Начало формы Б.А. ЖУБАНОВ, Г.И. БОЙКО, М.Б. УМЕРЗАКОВА

Б.А. ЖУБАНОВ, Г.И. БОЙКО, М.Б. УМЕРЗАКОВА
ПОЛИМЕРНЫЕ ФОРМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ПРЕПАРАТА ГЛИДЕРИНИН
(Институт химических наук имени А.Б. Бектурова
Министерства образования и науки Республики Казахстан)
Исследовано взаимодействие натриевой соли 18-дегидроглицирретовой кислоты с
синтетическими полимерами, установлена структура и состав образующихся полимерных
комплексов. Изучены реологические свойства полимерного раствора глидеринина на основе
альгината натрия в присутствии и отсутствии различных добавок. Разработаны новые
полимерные лекарственные формы противовоспалительного препарата глидеринин
Возникновение новых научных направлений на стыке различных областей науки является
характерной чертой развития естественных наук на современном этапе. Примером тому
служит возникновение и развитие химии медико-биологических полимеров - новой
междисциплинарной науки на стыке химии высокомолекулярных соединений, медицины,
фармакологии и биохимии. Одной из важных задач этой области науки является создание
полимерных лекарственных средств, cпособных направленно транспортировать активное
начало в орган-мишень и обладающих длительным лечебным действием. Такие препараты
позволяют создавать в организме терапевтическую концентрацию лекарства и равномерно
поддерживать ее в течение длительного времени. При их применении уменьшаются или
исключаются побочные эффекты, уменьшается общий расход препаратов на курс лечения в
связи с более полным его использованием. Разработка полимерных лекарственных средств
может быть осуществлена модификацией полимерами известных в медицинской практике
лекарственных препаратов, а также синтезом новых мономерных лекарственных веществ и
их полимерных аналогов. При этом используется способность полимеров к образованию
водородных, координационных, ковалентных, ионных связей, а также к гидрофобному
взаимодействию с низкомолекулярными веществами /1,2/.
Лекарственная регуляция процесса воспаления, играющая существенную роль при многих
заболеваниях, является одной из актуальных проблем современной медицины. Для
купирования воспалительных заболеваний глаз, в основном, используют кортикостероидные
препараты. При их длительном использовании отмечаются различные побочные эффекты,
ограничивающие их применение. Поэтому большое значение уделяется поиску новых
малотоксичных лекарственных веществ (ЛВ) и модификации уже известных и широко
используемых препаратов.
Институтом химических наук МОН РК разработан способ синтеза и внедрен в производство
препарат 18-дегидроглицирретовая кислота (глидеринин, 1), являющийся продуктом
модификации глицирретовой кислоты, выделяемой из корня солодки. Выявлено, что
глидеринин
обладает
выраженным
противовоспалительным,
противоожоговым,
антиязвенным и гипохолестереническим действием, превосходящим по силе своего действия
в 2-2,5 раза гидрокортизон /3, 4/. Поэтому представляло большой интерес разработать на его
основе новые полимерные лекарственные средства.
1
В связи с наличием в молекуле глидеринина (1) карбоксильной, гидроксильной и
карбонильной групп для его модификации были выбраны поливиниловый спирт (ПВС) и
поливинилпирролидон (ПВП). Так как, глидеринин в кислотной форме нерастворим в воде и,
соответственно, приготовить его водные растворы не представлялось возможным, нами в
качестве аналога была изучена его натриевая соль. Данное соединение, как показали
проведенные исследования /4, 5/, не уступает по физиологической активности глидеринину.
О взаимодействии между полимерами и натриевой солью 18-дегидроглицирретовой кислоты
(Na-Гл) судили на основании данных вискозиметрии ИК-, УФ- спектроскопии, исходя из
которых сделан вывод об образование комплексов состава 1:1. При этом взаимодействие
между Na-Гл и полимерами осуществляется в результате образования водородных связей по
С=О группам Na-Гл и ОН-группам ПВС, между СО-группами Na-Гл и С=О группой ПВП через
гидратную воду. Предполагается гидрофобное взаимодействие и не исключается также
связывание полимера с лекарственным веществом по гидроксильным группам /6-9/.
Исследование связывания ЛВ с данными полимерами методом равновесного диализа
свидетельствует о том, что взаимодействие Na-Гл с ПВС и ПВП сопровождается
поглощением тепла, характерным для гидрофобного взаимодействия. Небольшое изменение
свободной энергии и энтропии системы с увеличением температуры от 280 до 308 К
возможно из-за параллельно протекающего процесса образования водородной связи и
гидрофобного взаимодействия.
Таким образом, полученные термодинамические параметры позволяют сделать заключение о
том, что связывание Na-Гл с ПВП и ПВС происходит посредством водородных связей,
стабилизированных гидрофобным взаимодействием.
Для оценки пролонгирующего эффекта полимеров было проведено исследование
высвобождения Na-Гл из растворов полимеров и для сравнения из водного раствора ЛВ,
вычислены константы скорости диффузии Na-Гл из растворов поликомплексов и воды.
Данные значения констант скорости диффузии свидетельствуют о снижении константы
скорости диффузии ЛВ из растворов полимеров: в 3 раза (ПВС) и в 5 раз (ПВП). Такое
различие между константами скорости диффузии ЛВ из растворов полимеров, по-видимому,
обусловлено различной степенью связывания. Высвобождение ЛВ в физиологический
раствор идет быстрее, чем в воду. Константы скорости диффузии увеличиваются, видимо, изза влияния процессов ионного взаимодействия ЛВ-полимер-модельная среда. Ионногенные
лекарственные вещества выделяются в раствор NaCl быстрее, чем в чистую воду вследствие
подавления диссоциации ионогенных групп ЛВ и затруднения процесса межмолекулярного
взаимодействия ЛВ- полимер.
Таким образом, на основании проведенных исследований взаимодействия Na-Гл с
полимерами и его высвобождения из полимерных растворов было показано пролонгирование
выхода ЛВ, обусловленного его комплексообразованием с полимерами посредством
водородных
связей,
стабилизированных
гидрофобным
взаимодействием.
Терапевтическая эффективность полимерных лекарственных препаратов определяется не
только их специфическим действием, но и удобными для применения лекарственными
формами. Из анализа литературы следует, что наиболее часто используемой лекарственной
формой для лечения воспалительных процесс глаз являются глазные капли, суспензии, мази,
т. е. мягкие лекарственные формы (МЛФ).
Проведенными исследованиями было выявлено, что оптимальными для глазных капель на
основе Nа-Гл и суспензии глидеринина являются следующие составы:
Глазные капли: Суспензия:
Nа-Гл - 0,05 г глидеринин - 2,0 г
ПВС - 3.0 г Nа-Гл - 0,050 г
Физ.раствор - до 100 мл ПВС - 2.0 г
Физ.раствор- до 100 мл
Разработанные нами полимерные препараты прошли медико-биологическое испытание в
Казахском научно-исследовательском институте глазных болезней. Показано, что глазные
капли 0,05 % Na-Гл на основе ПВС проявляют сравнимую с гидрокортизоном
противовоспалительную активность. Терапевтическая активность 2 % суспензии глидеринина
на основе ПВС в 2 раза выше активности гидрокортизона. Введение глидеринина в
полимерную основу в эксперименте увеличивает время его действия в 5 раз и в 2 раза по
отношению к водной суспензии гидрокортизона /10-15/.
В настоящее время в области медико-биологических полимеров большое внимание
уделяется созданию высокоэффективных и удобных в использовании лекарственных
противовоспалительных средств, пролонгированного действия, для лечения ран, ожогов и
язв. Распространенной лекарственной формой для терапии вышеуказанных заболеваний
является мазь.
В медицинской практике для лечения кожных заболеваний успешно используется 1-2% мазь
глидеринина на ланолин-вазелиновой /16-18/. Однако известно, что биодоступность ЛВ в этих
мазях ниже, чем в мазях с эмульсионной и гидрофильной основой /19,20/.
В связи с вышесказанным представляло научный и практический интерес разработка и
изучение новой мази глидеринина пролонгированного действия на гидрофильной полимерной
основе.
В данной работе приведены результаты исследований по созданию мази глидеринина, где в
качестве носителя ЛВ использован гидрофильный полимер - натриевая соль альгиновой
кислоты (Na-Алг, 2). Выбор Na-Алг обусловлен его широким применением в медицинской
практике благодаря таким свойствам как хорошая гидрофильность, способность
рассасываться в организме в регулируемые сроки, гемостатическая активность, наличие
реакционноспособных ионогенных групп.
2
Одним из важных показателей качества мази является их способность обеспечивать
оптимальную биологическую доступность лекарственного вещества, т.е. высвобождение ЛВ
из мази, его резорбцию через кожу. Мазь представляет собой сложную композицию,
состоящую из активного начала и основы, включающей различные вспомогательные
вещества и носитель. В связи с этим на высвобождение ЛВ из мази большое влияние
оказывает ее состав. С целью установления оптимального соотношения ингредиентов,
входящих в состав мази, и, соответственно, достижения высокой терапевтической
эффективности, а также удобной в использовании ее концентрации были изучены
реологические свойства, мази и выход глидеринина из МЛФ различного состава. Параметром
оптимизации служили эффективная вязкость и степень высвобождения ЛВ из мази.
На основании проведенных на первом этапе исследований было выявлено, что в мази
оптимальной является концентрация глидеринина 2 мас.%, альгината натрия - 8% водных
растворов /21-23/.
С целью улучшения качества мази и увеличения эффективности терапевтического действия в
ее состав включают различные вспомогательные вещества. Добавление в мазь
вспомогательных веществ приводит к различного рода взаимодействиям между ее
компонентами, что в значительной степени влияет на биодоступность активного начала и
свойства мази. Нами в качестве вспомогательных веществ использованы этиловый спирт,
глицерин, диметилсульфоксид (ДМСО), лаурилсульфат натрия (Na-Лс).
Введение глицерина, который традиционно добавляют в мазь в качестве вещества,
предотвращающего высыхание основ, приводит к повышению интенсивности выделения
глидеринина из мази. При этом скорость выделения с увеличением в системе содержания
глицерина возрастает. Лучшая доступность ЛВ в данном случае может быть связана с тем,
что глицерин, являясь хорошим растворителем для глидеринина и сорастворителем для
полимера, приводит, во-первых, равномерному диспергированию ЛВ и распределению его по
всему объему; во-вторых, к уменьшению вязкости в результате разбавления системы.
Уменьшение вязкости мазевой основы с увеличением содержания глицерина, а также при
введении глицерина в мазь подтверждено данными структурно-механического исследования.
Дальнейший анализ полученных результатов показал, что добавление в мазевую основу,
содержащую глицерин, 2% глидеринина приводит к увеличению вязкости, связанного с
дополнительным структурированием системы в присутствии глидеринина, однако она ниже
вязкости мази в отсутствие глицерина. Такое понижение вязкости системы в присутствие
глицерина обусловлено, возможно, уменьшением степени структурирования вследствие
понижения ее концентрации. Известно, что высвобождение лекарственного вещества
характеризует его доступность в МЛФ. Следовательно, добавление глицерина улучшает
биодоступность активного начала, т.е. терапевтическую эффективность мази. Однако
повышение доступности ЛВ в лекарственной форме влечет за собой уменьшение
длительности его действия. Мазевая основа, как известно, должна подбираться таким
образом, чтобы она либо способствовала быстрой и полной отдаче ЛВ, либо обеспечивала
пролонгирование действия. Мы остановились на мазевой основе, обладающей высокой
биодоступностью с выраженной пролонгирующей способностью. В связи с этим решено
добавлять в мазь 15% глицерина.
Аналогично изучено влияние на реологию мази и высвобождение из нее глидеринина
этанола, ДМСО и Na-Лс, а также проведено исследование по определению критической
концентрации мицеллобразования последнего в отсутствии и присутствии различных
количеств полимера.
Анализ полученных результатов дает нам основание предложить в качестве эффективной
мази с потенциальной противовоспалительной, ранозаживляющей и противоожоговой
активностью МЛФ следующего состава, %:
глидеринин
2,0
ДМСО
глицерин
15,0
Na-Лс
Na-Алг
6,1
вода
до
(альгинат натрия добавляется из расчета получения его 8% водного раствора).
5
2
100
Таким образом, исходя из проведенных исследований, разработаны новые полимерные
формы противовоспалительного препарата 18-дегидроглицирретовая кислота - глазные
капли и суспензия, мазь на гидрофильной полимерной основе.
ЛИТЕРАТУРА
1.Платэ Н.А., Васильев А.Е.Физиологически активные полимеры.М.:Химия,1986.296с.
2. Батырбеков Е.О., Мошкевич С.А., Жубанов Б.А. и др. Полимерные лекарственные
препараты пролонгированного действия. - Алматы: КазГосИНТИ, 1995.- 42 с.
3. Ирисметов П.М. Синтез и биологическая активность производных глицирретовой кислоты
соласидина и диосгенина: Дис. в форме научн. докл. - Алматы: ИХН НАН РК, 1993.- 52 с.
4. Азимов М.М., Закиров У.Б., Раджапова Ш.Д. Фармакологическое изучение
противовоспалительного средства глидеринин // Фармакология и токсикология.- 1988.- № 4.С.90-93.
5. Отчет НИР № 0197РК00401 ИХН МОН РК. Разработка научных основ создания новых
лекарственных препаратов на основе природных компонентов солодкового корня // Алматы,
1999.
6. Zhubanov B.A., Boiko G.I., Mustafina Gn.G. et. al. Polyglidin - new polymeric drug. Metods of its
preparation // Докл. МН-АН РК. - 1998. - № 5.- С. 48-55.
7. Zhubanov B.A., Boiko G.I., Mustafina Gn.G. et. al. Polyglidin - new polymeric drug. Metods of its
preparation // Abstracts 4 Int. Symp. on Polymers for Advanced Technologies. - Leipzig, Germany,
1997. - PVII.28.
8. Umerzakova M.B., Khutoryanskaya O.V., Logunov A.P. et. al. Investigation of glyderinine
interaction with water-soluble polymers // Abstracts 3rd Int. Symp. "Molecular Mobility and Orden in
Polymer Systems". - St. Petersburg, 1999. - P-126.
9. Мустафина Ж.К., Умерзакова М.Б., Бойко Г.И., Жубанов Б.А. О процессе связывания
пилокарпина гидрохлорида и натриевой соли 18-дегидроглицирретовой кислоты с
поливиниловым спиртом // Proceedings 5th Int. Symp. of Scientists of Turkic Languagens
Countries on Polymers and Polymer Composites. - Almaty, 1999. - P. 339-343.
10. Каиров А.Е., Дьякова Г.А. Результаты экспериментальной апробации суспензии
глидеринина // Актуальные вопросы офтальмологии / Сб. научн.тр. -Алматы, 1999.- С. 215217.
11. Каиров А., Умерзакова М.Б., Мустафина Ж.К. и др. Противовоспалительное действие
полимерных глазных капель, содержащих Na-глидеринин // Изв. МН-АН РК. Сер. хим. - 1998. № 2.- С. 1-3.
12. Умерзакова М.Б., Мустафина Ж.К., Хуторянская О.В. и др. Новые полимерные
лекарственные препараты для лечения глазных заболеваний // Тезисы докл. научно-практ.
конф. "Технология возделывания, переработка лекарственного сырья и производство
фитопрепаратов для медицины и сельского хозяйства". - Шымкент-Алматы, 1997. - С. 221.
13. Каиров А., Курманалиева М.М., Мустафина Ж.Г. и др. Исследование терапевтической
активности глазных лекарственных капель на полимерной основе // Там же. - С. 190.
14. Жубанов Б.А., Бойко Г.И., Мустафина Ж.Г. и др. Разработка и медико-биологические
испытания новой полимерной формы глидеринина // Новости науки Казахстана / Научно-техн.
сб. - Алматы: КазГосИНТИ, 2000. - Вып. 4.- С. 58-60.
15. Предпат. РК № 8598. Фармацевтическая полимерная композиция, обладающая
пролонгированным противовоспалительным действием // Жубанов Б.А., Бойко Г.И.,
Умерзакова М.Б. и др. Опубл. 15.03.2000. Бюл. № 3.
16. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Сердюк Н.Г. Глицирретовая кислота // Хим.-фарм. журн.1998.- № 8.- С.5-14.
17. Азимов М.М., Закиров У.Б., Раджапова Ш.Д. Фармакологическое изучение
противовоспалительного средства глидеринин // Фармакология и токсикология.- 1988.- № 4.С.90-93.
18. Пат. РК 4081. Дерматологическое средство // Ирисметов М.П., Никонов Г.К., Азимов М.М. и
др. Опубл.16.12.96. Бюл. № 4.
19. Токсанбаева Ж.С. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм
глидеринина: Дисс.канд.- Алматы: КазГМУ, 1998.- 118 с.
20. Муравьев И.А., Никулина Е.В. Биофармацевтическое изучение мази глидеринина //
Материалы 49 Регионал. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. - Пятигорск,
1994.- С.57.
21. Жубанов Б.А., Бойко Г.И., Умерзакова М.Б. и др. Пути создания нового поколения
полимерных радиопротекторных, противоожоговых и офтальмологических лекарственных
препаратов // Тезисы докл. Междунар. симп. "Наука о полимерах на пороге 21 века".- Ташк.,
1999.- С.116-117.
22. Хуторянская О.В., Умерзакова М.Б., Бойко Г.И., Жубанов Б.А. Исследование мази
глидеринина на гидрофильной основе // Proceed. 5 Int.Symp. Sci. Turkic Languagens Countries
on polymers and polymer composites. - Almaty, 1999.- P.335-338.
23. Umerzakova M.B., Khutoryanskaya O.V., Irismetov M.P., Boiko G.I., Zhubanov B.A. Novel
ointments based on dehydroglyceretic acid // Abstracts Int. Conf. "Synergetic of Macromolecular
Hierarchic Structures". - Tashkent, 2000.- P. 66-67.
SUMMARY
The interaction of sodium salt of the 18-deglicerretic acid with synthetic polymers was studied. The
structure and composition of obtained polymeric complexes were determined. The reological
properties of the polymeric gliderinin solution on the basis of sodium alginate were investigated by
means of presence and absence of different additives. The novel polymeric forms of
antiinflammatory drug gliderinine were developed.