак.
Все больные были разделены на две группы: I гр. (n=10) с выраженным, напряженным
асцитом (>10 л) и II гр. (n=8) с умеренным, небольшим асцитом.
Результаты исследования показали, что уровни концентрации (С) ЦПФ в СК и АЖ для
данного конкретного больного находятся на одном уровне, демонстрируя при этом различия в динамическом поведении.
25
Так Сmax ЦПФ в крови больных (n=18) колебались в диапазоне от 3,5 мкг/мл до 16,5
мкг /мл, достигая своих значений к 1,0-1,5 ч исследования. Т1/2 препарата был пролонгирован относительно величин этого параметра для здоровых добровольцев, приводимых в
литературе(3,5-5,0 ч), находился в пределах 5,4-11,3 ч и составил в среднем 8,2±1,4 ч.
Динамика концентраций препарата в АЖ носила несколько иной характер: Сmax АЖ достигала значений на уровне 4,0-14,0 мкг/мл к 6-12 ч от начала приема, снижаясь к 24-м часам в среднем на 11,6% от максимального уровня. При этом концентрация ЦПФ в СК и
АЖ пациентов I группы была существенно ниже чем у больных II группы за счет увеличения Avd (СК: I гр. – 3,9±7,0 мкг/мл и II гр. – 13,0±5,1 мкг/мл, р<0,001; АЖ: I гр. –
5,1±0,9 мкгг/мл и II гр. 15,3±4,1 мкг/мл) (рис. 12, рис. 13). Величины AUC демонстрирова-
концентрация ЦПФ мкг/мл
ли аналогичные различия.
6
5
4
АЖ
3
кровь
2
1
Рис. 12. Динамика концентраций
ЦПФ в крови и АЖ у больных с
резко выраженным асцитом
0
0 0,5 1 1,5 2
3
4
6
7
8 12 24 30 36
время,ч
16
концентрация мкг/мл
14
12
10
АЖ
8
кровь
6
4
2
0
0
0,5
1
1,5
2
3
4
6
7
время, ч
8
12 24 30 36
Рис. 13. Динамика концентраций
ЦПФ в крови и АЖ у больных с
умеренным асцитом
Среднее значение AUCАЖ\MIC (MIC - минимальная ингибирующая концентрация) у
больных II гр. составило 187,3±5,6 ч, что почти в 2 раза больше необходимого значения
что и позволило, больным не рекомендовать увеличение дозы ЦПФ. Напротив, соотношение AUCАЖ/MIC у больных I гр. составило 43,8 ± 3,6ч (менее 100 ч), что недостаточно для
терапевтического эффекта.
На основании полученных данных был сделан вывод о целесообразности увеличения
дозы ЦПФ до 1000 мг/сут для больных ЦП с резко выраженным асцитом и сохранной почечной функцией.
26
Проведенное исследование позволило сделать заключение о том, что наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ЦПФ,
которые необходимо учитывать при подборе дозы антибактериального препарата.
Лечение СБП
Антибактериальная эмпирическая терапия в соответствии с Международными рекомендациями, была поведена больным с диагнозом СБП (n=27) цефалоспоринами III поколения в качестве первой линии. Наиболее хорошо изученный и часто применяемый препарат из этой группы, цефотаксим назначался каждые 12 часов, внутривенно, минимальная разовая доза составила 2,0 г, суточная доза - 4,0 г, продолжительностью от 5 до 14
дней. Амоксициллин/клавунат калия (по эффективности сравним с цефотаксимом) применялся двум больным внутривенно 1,2 г каждые 6 часов в течение 5-7 дней в связи с неэффективностью терапии цефотаксимом.
Критериями эффективности являлись - снижение числа нейтрофилов в АЖ через два
дня от начала антибактериальной терапии по сравнению с исходными показателями, нормализация температуры, уменьшение числа лейкоцитов и исчезновение других клинических проявлений СБП.
Критериями неэффективности считали ухудшение состояния в течение первых часов
антибактериальной терапии, а также снижение числа нейтрофилов в АЖ менее, чем на
25% от исходных значений. При отсутствии эффекта от терапии (у двух больных) эмпирически осуществлялась смена антибиотика.
При проведении антибактериальной терапии на фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде снижения уровня нейтрофилов в АЖ и исчезновения клинических
проявленийБП.
Общая группа больных, получавших антибактериальную терапию составила 59 человек. Из них: 29 больных с СБП (гр. I) и 30 больных группы риска СБП (гр. II) - анейтрофильной формой СБП (четвертый вариант СБП в соответствии с предлагаемой классификацией). За время наблюдения в условиях стационара умерло 6 больных из гр. I и 5 больных из гр. II (табл. 11).
Вторая линия терапии была направлена на восстановление нормальной микробной
флоры кишечника. С этой целью использовались непродолжительные (до 14 дней) курсы
бактериальных препаратов (линекс по 2к х 2), длительное применение пробиотиков (лактулоза 15 мл сиропа 3 раза в сутки). Терапия про- и пребиотиками была продолжена 20
больным (11 больным с классической формой СБП и 9 больным из группы риска). Двое
больных из группы с классической формой СБП погибло от пищеводно-желудочного кровотечения, у всех остальных отмечена положительная динамика в состоянии в виде улуч-
27
шения общего состояния, снижения проявлений энцефалопатии, исчезновение клинических проявлений БП.
Таблица 11
Причины летальных исходов у больных декомпенсированным ЦП
I гр. (СБП II)
Группы больных
II гр. (СБП IV)
Причины летального
исхода
Кровотечение
Печеночная кома
4
1
3
1
Сепсис
ГРС
1
1
1
Таким образом, полученные результаты демонстрируют сходство в клинических проявлениях и исходах в обеих группах, что свидетельствует о необходимости своевременной
антибактериальной терапии не только у пациентов с классическими проявлениями СБП,
но и в выделенной нами группе больных (четвертый вариант СБП). Это позволяет расширить наши представления об этиологии и патогенезе СПБ при ЦП, подойти к оптимизации
его диагностики и лечения.
Алгоритм диагностики и лечения больных СБП
В результате проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики и лечения СБП (рис. 14.).
Как следует из представленной схемы при наблюдении за больным ЦП, осложненным
асцитом главную роль играет наличие клинических проявлений перитонита, в частности
системные проявления воспаления (лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, лихорадка,
тахикардия, одышка), а также абдоминальный болевой синдром, диспепсические явления
(тошнота, рвота), диарея, ГРС, немотивированное нарастание ПЭ. Всем больным, независимо от наличия клинических проявлений рекомендуется проведение УЗИ, оценка акустической однородности АЖ.
В случае отсутствия клинических проявлений перитонита, анэхогенной АЖ рекомендуется наблюдение, профилактика повторными курсами фторхинолонов (ципрофлоксацин
0,5-1,0 г в зависимости от объема асцита).
Наличие клинических проявлений перитонита и/или неоднородность АЖ диктуют
необходимость проведения парацентеза, с последующим биохимическим анализом АЖ,
определением содержания ПЯЛ, СРБ и ЦК, а также посевом АЖ на среды. В наиболее
сложных для диагностики случаях показано проведение ГХ-МС.
Независимо от числа
ПЯЛ, при клинических проявлениях БП, повышении уровня СРБ, цитокинов, необходима
28
незамедлительная терапия антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (510 дней) в сочетании или последовательно с короткиеми курсами пробиотиков (линекс,
бифидумбактерин, бифиформ, пробифор, энтерол (10-14 дней) и длительный прием пребиотиков (лактулозы).
Присутствуют
Клинические проявления:
лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, повышение температуры, тахикардия, одышка
абдоминальный болевой синдром, диспепсические явления (тошнота, рвота) диарея,
ГРС, немотивированное нарастание ПЭ.
Консультация хирурга
Исследование активности амилазы, липазы
ГХ-МС, определение
химических
микробных маркеров
Отсутствуют
УЗИ
Наличие акустической
неоднородности АЖ
(взвесь, нити фибрина)
Анэхогенная АЖ
Парацентез, подсчет ПЯЛ, посев АЖ
ПЯЛ>250/мм3, повышен уровень СРБ,
ЦК
ПЯЛ<250/мм3, повышен уровень СРБ, ЦК
Рост культуры
Антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (5-10 дней), короткие курсы пробиотиков (линекс,
бифидумбактерин, бифиформ, пробифор, энтерол (10-14
дней) и длительный прием пребиотиков (лактулоза)
Профилактика повторными курсами
фторхинолонов (ципрофлоксацин 0,51,0 г в зависимости от объема асцита)
Длительные курсы пробиотиков (лактулоза)
Рис. 14. Алгоритм диагностики и лечения СБП у больных декомпенсированным циррозом
печени.
29
Выводы
1.
Спонтанный бактериальный перитонит – полиэтиологическое осложнение деком-
пенсированного цирроза печени с неблагоприятным прогнозом, когда в результате транслокации кишечной флоры, на фоне избыточного бактериального роста, происходит контаминация асцитической жидкости, сопровождающаяся воспалением брюшины, системным воспалительным ответом с последующим развитием сепсиса и полиорганной недостаточности. Спонтанный бактериальный перитонит в классическом варианте наблюдается у 10% больных циррозом печени, чаще алкогольного генеза (88%).
2.
Клинические проявления спонтанного бактериального перитонита в отличие от
вторичного бактериального перитонита носят, как правило, стертый характер. Среди клинико-лабораторных признаков наиболее часто встречаются: лейкоцитоз с палочкоядерным
сдвигом (62,1%), повышение температуры – (51,7%), абдоминальный болевой синдром
(41,4%), тахикардия (41,4%), диспепсические явления - тошнота, рвота (34,5,0%), диарея
(20,7%), гепаторенальный синдром (10,3%), немотивированное нарастание печеночной
энцефалопатии (20,7%).
3.
При ультразвуковом исследовании у больных ЦП как при спонтанном, так и при
вторичном бактериальным перитоните в 96% случаев выявляется акустическая неоднородность асцитической жидкости в виде взвеси, нитей фибрина и шварт (специфичность
79,8%, чувствительность 86%), которая может использоваться в качестве скринингового
теста для диагностики бактериального перитонита.
4.
Повышение содержания СРБ в сыворотке крови и асцитической жидкости (от 2-х
до 3-х норм) у больных ЦП, осложненным асцитом, свидетельствует о развитии воспаления и является одним из диагностических критериев бактериального перитонита.
5.
В дополнение к известным лабораторным диагностическим тестам спонтанного
бактериального перитонита (подсчет ПЯЛ/мм3, выявление микроорганизмов в АЖ микробиологическим методом) в сыворотке крови и асцитической жидкости у больных декомпенсированным циррозом печени выявлены повышенные концентрации цитокинов, а
именно:
(IL-1 – 614,182,4 пг/мл и 323,636,9 пг/мл,
TNF- – 953,9±142,1 пг/мл и 315,3±42,1 пг/мл,
IL-4 – 724,281,3 пг/мл и 424,051,4 пг/мл,
TFG- – 506,071,1 пг/мл и 628,979,3 пг/мл соответственно, что подтверждает наличие
воспалительного процесса. Средние значения для цитокинов сыворотки крови и АЖ в
норме - 45±6,5 (пг/мл).
30
6.
По данным газовой хроматографии – масс-спектрометрии критерием инфициро-
ванности асцитической жидкости является достоверно значимое (от 2-х до 10 раз) превышение концентраций маркеров кишечных микроорганизмов - мономерных химических
компанент микробной клетки и ее метаболитов.
7.
При первичном бактериальном перитоните количество нейтрофилов и концентра-
ция химических маркеров микроорганизмов в асцитической жидкости в два и более раза
ниже, чем при вторичном бактериальном перитоните. Этот факт подтверждает роль избыточного бактериального роста в процессах усиления транслокации микроорганизмов при
первичном бактериальном перитоните. Применение ГХ-МС доказывает полиэтиологический генез спонтанного бактериального перитонита и открывает новые патогенетические
подходы к его лечению.
8.
У больных с выраженным (напряженным) асцитом (I гр.) вследствие увеличения
объема распределения 500 мг ципрофлоксацина, наблюдается резкое снижение соотношения AUCАЖ/MIC (43,8 ± 3,6 ч, при норме - 100 ч). Среднее значение AUCАЖ\MIC у больных умеренным асцитом (II гр.) соответствовало 187,3±5,6 ч. Наличие и величина асцита
оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ципрофлоксацина
и его терапевтическую эффективность.
9.
В дополнение к международной классификации (Консенсусу спонтанного бактери-
ального перитонита, 2000 г.) выделен четвертый - низконейтрофильный, культуронегативный вариант (предстадия), критерием которого является наличие клинических проявлений бактериального перитонита и статистически значимого повышения химических
маркеров микроорганизмов в АЖ при содержании нейтрофилов менее 250/мм3. Выделение четвертого варианта СБП повышает качество диагностики этого осложнения у больных декомпенсированным ЦП с 10,0% до 21,0%.
Практические рекомендации
1.
В дифференциальной диагностике СБП у больных декомпенсированным ЦП необ-
ходимо учитывать клинические проявления перитонита, признаки системного воспалительного ответа, что позволяет выявить СБП на более ранних сроках и своевременно проводить адекватную терапию, несмотря на отсутствие данных микробиологического обследования и низкое содержание в АЖ нейтрофилов (≤250 ПЯЛ/мм3).
2.
В программу обследования больных ЦП, осложненным асцитом, относящихся к
группе риска СБП, следует включить определение СРБ и ЦК, повышение которых свидетельствует о наличии воспалительного процесса.
3.
Целесообразно проведение ультразвуковой оценки однородности АЖ в качестве
скрининга группы риска СБП.
31
4.
Наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинети-
ческие параметры ЦПФ, которые необходимо учитывать при подборе дозы антибактериального препарата. Рекомендуется увеличение дозы ЦПФ до 1000 мг/сут. для больных ЦП
с выраженным напряженным асцитом и сохранной почечной функцией.
5.
Для нормализации микрофлоры кишечника и снижения выраженности синдрома
избыточного бактериального роста у больных декомпенсированным ЦП целесообразно по
окончании антибактериальной терапии СБП (цефалоспорины III поколения в течение 5-10
дней) продолжить терапию короткими курсами пробиотиков (10-14 дней) с последующим
приемом пребиотиков (в частности лактулозы).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит: проблемы
патогенеза. Терапевтический архив. №2. 2009. стр. 83-87.
2.
Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Карлович Т.И., Чекмазов И.А., Винницкая Е.В. Ас-
цит у больных циррозом печени (клинические наблюдения). Гепатология. №2. 2004. стр.
16-20.
3.
Винницкая
Е.В.
Спонтанный
бактериальный
перитонит.
Лекции
русско-
американской школы AGA и НОГР. М.: Анахарсис. 2009. стр. 70-88.
4.
Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В., Осипов Г.А. Дроздов В.Н., Петраков А.В. Новые
подходы к диагностике спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. 2008. стр. 32-39.
5.
Винницкая Е.В. Современный взгляд на лечение хронических заболеваний печени.
Медицинский вестник. №15. 2008. стр. 18.
6.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Лазебник Л.Б. Диагно-
стика спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология. №3. 2008. стр. 18-24.
7.
Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит: новые подходы к диагно-
стике при алкогольном циррозе печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №4. 2008. стр. 97-103.
8.
Винницкая Е.В. Алкогольный цирроз печени и спонтанный бактериальной перито-
нит: трудности диагностики. Вопросы наркологии. №4. 2008. стр. 84-87.
9.
Винницкая Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Цитокиновый статус при спон-
танном бактериальном перитоните у больных с декомпенсированным циррозом печени.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2008. стр. 42-45.
32
10.
Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Чикунова Б.А., Топорков А.С., Ким Д.О.
Трудный диагноз: цирроз печени алкогольной этиологии, осложненный спонтанным бактериальным перитонитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №7.
2008. стр. 129-132.
11.
Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применение гептрала при
хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.
№2. 2002. стр. 62-64.
12. Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Карлович Т.И.
Ранняя диагностика печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями
печени. Гепатология. №5. 2005. стр. 4-9.
13. Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Чикунова Б.З. Неходжкинская лимфома у больного циррозом печени В + С вирусной этиологии (описание клинического случая). Гепатология. №5. 2005. стр. 44-52.
14.
Ильченко Л.Ю., Топчеева О.Н., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Сильвестрова
С.Ю., Петраков А.В. Клинические аспекты печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. Consilium Medicum [приложение] Гастроэнтерология. №1.
2007. стр. 23-28.
15.
Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Васнев О.С., Петраков А.В., Шляховский И.А.
Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени. Фарматека. №2.
2007. стр. 71-78.
16.
Винницкая Е.В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия. Фар-
матека № 13. 2007. стр. 53-58 .
17.
Топорков А.С., Винницкая Е.В., Ильченко Л.Ю., Шулятьев И.С.
Значение методики допплеровской сонографии в оценке кровотока при трансформации
хронического гепатита в цирроз печени. Материалы IV Славяно-Балтийского научного
форума «Санкт-Петербург – Гастро-2002». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3.
2002. стр. 143. (А453).
18.
Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Шулятьев И.С., Винницкая Е.В., Журавлева И.Г.
Лечение больных декомпенсированным циррозом печени. Тезисы докладов Х Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М. 2003. стр. 178.
19.
Федотова Т.Ф., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Карлович Т.И., Бордин Д.С. Со-
держание цитокинов при алкогольных и вирусных поражениях печени с сопутствующей
наркоманией. Материалы VI Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург –
Гастро-2004». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2004. № 2-3. М155.
33
20.
Ильченко Л. Ю., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Петраков А.В., Сильвестро-
ва С.Ю., Федуленкова Л.В. Значение зрительных вызванных потенциалов в диагностике
печеночной энцефалопатии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. 2004. Приложение №26. стр. 73 (А264).
21.
Винницкая Е.В., Федуленкова Л.В., Петраков А.В., Дроздов В.Н.
Спонтанный бактериальный перитонит. Материалы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. М. «Анахарсис». 2005. стр. 213-214.
22.
Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Применение
L-орнитина-L-аспартата (гепа-мерц) при хронических вирусных поражениях печени,
осложненных энцефалопатией. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2005. стр. 395-396.
23.
Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Дифференциальная диагности-
ка спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени. Материалы VII
Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2005». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2005. М24.
24.
Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю., Шапошнико-
ва Н.А. Печеночная энцефалопатия у больных с хроническими вирусными заболеваниями
печени. МатериалыVII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2007». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2005. М54.
25.
Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.М., Федотова Т.Ф., Ильченко Л.Ю.
Особенности цитокинового статуса при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2006. А.586.
26.
Винницкая Е.В. Инфекционные осложнения цирроза печени. Материалы тезисов
VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 84.
27.
Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Карлович
Е.И. Методы диагностики и лечение печеночной энцефалопатии. Материалы тезисов VI
съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 91.
28.
Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Клишина М.В., Ильченко Л.Ю., Лазебник
Л.Б. Цитокиновый статус при алкогольном циррозе печени. Материалы тезисов VI съезда
Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 110.
34
29.
Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.М., Федотова Т.Ф. Ильченко Л.Ю.
Содержание антител к Helicobacter pylori при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы тезисов VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 280.
30.
Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова
С.Ю. Возможности ранней диагностики печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума
«Санкт-Петербург – Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2006.
А219.
31.
Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Лазебник Л.Б.
Серологическая диагностика хеликобактериоза при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро2006». Гастроэнтерология Санкт–Петербурга. №1-2. 2006. А585.
32.
Винницкая Е.В., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Царегородцева Т.М., Никаноров
А.В. Диагностика спонтанного бактериального перитонита. Материалы I Национального
конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». М.:
«Бионика». 2006. стр. 38.
33.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков Ф.В. Спонтанный бактери-
альный перитонит: новые подходы к диагностике и лечению. Сборник материалов II
Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». М.: «Бионика». 2007. стр. 43-44.
34.
Винницкая Е.В., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н., Федотова Т.Ф., Царе-
городцева Т.М. Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса при хронических заболеваниях печени. Материалы тезисов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.
№1. 2007. стр. 159-160.
35.
Винницкая Е.В., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю.
Иммунный статус при декомпенсированном циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы тезисов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2007. стр. 158-159.
36.
Винницкая Е.В., Царегородцева Т.М. Дифференциальная диагностика асцита-
перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Гастроэнтерология. Межведомственный сборник. Днепропетровск. 2007. выпуск 39. стр. 188-173.
37.
Винницкая Е.В., Ильченко Л.Ю., Петраков А.В., Дроздов В.Н, Царегородцева Т.М.
Диагностика и лечение асцита-перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Ма-
35
териалы Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения
С.П. Боткина, 29-31 мая 2007 г. Санкт-Петербург. 2007. стр. 26-27.
38.
Винницкая Е.В. Асцит-перитонит. Медицинский вестник. №3. 2007. стр. 9-10.
39.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Роль газовой хромато-
графии – масс-спектрометрии в диагностике асцита-перитонита у больных циррозом печени. Тезисы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологии России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Приложение к журналу №1. 2008. стр. 115-116.
40.
Сильвестрова С.Ю., Петраков А.В., Винницкая Е.В., Дроздов В.Н. Особенности
фармакотерапии
ципролетом
больных
циррозом
печени,
осложненным
отечно-
асцитическим синдромом. Тезисы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологии России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Приложение №1. 2008. стр.
124-125.
41.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А. Дроздов В.Н, Петраков А. В, Сухарева Г.В. Возмож-
ности метода газовой хроматографии - масс-спектрометрии в диагностике спонтанного
бактериального перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Материалы 10-го
Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008».
Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2008. М21.
42.
Сильвестрова Л.Ю., Петраков А.В., Винницкая Е.В., Дроздов В.Н. Фармакокинети-
ка ципрофлоксацина у больных декомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии. Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «СанктПетербург – Гастро-2008». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2008. М105.
43.
Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Винницкая Е.В. Цитокиновый статус при спон-
танном бактериальном перитоните. Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского
научного
форума
«Санкт-Петербург
–
Гастро-2008».
Гастроэнтерология
Санкт-
Петербурга. №2-3. 2008. М124.
44.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Сухарева Г.Н. Газовая
хроматография – масс-спектрометрия как метод диагностики спонтанного бактериального
перитонита больных алкогольным циррозом печени. Сборник материалов XV Российского
национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2008. стр. 392.
45.
Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Новые возможности
диагностики спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Материалы
XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» 17-19 марта 2008г. Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №3. 2008.
стр.8.
36
46.
Винницкая Е.В. Место ультразвуковой эластометрии в диагностике хронических
болезней печени. Материалы VII московской ассамблеи «Здоровье столицы», 2008 г., 1819 декабря. М. 2008. стр. 152-153.
47.
Bинницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Диагностическое зна-
чение клинических проявлений спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Тезисы IX съезда Научного общества гастроэнтерологии России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. Приложение №1. 2009. стр. 123.
48.
Царегородцева Т.М., Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Чернуцкая С.П., Себекина
О.В. Дефицит иммуноглобулина Е в диагностике первичного билиарного цирроза. Тезисы
IX съезда Научного общества гастроэнтерологии России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. Приложение №1. 2009. стр. 146.
49.
Винницкая Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Особенности цитокинового ста-
туса при спонтанном бактериальном перитоните у больных циррозом печени. Материалы
XI Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2009». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. 2009. М14 (47).
Список сокращений
АЖ - асцитическая жидкость
БП - бактериальный перитонит
ВЗП – вызванные потенциалы
ВБП- вторичный бактериальный перитонит
ГРС – гепаторенальный синдром
ГХ-МС - газовая хроматография-масс-спектрометрия
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ПГ – портальная гипертензия
ПОЛ - полиорганная недостаточность
ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты
СААГ - сывороточно - альбуминовый градиент
СБП - спонтанный бактериальный перитонит
СИБР - синдром избыточного бактериального роста
СП- специфичность
СК - сыворотка крови
CРБ - c - реактивный белок
УЗИ - ультразвуковое исследование
37
ЦК - цитокины
ЦП - цирроз печени
ЧС - чувствительность
ЦПФ - ципрофлоксацин
AUC - площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой концентрация время)
AUC/MIC - коэффициент (величина отношения площади под фармакокинетической кривой препарата к его минимальной ингибирующей концентрации)
Смакс - максимальная концентрация препарата в сыворотке
Ch-P - Child-Pugh – система оценки печеночно-клеточной недостаточности
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HBV DNA - ДНК вируса гепатита В
HCVAb - антитела к вирусу гепатита С
НСV RNA - РНК вируса гепатита С
IL-1β - интерлекин-1β
IL-4 - интерлейкин-4
MIC - минимальная ингибирующая концентрация
MRT - среднее время удержания
TNF-α - туморнекротизирующий фактор- α
TFG-β - трансформирующий фактор роста-β
Тмакс - время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови
Т1/2 - время снижения концентрации в сыворотке крови в 2 раза (период полуэлиминации)
Соискатель
Винницкая Е.В.