Лихорадка, лейкоцитоз, бактериальные инфекции при циррозе

Силивончик Н.Н. Лихорадка, лейкоцитоз и бактериальные инфекции
при циррозе печени // Здравоохранение. – 2009. – № 2. – С. 49-52.
ЛИХОРАДКА, ЛЕЙКОЦИТОЗ, БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ
ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Н.Н. Силивончик, БелМАПО
С появлением в последние годы в стационарах большого количества
больных циррозом печени (ЦП) врачи столкнулись с целым рядом
разнообразных проявлений, осложнений и ассоциированных состояний,
свойственных этому тяжелому заболеванию. Лихорадка, лейкоцитоз,
бактериальные инфекции – распространенные и сложные проблемы у больных
ЦП, требующие дифференциально-диагностического поиска, в том числе с
хирургическими заболеваниями и осложнениями, утяжеляют течение ЦП и
прогноз больных, требуют специального лечения. Частота нозокамиальных
инфекций у больных ЦП составляет 15-35%, частота сепсиса у
госпитализированных больных достигает 30-50%; а бактериальные инфекции
обусловливают 25% летальных исходов больных ЦП [4, 14].
ЦП имеет ряд особенностей, которые являются неблагоприятным фоном и
существенно усугубляются при развитии лихорадки или инфекции:
катаболический статус (ЦП – «катаболическая» болезнь), снижение иммунитета,
нарушения гемодинамики, гепатопульмонарный синдром. Это обусловливает
значительную частоту развития на фоне инфекций гепаторенального синдрома
(ГРС), портосистемной энцефалопатии (ПСЭ), мальнутриции [2, 5, 6, 9]. Так, с
бактериальными инфекциями ассоциируется 50% случаев ГРС,
заканчивающегося летальным исходом в 97%.
Лихорадка
Эпизоды лихорадки отмечаются очень часто у больных циррозом печени.
Исследователи употребляют термины: «связанная с циррозом лихорадка»,
«цирротическая лихорадка», «фебрильная стадия ЦП» [7]. Основная причина
лихорадки – инфекционные осложнения. Меньше значение имеет острый
алкогольный гепатит (ОАГ) на фоне ЦП, который может сопровождаться
повышением температуры. Вместе с тем при ЦП лихорадка может иметь
другие, специфические для ЦП механизмы: эндотоксемия, катаболический
метаболизм, повышенная симпатикотония, нарушение водно-электролитного
баланса, циркуляция продуктов деградации белков и андрогеновых стероидов.
Эндотоксемия является причиной атак лихорадки и обусловлена снижением
клиренса эндотоксинов (преимущественно продуктов жизнедеятельности Грмикрофлоры), всасывающихся из ЖКТ и через портокавальные анастомозы
поступающих в системный кровоток Продукт деградации андрогеновых
рецепторов этихоланолон рассматривается в качестве причины так называемой
«этиохоланолоновой лихорадки» [6].
«Цирротическая лихорадка» (не обусловленной инфекциями) имеет ряд
особенностей: менее высокая температура, менее выраженные тахикардия и
тахипноэ, большая длительность эпизода лихорадки.
Лихорадка имеет негативные для больного ЦП закономерности
и последствия, наслаивающиеся на картину ЦП: со стороны сердечнососудистой системы – тахикардия, гипотония, со стороны системы дыхания учащение или урежение дыхания, изменение обмена веществ - отрицательный
азотистый баланс, нарушение жирового обмена, водно-электролитного обмена,
снижение массы тела, преобладание катаболических процессов. Лихорадка при
ЦП опасна - последствиями лихорадки может стать развитие или усугубление
ПСЭ, асцита, циркуляторных расстройств и ГРС.
Антипиретическая терапия у больных ЦП сопряжена с трудностями,
обусловленными опасностью применения нестероидных
противовоспалительных препарартов при ЦП, ассоциированной с риском
развития ГРС. Имеются данные об эффекте индометацина при «цирротической
лихорадке»: однократная ректальная доза может купировать лихорадку без
существенного риска ГРС; при этом индометацин может назначаться до начала
антибактериальной терапии и быть тестом, указывающим на «цирротический»
характер лихорадки [6].
Лейкоцитоз
Нейтрофильный лейкоцитоз - частое явление у больных ЦП. Механизмов
лейкоцитоза два – инфекции и острый алкогольный гепатит. Острый
алкогольный гепатит в силу своих клинических проявлений (острое развитие,
желтуха, лихорадка, лейкоцитоз) рассматривается как особый клинический
случай, требующий исключения прежде всего острой хирургической патологии.
Имеются данные, что лейкоцитоз сам по себе имеет негативные последствия:
при увеличении числа нейтрофилов повреждение печени более выраженное
[11].
Бактериальные инфекции
У больного ЦП могут быть любые инфекционные заболевания и осложенния,
однако самые частые - спонтанный бактериальный перитонит (СБП), инфекции
мочевыводящих путей, пневмония и бактериемия (около 20%) (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика инфекций у больных циррозом печени [4, 14]
Инфекции
Доля
Уникальные для цирроза печени
Спонтанный бактериальный перитонит
в структура
Да
 20-30%
Инфекции мочевыводящих путей
 20%
Пневмония
 20%
Бактериемия
 12%
Спонтанная эмпиема плевры
Сепсис, инфекционный эндокардит, холангит
Другие
Да
Уникальными для ЦП являются СБП и бактериемия.
Возбудители инфекции – как Гр-трицательные (Гр-) - 50%, так и Грамположительные (Гр+) - 50% – в зависимости от локализации инфекции (табл. 2).
Таблица 2
Типичные возбудители бактериальных инфекций
у больных циррозом печени [4]
Возбудители
Гр- (50%), Гр+ (50%)
Гр- (чаще Escherichia coli)
Преимущественная локализация
Гр+
Стафилококки
Пневмония
Бактериемия, ассоциированная с инвазивными процедурами


СПБ
Инфекция мочевыводящих путей
Наиболее частый механизм инфицирования – интестинальная
бактериальная транслокация (ИБТ).
Интестинальная бактериальная транслокация
Термин определяет миграцию живых микроорганизмов и их продуктов из
просвета кишечника в мезентериальные лимфоузлы и другие внекишечные
локализации [1]. Основные мигрирующие микроорганизмы - представители
семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), энтерококки,
другие представители стрептококков.
В ИБТ играет роль ряд факторов – как в слизистой оболочке, так и в просвете
кишки. ИБТ может происходить через нормальную слизистую оболочку, но у
больных ЦП с портальной гипертензией имеются структурные нарушения
(изменение энтероцитов и межклеточных пространств, расширение капилляров,
снижение местной защиты) [1, 8, 14]. Среди люминальных факторов
наибольшее значение имеет снижение концентрации желчных кислот. Местом
ИБТ в наибольшей мере является тонкая кишка, а способствующими факторами
при ЦП - снижение моторики и избыточный рост бактерий в тонкой кишке,
мальнутриция, нарушение функции печени, манипуляции с кишечной
микрофлорой (прием пробиотиков, пищевых волокон) [1]. Главный предиктор
ИБТ - класс тяжести ЦП: у больных класса тяжести А ИБТ наблюдается в 3%
случаев, В – в 8%, С - в 30%.
ИБТ имеет большое клиническое значение - ИБТ ответственна за развитие
инфекционных эпизодов и событий у больных, усилении циркуляторных
нарушений, развитии провоспалительного статуса при отсутствии явной
инфекции [1]. Главные инфекционные осложнения в рамках данной проблемы –
бактериемия, СБП, сепсис, послеоперационная инфекция. Провоспалительный
статус обусловлен эндотоксемией, образованием провоспалительных цитокинов
(IL-6, TNF-), активацией макрофагов, экспрессией TLRs-рецепторов и
периферических мононуклеаров [1, 14].
Спонтанный бактериальный перитонит
СБП - инфицированный асцит в отсутствие интраабдоминального или
хирургически леченного источника инфекции (вторичный бактериальный
перитонит) [1, 14, 15].
Механизмы. Является результатом инфицирования асцитической жидкости во
время эпизодов транзиторной бактериемии на фоне снижения иммунитета.
Основной резервуар возбудителей - толстый кишечник: ИБТ кишечной Грмикрофлоры происходит в лимфатические узлы и далее в другие ткани
организма, в данном случае в асцитическую жидкость В качестве факторов
риска рассматриваются выраженные нарушения функции печени, класс тяжести
цирроза С, низкий уровень белка в асцитической жидкости (<10 г/л) [1, 14-16].
Клинические проявления и диагноз. СБП на фоне ЦП часто не имеет яркой
клинической картины перитонита. Признаками, позволяющими заподозрить
СБП, являются уменьшение эффекта диуретиков, усугубление ПСЭ, повышение
Т0 тела, боли в животе, напряжение передней брюшной стенки. Методом
диагностики СБП является исследование асцитической жидкости; при наличии
симптомов и/или лабораторных признаков, указывающих на развитие
инфекции, обязательны повторные исследования асцитической жидкости.
Диагностические критерии СБП (определенный диагноз) [14]:



положительные культуры асцитической жидкости (Escherichia coli,
Klebsiella pneumonia, Pneumococcus) - могут быть до нейтрофильного
ответа;
повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической
жидкости (>250 нейтрофилов/мм3);
отсутствие очевидного интраабдоминального или хирургически
леченного источника инфекции.
Диагностические критерии СБП (предположительный диагноз):



отрицательные результаты культур асцитической жидкости;
содержание >250 нейтрофилов/мм3 асцитической жидкости;
лихорадка, озноб, боли в животе, напряжение передней брюшной стенки,
уменьшение перистальтических звуков.
Больной ЦП с ОАГ – особый клинический случай: ОАГ может быть
причиной лихорадки, лейкоцитоза и болей в животе, при этом у больного с
тяжелым ОАГ высок риск бактериальных инфекций, и диагноз СБП требует
лабораторного подтверждения анализом асцитической жидкости.
Лечение. Показаниями к началу лечения являются определенный или
предположительный диагноз СБП; лечение не должно откладываться у
пациентов с предположительным диагнозом в ожидании результатов
положительных культур асцитической жидкости. Основной метод лечения эмпирическая антибактериальная терапия, которая проводится внутривенно или
внутрь на фоне общих мероприятий (поддержка лечения - адьювантное
лечение), профилактики и/или лечения осложнений (наибольшее значение
имеют ПСЭ, ГРС, гастроинтестинальное кровотечение). В качестве
антибактериальных препаратов 1-го выбора рекомендуются цефалоспорины 3го поколения, в качестве альтернативных – амоксициллин/клавуланат (или
амоксициллин/сульбактам) и фторхинолоны (табл. 4).
Таблица 3
Эмпирическая антибактериальная терапия
Параметры
Антибиотики широкого
спектра действия, не
обладающие нефротоксичным
эффектом (согласно
различным руководствам)
Характеристики
Цефалоспорины 3-го поколения, например, цефотаксим (в/в 2
г каждые 8 часов, курс 5 дней (эффективен как и 10-дневный
курс) [15]
Цефалоспорины 3-го поколения, например, цефотаксим 4,0
г/сут. в 2-4 приема, цефтриаксон 1,0 г/сут. в/в, минимум 5
дней, желательно 8 дней (медиана времени снижения
нейтрофилов до уровня < 250 клеток/1мм3 = 8 дней) [4, 14]
Клинические протоколы Министерства здравоохранения
Республики Беларусь: цефотаксим 2,0 г 2 раза в сут.
внутривенно 5 дней
Альтернатива
Амоксициллин/клавуланат (или амоксициллин/сульбактам) –
в/в, далее внутрь [4, 14]
Альтернатива
Фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин,
левофлоксацин) при отсутствии нарушения функции почек,
энцефалопатии, гастроинтестинального кровотечения,
кишечной непроходимости или шока и низкой
распространенности резистентности к фторхинолонам [4, 14
15]
У пациентов с очевидной положительной динамикой возможен переход от в/в введения
антибиотиков к приему внутрь (обычно после двух дней в/в лечения) [14, 15]
Адьювантная терапия включает внутривенную регидратацию, введение
альбумина, нутритивную поддержку.
Показаниями к контрольному лапароцентезу являются отсутствие
клинического эффекта антибиотиков, атипичная картина (симптомы,
лабораторные данные, анализ асцитической жидкости, культуры асцитической
жидкости, ответ на лечение), позволяющая предположить вторичный
перитонит. Возможные варианты результатов исследования асцитической
жидкости и решения:
а) число нейтрофильных лейкоцитов ниже и культуры отрицательны - следует
продолжить лечением тем же антибиотиком;
б) число нейтрофильных лейкоцитов выше, а культуры
выявили новый микроорганизм - следует сменить антибиотик;
в) культуры выявили тот же микроорганизм - следует предположить вторичный
бактериальный перитонит [4, 15].
Летальность при СБП составляет 30-50%. После перенесенного эпизода СБП
имеется риск развития его рецидивов: в течение 1 года после эпизода СБП риск
рецидива около 70% [12].
Профилактика. В клинической практике используется первичная и вторичная
(после перенесенного эпизода СБП) профилактика. Кандидаты, у которых
следует рассматривать необходимость профилактики, - пациенты с
гастроинтестинальным кровотечением, плохой функцией печени,
реконвалесценты после эпизода СПБ [4, 14]. Принцип профилактики селективная деконтаминация или уменьшение концентрации Гр- микрофлоры
кишечника (без воздействия на Гр+ микрофлору или анаэробы), способ
профилактики - долговременная оральная терапия неабсорбируемыми или
плохо абсорбируемыми антибактериальными препаратами. Основным
препаратом является норфлоксацин в дозе 400 мг/сут., альтерантивными - котримоксазол 1 доза 5 дней/нед., ципрофлоксацин или левофлоксацин 250 мг 2
раза/сут. На фоне норфлоксацина риск рецидивов СБП в течение 1 года
снижается до 20%.
Главная проблема профилактики - резистентность микрофлоры
к специфическим антибиотикам. Так, долговременный прием фторхинолонов
приводит к резистентности Гр- микрофлоры: 44% Гр- культур резистентны к котримоксазолу, резистентная к фторхинолонам E. coli слабо чувствительна к
цефалоспоринам 3 поколения. 50% культур при новом эпизоде СБП имеют Гр+
флору (без профилактического приема - 16%), а пациенты более уязвимы в
отношении Гр+ инфекциям и чаще имеют Гр+ бактериемию [14]. На практике
долговременный профилактический прием вынужденно приходится
ограничивать только случаями с наиболее высоким риском СБП.
В табл. 4 представлены сводные рекомендации по профилактике СБП и
других бактериальных инфекций у больных ЦП (4, 14).
Таблица 4
Профилактика спонтанного бактериального перитонита и других
бактериальных инфекций: сводные рекомендации
Рекомендации
Краткосрочная
антибактериальная
профилактика
рекомендована
Показания
Режимы
Больные ЦП, госпитализированные по
 Норфлоксацин 400 мг 2
поводу гастроинтестинального
раза/сут. в течение 7 дней
кровотечения (независимо от наличия
(или менее, если пациент
асцита и эпизодов СБП в анамнезе)
выписан из стационара)
 Ципрофлоксацин внутрь
или в/в - альтернатива
Долговременная
антибактериальная
профилактика
рекомендована
Больные циррозом печени, которые
имели эпизод СБП



Норфлоксацин 400 мг 2
раза/сут.
Ципрофлоксацин или
левофлоксацин 250 мг 2
раза/сут. - альтернатива
Ко-тримоксазол –
альтернатива при
непереносимости
фторхинолонов
Профилактика прекращается
в случаях 1) ликвидации асцита,
2) выполнения трансплантации
печени, 3) смерти
Долговременная
антибактериальная
профилактика не
рекомендована
Больные с асцитом, которые не
госпитализированы с эпизодом
гастроинтестинального кровотечения
и не имели в анамнезе эпизода СБП
(независимо от низкого содержания
белка в асцитической жидкости и от
того, является асцит рефрактерным
или нет)
Долговременная
Больные с асцитом и плохой
антибактериальная
функцией печени, которые не
профилактика может госпитализированы с эпизодом
быть полезна
гастроинтестинального кровотечения
и не имели в анамнезе эпизода СБП
(независимо от низкого содержания
белка в асцитической жидкости и от
того, является асцит рефрактерным
или нет)



Норфлоксацин 400 мг 2
раза/сут.
Ципрофлоксацин или
левофлоксацин 250 мг 2
раза/сут. - альтернатива
Ко-тримоксазол –
альтернатива при
непереносимости
фторхинолонов
Профилактика прекращается
в случаях 1) ликвидации асцита,
2) выполнения трансплантации
печени, 3) смерти
Нарушение функции почек. Развивается у 1/3 больных и является наиболее
значимым предиктором смертельных исходов при СБП [2, 4-6, 14]. Больной ЦП
имеет особенности гемодинамики, которые в общем виде представляют
сочетание системной вазодилятации и почечной вазоконстрикции.
Бактериальная инфекция сопровождается циркуляторными расстройствами
(вазодилятация), которые наслаиваются на существующие у больного ЦП и им
обусловленные. Совместный эффект заключается в усилении системной
вазодилятации и последующей почечной вазоконстрикции – последняя может
стать причиной развития почечной недостаточности, которая и является ГРС.
Главным способом профилактики и коррекции ГРС является введение
альбумина: 1,5 г/кг в 1-й день и 1 г/кг на 3-й день (например, пациенту с массой
тела 70 кг в 1-й день вводится 105 г альбумина, в 3-й день – 70 г!). Альбумин
может связывать токсины и уменьшать их образование в местах воспаления,
повышать концентрацию белка во внеклеточных компартментах таких как
брюшная полость, улучшать опсониновую активность, препятствовать
увеличению концентрации ренина. Вместе с тем введение альбумина не решает
в полной мере проблему ГРС: так, в одном из исследований при введении
альбумина летальность уменьшалась с 29% (цефотаксим) до 10% (цефотаксим +
альбумин) [3, 13].
Гастроинтестинальное кровотечение. Бактериальные инфекции
развиваются у 44% госпитализированных по поводу гастроинтестинальных
инфекций и являются независимым предиктором плохого контроля варикозных
кровотечений, увеличения риска рецидива кровотечения и летальных исходов.
[4]. Механизмы увеличения риска кровотечения множественные: повышение
синусоидального давления (эндотоксемия стимулирует продукцию эндотелина,
который активизирует синусоидальные звездчатые клетки и повышение
синусоидального давления), нарушение гемостаза (эндотоксемия стимулирует
продукцию эндотелиального NO, нарушающего нормальную агрегацию
тромбоцитов, инфекция стимулирует высвобождение эндотелиальными
клетками гепариноподобных субстанций). Цели профилактики инфекций при
кровотечении - снижение инфекционных осложнений, вторичная профилактика
варикозных кровотечений. Используется норфлоксацин внутрь 400 мг 2
раза/сут. 7 дней (или менее, если кровотечение контролируется и пациент
выписан из стационара); если пациент не может глотать или препарат нельзя
ввести в назогастральный зонд, может быть назначен ципрофлоксацин в/в.
Эффективность профилактики – уменьшение снижение числа инфекционных
осложнений до 14%, снижение риска рецидива варикозных кровотечений,
особенно в первые 7 дней и летальных исходов с 24 до 15% [4].
Бактериемия
Определяется как клинический эпизод с одной или более положительной
культурой крови, когда исключена вероятность ее контаминации [1].
Внебольничная бактериемия - бактериемия, которая имела место к моменту
госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован в первые
72 часа пребывания в стационаре, нозокомиальная бактериемия - бактериемия,
которая не имела места к моменту госпитализации, или эпизод СБП, который
возник или диагностирован после 72 часов пребывания в стационаре [8].
Микрофлора при внебольничной бактериемия в 70% E. coli и Klebsiella, при
нозокомиальной преобладают Гр+ культуры, причем 25% - метициллинрезистентный Staphylococcus aureus. Доказано, что бактериемия является
фактором, уменьшающим выживаемость больных ЦП [4, 9].
Системный воспалительный ответ (SIRS) у больных циррозом печени
Больные ЦП имеют ряд свойственных заболеванию исходных особенностей,
которые могут затруднять определение SIRS: низкое количество нейтрофилов
вследствие гиперспленизма, тахикардия на фоне гипердинамического
циркуляторного синдрома, гипервентиляция как проявление ПСЭ, лихорадка
[14]. В свою очередь SIRS при ЦП имеет свои особенности: экспрессия
эндотоксинами TRL-рецепторов, участвующих в регуляции продукции
цитокинов, более заметное повышение уровня липополисахаридов (дериват Грбактериальных токсинов, стимулирующие продукцию провоспалительных
цитокинов), менее высокий уровень белка С (возможно, одна из причин более
тяжелого течения сепсиса у больных циррозом) вследствие снижения
продукции зимогена белка С, выраженные циркуляторные гемодинамические
расстройства, подавление агрегации тромбоцитов и увеличение риска
варикозных кровотечений на фоне повышенной продукции NO [14].
Литература
1. Almelda J., Galhenage S., Yu J. et al. Gut flora and bacterial translocation in
chronic liver disease // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – P. 14931502.
2. Arroyo V., Gines P., Gerbes A.L. et al. Definition and diagnostic criteria of
refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. – 1996.
– Vol. 23. – P.164-176.
3. Choi C.H., Ahn S.H., Kim D.Y. et al. Long-term clinical outcome of large
volume paracentesis with intravenous albumin in patients with spontaneous
bacterial peritonitis: a randomized prospective study // Hepatology. – 2005. –
Vol. 20. – P. 1215-1222.
4. Garsia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis // J.
Hepatol. – 2005. – Vol. 42. – S85-S92.
5. Gentilini P., Laffi G., La Villa G., Raggi V.C. Pathogenic factors and clinical
elements in ascites and hepatorenal syndrome during liver cirrhosis // Ann. Ital.
Med. Int. – 1999. – Vol. 14. – P. 264-284.
6. Gonzalea-Abraldes J., Sanchez-Fueyo A., Arroyo V. The treatment ascites //
Acta Gastro-Enterol. Belgica. – 1999. - Vol. 62. – P.41-47.
7. Hepatology: principles and practice: history, morphology, biochemistry,
diagnostics, clinic, therapy / E. Kunz, H.-D. Kunz. – Springer-Verlag, 2002. –
963 p.
8. Kalaitzakis E., Johansson J.E., Bjarnsson I., Bjarnsson E. Intestinal
permeability in cirrhotic patients with and without ascites // Scand. J.
Gastroenterol. – 2006. – Vol. 41. – P. 326-330
9. Linderoth G., Jepsen P., Schonheyder H.C. et al. Short-term prognosis of
community-acquired bacteremia in patients with liver cirrhosis or alcoholism: a
population-based cohort study // Alcohol Clin. Exp. Res. – 2006. – Vol. 30. –
P. 636-641.
10. Plauth M., Merli M., Kondrup J. et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver
disease and transplantation // Clin.Nutr. – 1997. – Vol. 16. – P. 43-55.
11. Ross A.D., Saldivia V., Oporto B. et al. Circulating neutrophils and liver injury
in rat models of experimental alcoholic liver disease // Alcohol Clin. Exp. Res.
– 1998. – Vol. 22. – P. 197-201.
12. Runyon B.A. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis //
Hepatology. – 1998. – Vol. 27. – P. 264-272.
13. Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal
impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial
peritonitis // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 403-409.
14. Wong F., Bernardi M., Balk R. et al., on behalf the International Ascites Club.
Sepsis in cirrhosis: Report on the 7th meeting of the international ascites club //
Gut. – 2005. - Vol. 54. – P. 718-725.
15. WGO-OMGE Practice Guideline: Condition: Management of ascites
complicating cirrhosis in adults// (c)http://www.omge.org
16. AASLD Practice Guidelines: Management of adult patients with ascites due to
cirrhosis // (c)http: // www.omge.org