Тромбоцитопатии. Идиопатическая тромбоцитопеническая

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Красноярский государственный медицинский
университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения
Российской Федерации ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Минздрава России
Кафедра детских болезней с курсом ПО
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ
по дисциплине «Детские болезни»
для специальности 060103 – Педиатрия (очная форма обучения)
К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ № 25
ТЕМА: «Тромбоцитопатии. Идиопатическая тромбоцитопеническая
пурпура. Гемофилия»
Утверждены на кафедральном заседании
протокол № 3 от 27 октября 2011 г.
Заведующий кафедрой
д.м.н., профессор
_________________________________________
Составитель:
к.м.н., ассистент
Ильенкова Н.А.
_________________________________________ Борисова М.В.
Красноярск
2012
1.Тема занятия: Тромбоцитопатии. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Гемофилия.
2.Значение изучения темы: Распознавание причин кровоточивости у детей является одной
из самых трудных задач в гематологии. Умение диагностировать состояния,
обусловленные качественными или количественными нарушениями тромбоцитов,
изменениями со стороны коагуляционной системы позволяет проводить адекватную терапию
с использованием современных технологий, уметь действовать в конкретных ситуациях.
3.Цели занятия: на основе знаний этиопатогенеза, клинических проявлений
тромбоцитопатии, оценки состояния гемостаза обучающийся должен уметь обосновать
диагноз, назначить и оценить адекватность гемостатической терапии; для этого он должен
знать: современный взгляд на этиопатогенез тромбоцитопатий, тромбоцитопений, гемофилии;
схему гемостаза; классификацию геморрагических состояний, клинические проявления,
лабораторные методы диагностики, дифференциальную диагностику различных причин
нарушения гемостаза; иметь навыки клинического обследования больного; уметь выявить в
процессе сбора анамнеза и объективного обследования симптомы, прямо и косвенно
свидетельствующие о заболеваниях, связанных с нарушением гемостаза, оценить данные
гемостаза, определить объем дополнительных исследований и консультаций узких
специалистов, назначить гемостатические средства, оценить адекватность проводимой
терапии, оценить знания ребенка по профилактике рецидивов; иметь представление о работе
гематологического отделения.
4.План изучения темы:
1.Контроль знаний – 40 мин.
2.Самостоятельная работа – 50 мин
3.Практическая работа (разбор больных) – 55 мин
4.Решение задач – 30 мин
5.Подведение итогов и задание на следующее занятие – 5 мин
5.Основные понятия и положения темы:
Тромбоцитопатии — часто встречающаяся группа геморрагических заболеваний,
характеризующихся нарушением функции тромбоцитов при их нормальном, несколько
сниженном или повышенном количестве.
В основу одной из современных классификаций тромбоцитопатии, разработанной 3.
С. Баркаганом (1979), положены функционально-биохимические характеристики
тромбоцитов, определяющие особенности патогенеза различных форм и вариантов
заболеваний. В ней выделяются наследственные и врожденные, а также приобретенные
(симптоматические) формы. В последующем они группируются соответственно трем
типам дисфункции тромбоцитов, причем в каждой из групп еще предусмотрены
возможные варианты.
Наследственные и врожденные тромбоцитопатии подразделяются на следующие
группы:
 с преимущественным нарушением агрегационной функции (дезагрегационные);
 с преимущественным нарушением адгезивности тромбоцитов к коллагену и стеклу
(без закономерного нарушения физиологических видов агрегации);
 с дефицитом и снижением доступности фактора 3 без существенного нарушения
адгезивно-агрегационной функции;
 сложные аномалии тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими
дефектами;
 недостаточно идентифицированные формы.
Приобретенные (симптоматические) формы тромбоцитопатии встречаются при
различных патологических процессах, в частности при гемобластозах, бездефицитной
анемии, уремии, тромбозах, эндокринных заболеваниях, поражениях печени, лучевой
болезни, диссеминированном свертывании крови и других состояниях.
Диагностика тромбоцитопатии. Из легко доступных тестов привлекает внимание
реакция тромбоцитов на все агрегирующие агенты, оценивающаяся по ретракции богатых
тромбоцитами плазменных сгустков, полученных путем воздействия на плазму
«рептилазы» - тромбиноподобного фермента яда гремучей змеи.
ТРОМБАСТЕНИЯ ГЛАНЦМАННА
Заболевание относится к группе наследственных, обусловленных врожденными
функциональными нарушениями тромбоцитов с преимущественным нарушением
агрегационной функции тромбоцитов.
Первым признаком молекулярного дефекта при этом заболевании является нарушение
мембранных гликопротеинов в тромбастеничных тромбоцитах: содержание двух
специфических мембранных гликопротеинов (ГП) уменьшено или они совсем
отсутствуют у больных тромбастенией: ГП IIб (молекулярная масса невосстановленной
формы— 140000, восстановленной— 130000), ГП IIIа (молекулярная масса
невосстановленной формы— 100 000, восстановленной— 115000). Установлено также,
что в тромбастеничных тромбоцитах уменьшено содержание внутриклеточного
фибриногена.
Caen (1972) классифицировал тромбастению Гланцманна на два типа:
 при I типе отсутствуют ретракция кровяного сгустка, ГП IIб и IIIа комплекс и
снижено содержание фибриногена в мембране тромбоцитов;
 при II типе снижена ретракция кровяного сгустка, содержание фибриногена
приближается к нормальным колебаниям. При классическом II типе тромбастении
содержится 10—-15% ГП IIб и IIIа комплекса. При промежуточной между I и II
типами форме заболевания обнаруживают крайне маленькие количества ГП IIб—
IIIа комплекса (менее 5%).
Различают:
 легкую форму заболевания (уровень АТФ тромбоцитов нормальный или несколько
снижен, при АТФ/АДФ выше 1),
 формы средней тяжести и
 тяжелую (уровень АТФ тромбоцитов снижен, отношение АТФ/АДФ ниже 1).
Клиническая картина характеризуется:
 геморрагиями в виде пурпуры, наблюдающимися с первых недель или месяцев
жизни,
 десневые, носовые, желудочно-кишечные, урогенитальные кровотечения могут быть
длительными и обильными, приводящими к развитию анемии,
 встречаются церебро-менингеальные геморрагии и кровоизлияния на серозных
оболочках.
 гемартрозы развиваются редко.
Течение заболевания отличается цикличностью:
 геморрагические кризы
 спокойные периоды.
Лабораторные изменения при тромбастении Гланцманна:
 количество тромбоцитов нормально.
 В окрашенных мазках тромбоциты расположены изолированно, без псевдоподий
(как результат недостаточной адгезии и агрегации).
 Время свертывания не изменено.
 Характерно уменьшение или отсутствие ретракции кровяного сгустка, отсутствие
адгезии, агрегации и нарушения процесса освобождения АДФ из тромбоцитов
после воздействия каолина и коллагена,
 не выявляется спонтанная агрегация тромбоцитов при их подсчете в камере Горяева.
 Наблюдается дефицит серотонина.
 В мембране тромбоцитов снижено содержание гликопротеинов IIб и IIIа или они
отсутствуют.
 Значительно варьирует содержание в кровяных пластинках фибриногена (в одних
случаях он резко снижен, в других — в пределах нормальных колебаний).
 При электронной микроскопии обнаружены нарушения прилипания тромбоцитов к
мембранам, снижение или полное отсутствие образования псевдоподий и
распластывание гиаломера.
 Методом тонких срезов выявлены ультраструктурные изменения, выражающиеся в
повышении числа жировых пятен, вакуолизации α-гранул, увеличении размеров
митохондрий, а иногда и гиалоплазмы; наличии серотонинсодержащих
кольцевидных образований, увеличении количества гликогена, при добавлении
АДФ органеллы тромбоцитов собираются в центре клетки; под влиянием коллагена
увеличивается эндоплазматическая микроканаликулярная система, которая
образует мицеллы, возрастают размеры плотных телец.
Дифференциальный диагноз с болезнью Виллебранда, при которой:
 ретракция кровяного сгустка, как правило, нормальна,
 в большинстве случаев снижено содержание фактора VIII,
 отсутствует фактор Виллебранда
 отсутствует агрегация тромбоцитов in vitro при воздействии антибиотика
ристоцетина.
Лечение ТГ:
 препарат АТФ, содержащий АТФ и АДФ в соотношении 3:2. Применяют его по 1—
2 мл 1% раствора ежедневно 1—2 раза в течение 30.дней.
 ионы магния (жженая магнезия внутрь по 0,3 три раза в день).
Оценка эффективности лечения:
 полное исчезновение геморрагии.
 появление в кровяных пластинах псевдоподий и отростков,
 повышение способности их к адгезии и агрегации.
 восстановление ретрактильной активности тромбоцитов,
 нормализация интенсивности гликолиза.
БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА
- аутосомно-доминантно наследуемый геморрагический диатез, обусловленный
нарушением синтеза комплекса молекулы фактора VIII.
Гемостатический дефект вызван снижением уровня фактора Виллебранда (ф. В), который
относится к комплексу молекулы фактора VIII и участвует во взаимодействии между
тромбоцитами и сосудистой стенкой.
Фактор Виллебранда in vitro выполняет две основные функции:
 является «кофактором» адгезии тромбоцитов к субэндотелию сосудистой стенки;
 носитель для прокоагулянтного белка фактора VIII.
Определяется фактор Виллебранда in vitro по агрегации тромбоцитов в присутствии
антибиотика ристоцетина (ристомицина) и по антигенным детерминантам с помощью
поли- или моноклональных специфических антител.
Наиболее полная классификация, учитывающая клинические проявления,
количественные изменения и структурные особенности фактора Виллебранда (ф,
VIII/vWF), разработана J. Scharrer (1983):
 Тип I, или классическая форма заболевания, характеризуется количественным
дефектом молекулы ф. VIII. Однако мультимерная структура ф. В сохраняется
нормальной как в плазме, так и в тромбоцитах.
 Тип II, при котором качественные изменения ф. В выявляются иммунологически
при помощи перекрестного иммунофореза.
 При субтипе IIА большие мультимеры отсутствуют как в тромбоцитах, так и в
плазме.
 При IIВ мультимерная композиция ф. В в тромбоцитах нормальная, однако
повышена чувствительность к ристоцетину.
 При субтипе IIС нарушена триплетная структура ф. В, при этом отсутствуют
большие мультимеры в плазме и в тромбоцитах.
 Тип III — это наиболее тяжелая и довольно редкая форма. Она рассматривается как
гомозиготная или двойная гетерозигота. Уровень ф. В в плазме находится на низких
цифрах или не определяется даже чувствительным радиоиммунным методом.
 При типе IV ристоцетин-кофакторная акивность фактора VIII не выявляется, время
кровотечения обычно превышает 30 мин. В перекрестном иммуноэлектрофорезе
наблюдаются различные изменения ф. В.
Выделяют также и другие варианты заболевания.
1. Болезнь Виллебранда — Юргенса. Характеризуется дефицитом факторов v.WF,
VIII, нарушением выхода пластиночного фактора 3(PF3), снижением в тромбоцитах
содержания АТФ и активности ферментов гликолиза (Г6ФД, пируваткиназы).
2. Болезнь Виллебранда — Негели отличается сниженной ретракцией кровяного
сгустка, выявляющейся наряду с дефицитом факторов v. WF и VIII.
3. При болезни Виллебранда — Рита число тромбоцитов, агрегация их, ретракция
кровяного сгустка, уровень плазменных факторов (в том числе VIII) нормальны, но
снижена адгезия кровяных пластинок и удлинено время кровотечения.
Клинические
проявления
при
болезни
Виллебранда
характеризуются
полиморфизмом симптомов:
Легкое течение - незначительные носовые кровотечения и умеренные кожные
геморрагии
Тяжелое течение - частые и обильные кровотечения из слизистых оболочек полости
рта, носа и внутренних органов (желудочно-кишечные и маточные).
Дифференциальный диагноз:
 с тромбоцитодистрофией Бернара—Сулье (в отличие от болезни Виллебранда она
связана с отсутствием в оболочках кровяных пластинок гликопротеина I —
специфического рецептора для фактора Виллебранда, без которого последний не
может взаимодействовать с тромбоцитами.
 с болезнью Верльгофа (отсутствие тромбоцитопении и наличие нормальной
ретракции кровяного сгустка позволяют отвергнуть диагноз иммунной
тромбоцитопенической пурпуры).
Лечение болезни Виллебранда:
 В тяжелых случаях так же как и при гемофилии А, используется криопреципитат
пли плазма (нативная концентрированная или свежая).
 Внутримышечное или внутривенное введение серотонина (5—20 мг в сутки).
 При маточных кровотечениях назначаются половые гормоны.
 Отмечают положительный эффект от лечения преднизолоном.
 При варианте болезни Виллебранда — Юргенса применяют ∑-АКК, курсы лечения
АТФ в сочетании с препаратами магния.
 В случаях оперативного вмешательства в предоперационный период
гемостатическую терапию начинают за 24 ч до операции в виде введений
криопреципитата или плазмы.
 При возникновении гемартрозов проводится соответствующая заместительная
гемостатическая терапия.
ТРОМБОЦИТОДИСТРОФИЯ
Тромбоцитодистрофия — синдром Бернара — Сулье, протекает с удлиненным
временем кровотечения, нарушением потребления протромбина, наличием тромбоцитов
больших размеров и патологической формы с нормальным или несколько уменьшенным
их количеством.
Геморрагии часто отличаются тяжестью течения как по локализации, так и по
интенсивности. Тромбоциты хорошо агрегируют в присутствии АДФ, коллагена,
тромбина, эпинефрина и арахидоновой кислоты. В то же время они не агрегируют под
действием ристоцетина. Эта аномалия в противоположность болезни Виллебранда не
корригируется введением нормальной плазмы или VIII фактора, вследствие того, что
причина патологических изменений заключается в самих пластинках. Полное отсутствие
агрегации пластинок при врожденной тромбоцитодистрофии в условиях добавления
бычьего фибриногена связано с дефектом мембраны тромбоцитов, в которой не
обнаруживается гликопротеин I, богатый сиаловой кислотой. Удлинение времени
кровотечения объясняется нарушением адгезии пластинок к субэндотелию.
ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА
Тромбоцитопении - это группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов
ниже существующей нормы - 150 * 109/л. Снижение тромбоцитов может быть
обусловлено повышенным их разрушением, повышенным потреблением и недостаточным
образованием. Механизм повышенного разрушения является наиболее частым в
патогенезе тромбоцитопении.
Иммунные формы тромбоцитопений встречаются наиболее часто, причем у
детей чаще
наблюдаются
гетероиммунные
варианты,
а у взрослых
аутоиммунные.
Аутоиммунный процесс обозначается как идиопатический, если причину
аутоагрессии выявить не удается и как симптоматический, если он является следствием
другого основного заболевания.
КЛИНИКА
ИТП развивается без явной связи с каким-либо предшествующим заболеванием.
Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными
кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек. Кожные кровоизлияния
могут иметь вид экхимозов: они чаще наблюдаются на конечностях, туловище (главным
образом по передней поверхности), часто бывают кровоизлияния в местах инъекций.
Петехиальные высыпания чаще возникают на ногах. Кровоизлияния бывают иногда на
лице, в конъюнктиве, на губах. Реже наблюдаются кровотечения из ЖКТ, гематурия,
кровохаркание. Кровотечения при удалении зубов возникают не всегда, начинаются сразу
после вмешательства и продолжаются несколько часов и дней. Однако после остановки
они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений
при гемофилии.
Пробы на ломкость капилляров часто положительны.
Увеличение селезенки не характерно для ИТП. Увеличение печени тоже не
характерно для тромбоцитопении.
У некоторых больных в период обострения болезни слегка увеличиваются
лимфоузлы, особенно в области шеи. Иногда при этом наблюдается субфебрилитет.
Лимфоаденопатия, артралгический синдром и ускоренное СОЭ требуют исключение
СКВ, которая может начинаться аутоиммунной тромбоцитопенией.
Морфологические исследования селезенки обнаруживают гиперплазию лимфоидной
ткани, выражающейся в расширении зародышевых центров фолликулов, появление
широкой перифолликулярной зоны из молодых лимфоидных элементов.
При лабораторных исследованиях периферической крови регистрируется снижение
числа тромбоцитов (иногда вплоть до полного их исчезновения) при нормальном или
повышенном содержании плазменных факторов свертывания. Говорить в настоящее
время о критической цифре тромбоцитов вряд целесообразно. Эта цифра при которой
наступает геморрагический диатез. Эта цифра зависит от характера поражения
тромбоцитов и от функционального состояния. Но следует сказать, когда содержание
тромбоцитов превышает 50* 10/9%л, геморрагический диатез наблюдается редко.
У значительного числа больных обнаруживаются морфологические изменения в
тромбоцитах: прежде всего увеличение их размеров, иногда значительное. Иногда
обнаруживаются и малые формы пластинок.
Содержание эритроцитов и гемоглобина может быть нормальным. Иногда
наблюдается постгеморрагическая анемия. Содержание лейкоцитов у большинства
больных нормальное или несколько увеличенное. Лейкопения наблюдается при
сочетанном поражении двух или трех ростков кроветворения. У части больных имеет
место эозинофилия.
В костном мозге у большинства больных отмечается увеличение количества
мегакариоцитов, но иногда их количество
находится в пределах нормы. Иногда в
костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка, связанное с кровотечением
или повышенным гемолизом.
В гистологическом препарате костного мозга у большинства больных
обнаруживается нормальное соотношение между жиром и кроветворной тканью.
Время кровотечения по Дюке часто бывает удлиненным, ретракция кровяного
сгустка уменьшена. Свертываемость крови у большинства больных нормальная. Нередко
при аутоиммунных тромбоцитопатиях наблюдаются функциональные нарушения
тромбоцитов: у ряда больных уменьшается адгезия, нарушена агрегация.
Диагностика аутоиммунной тромбоцитопении основывается на:
Отсутствии признаков болезни в раннем возрасте;
 Отсутствии
морфологических и лабораторных
признаков, характерных для
наследственных форм тромбоцитопении;
 Отсутствии клиники или лабораторных признаков болезни у кровных родственников;
 Эффект от кортикостероидной терапии, назначенной в достаточной дозе;
 Обнаружении, если это возможно, антитромбоцитарных антител.
ЛЕЧЕНИЕ
Патогенетическая терапия аутоиммунных тромбоцитопении любого генеза
складывается из:
 применения кортикостероидов (начинают лечение с назначения преднезолона в
средней дозе 1-1,5 мг/кг/сутки. В тяжелых случаях эта доза может быть
недостаточной, тогда через 5-7 дней
ее
повышают
в 2-3 раза. Лечение
продолжается до полного эффекта. Затем начинается постепенная отмена
кортикостероидов),
 спленэктомии (При неполном или отсутствующем эффекте кортикостероидами
(обычно через 3-4 месяца от начала терапии)),
 лечения иммунодапрессантами (после неэффективной спленэктомии возврат к
гормонотерапии оказывается безрезультатным. Этим больным показана терапия
цитостатическими иммунодепрессантами в сочетании с кортикостероидами.
Эффект иммунодепрессивной химиотерапии наступает через 1,5-2 месяца. В
качестве иммунодепресантов применяют: имуран (азатиоприн) 50 мг/м2 в течение
3-5 месяцев; циклофосфан (циклофосфамид) 200 мг в день; винкристин 1-2 мг/м2
1 раз в неделю в течение 1,5-2 месяцев. По некоторым данным винкристин имеет
преимущество перед другими иммунодепрессантами, но вызывает иногда
полиневриты. В последние годы появились сообщения об использовании в
лечении пурпуры при неэффективной спленэктомии большие дозы гаммаглобулина. Препарат очень хорошо очищен и вводится в/в в течение 5 дней.).
Симптоматическое лечение геморрагического синдрома при тромбоцитопении
включает местные и общие гемостатические средства:
 эпсилон-аминокапроновой кислоты (АКК), которая значительно уменьшает
кровоточивость, повышает показатели агрегации тромбоцитов, усиливает
реакцию высвобождения внутрипластинчатых факторов, уменьшает время
капиллярного кровотечения, подавляет фибринолиз. Обычно АКК назначают
внутрь, причем суточную дозу делят на 6-8 равных частей (первая доза может
быть ударной и содержать препарата в 2 раза больше, чем последующие). К
внутривенным введениям препарата прибегают только по ургентным показаниям.
 моносемикарбазон
адренохрома
(адроксон).
Препарат
стимулирует
гемостатическую функцию тромбоцитов и улучшает микроциркуляторный
гемостаз (купирует паренхиматозные кровотечения, кровотечения из слизистых
оболочек), но не ингибирует фибринолиз. Курс лечения может продолжаться 1-2
недели. Местно препаратом орошают кровоточащую поверхность, либо на нее
накладывают смоченные в адроксоне салфетки.
 дицинон, который назначают больным п/к или в/м, либо в виде таблеток внутрь.
Дицинон - слабый стимулятор адгезивной функции тромбоцитов и ослабляет
капиллярные кровотечения, воздействуя на стенки сосудов.
Местно,
особенно при
носовых
кровотечениях,
широко
используют
гемостатическую губку, АКК, адроксон, местную криотерапию.
Необходимо строго исключать из употребления все вещества и медикаменты,
нарушающие агрегационные свойства тромбоцитов.
ГЕМОФИЛИИ
– группа заболеваний, при которых дефицит факторов свёртывания (чаще YIII или IX)
приводит к развитию характерного геморрагического синдрома: кровотечениям,
кровоизлияниям в мягкие ткани, суставы, центральную нервную систем. Гемофилия А
развивается при дефиците фактора VIII ( FVIII), гемофилия В (болезнь Кристмасса) – при
дефиците IX (FIX). Гемофилия С (дефицит XI фактора) составляет 1-2% от общего числа
больных гемофилией
Заболеваемость гемофилией А составляет 1 случай на 10000 новорождённых
мальчиков. Гемофилией В – в 5-6 раз ниже, гемофилией С – 0,05-0,1 на 10000
новорождённых.
Количество больных гемофилией растёт с каждым годом во всём
мире, что обусловлено увеличением продолжительности их жизни, достижением
репродуктивного возраста и возрастанием количества мутаций в Х хромосоме.
Заболевание носит наследственный (семейный) характер у 70-90% больных, у 10-30% спорадический.
Наследование гемофилии сцеплено с Х – хромосомой, поэтому гемофилией
страдают почти исключительно мужчины. Все дочери больных гемофилией являются
облигатными носителями аномальных генов, все сыновья –здоровы. Гемофилией могут
страдать девочки, рождённые от мужчины, больного гемофилией и женщины – носителя
гена гемофилии.
Классификация гемофилии (НИИ детской гематологии):
 Очень тяжёлая форма – активность фактора VIII/XI не превышает 0,99%
 Тяжёлая – с активностью фактора VIII/XI от 1 до 2.99%
 Среднетяжёлая – с активностью фактора VIII/XI 3 –4 %
 Лёгкая - с активностью фактора VIII/XI 5 –12%
 Стёртая - с активностью фактора VIII/XI 13 –50%
Классификация, в зависимости от наличия и активности ингибитора:
 Неосложненная гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или
ингибитор менее 0,6 БЕ)
 Ингибиторная гемофилия:
- низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ
- высоко реагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ.
Критерии диагноза:
Основные критерии:
1. Активность ф.VIII или ф.IX менее 50%;
2. Нормальная активность других факторов свёртывания крови;
3. Отсутствие данных о приобретенном геморрагическом состоянии вследствие
появления ингибитора к ф. VIII или ф. IX.
Дополнительный критерий (может быть у 1/3 – 2/3): наличие в семейном анамнезе
геморрагического состояния, наследование которого сцеплено с полом.
Клиническая картина
Геморрагический синдром характеризуется гематомным типом кровоточивости.
Тяжесть и частота геморрагических явлений строго коррелируют со степенью дефицита
факторов свёртывания в плазме и нарушаются лишь посттравматическими и
послеоперационными кровотечениями, которые бывают очень обильными и даже
смертельными при лёгких формах болезни.
Отмечается чёткая возрастная эволюция разных сиптомов.
Тенденция к кровотечениям возможна в неонатальном периоде: кефалогематома,
кровотечение из пупочного канатика, гематома ягодиц при ягодичном предлежании.
Позже кровотечения при прорезывании зубов, ранении уздечки языка, гематомы при
травмах и инъекциях и др.. С момента самостоятельного хождения
ведущими
симптомами являются кровоизлияния в крупные суставы нижних и верхних конечностей,
межмышечные гематомы. Чаще поражаются коленные суставы, за ними следуют
локтевые и голеностопные. Гемартроз вызывает гемартрит, а повторные кровоизлияния в
сустав приводят к разрушению суставного хряща, отеоартрозу, фиброзу, анкилозу сустава
с последующей атрофией мышц. Пострадавший сустав обычно становится местом
повторных кровоизлияний.
Кровоизлияния в подвздошно – поясничную мышцу: боль в животе, сгибательная
контрактура бедра, ригидность мышц передней брюшной стенки, пальпация плотного
болезненного образования.
Гематурия встречается реже, иногда ей сопутствует дизурия, после нескольких
позывов к болезненому мочеиспусканию отходят сгустки крови и боли уменьшаются.
Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста.
Клиника кровоизлияния в головной мозг развивается стремительно или по
нарастанию симптомов. При отсутствии в анамнезе травмы головы любые признаки,
свидетельствующие о повышении внутричерепного давления, являются показанием к
немедленной заместительной терапии, кровоизлияния в спинной мозг встречаются реже.
Лёгкая форма гемофилии проявляется минимальной кровоточивостью и может быть
диагностирована в более зрелом возрасте при оперативных вмешательствах или
значительной травме.
Геморрагический синдром при гемофилии характеризуется отсроченностью от травмы,
отсутствием корреляции между силой травмы и выраженностью геморрагий.
Лабораторная диагностика гемофилии
1. Коагулограмма: первый уровень (скрининг при подозрении на геморрагические
состояния):
- активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АЧТВ,
АПТВ);
- протромбиновое время (ПВ);
- тромбиновое время (ТВ);
- количество фибриногена (по Клаусу);
- время кровотечения по Айви или по Шитиковой;
- при трудности в проведении исследования времени кровотечения допустимо
проводить исследование агрегации тромбоцитов с АДФ, адреналином
(эпинефрином), ристомицином (ристоцетином или аггристином).
2. Коагулограмма: второй уровень. Выполняется при удлинении АЧТВ, либо
отсутствии изменения в скрининге и клинических или анамнестических данных за
легкую гемофилию:
- активность ф. VIII (клоттинговым методом);
- активность ф. IX (клоттинговым методом);
- ристоцетин кофакторная активность (активность фактора Виллебранда);
- активность ф.XI
- активность ф. XII (клоттинговым методом)
3. Коагулограмма: третий уровень. Выполняется при снижении активности ф. VIII
или ф.IX:
- качественный тест на ингибитор (тест смешивания);
- количественное определение специфического ингибитора (при положительном
качественном тесте) к сниженному фактору;
4. Клинический анализ крови:
- уровень гемоглобина
- количество эритроцитов
- ЦП
- количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула
- количество ретикулоцитов
- количество тромбоцитов
5. Биохимический анализ крови:
- показатели обмена железа: ферритин, сывороточное железо, железосвязывающая
способность плазмы
- признаки поражения печени: АЛТ, АСТ, ЩФ.
6. Определение группы крови и резус-фактора
Необходимо помнить, что у детей первых 6 месяцев жизни активность ф. IX в норме
может быть ниже, чем у людей более старшего возраста. Поэтому, определение
активности ф. IX необходимо повторить после 6-12 месяцев жизни.
Лечение больных гемофилией
В лечении больных Г основным компонентом является своевременная адекватная
заместительная терапия. Современными являются 3 метода:
 Профилактический
 Лечение на дому
 Лечение по факту возникновения кровотечений
Схемы профилактического лечения гемофилии разработаны и применяются в
гематологическом центре Москвы.
Препараты для лечения гемофилии
В настоящее время криопреципитат, СЗП, КНП не могут рассматриваться как
антигемофильные препараты, поскольку не соответствуют основным требованиям,
предъявляемым к препаратам для пожизненной заместительной терапии. Им присущи
нестабильность состава препарата, частое развитие ингибиторных форм, возможность
гемотрансфузионных осложнений, угроза инфицирования вирусами гепатита В, С и ВИЧ,
невозможность проведения профилактического и домашнего лечения. На Российском
рынке в настоящее время
имеется достаточное количество КАГГ. Гемофил М
(«Бакстер»), Иммунат («Бакстер»), Коэйт-ДВИ («Байер»),Эмоклот ДИ («Кедрион») –
концентраты VIII. Иммунин («Бакстер»), Аймафикс ДИ ( «Кедрион»), Октанайн
(«Октафарма») – концентраты FIX. Все КФС вводятся в/в струйно.
Осложнения заместительной терапии: появление ингибитора в крови к дефицитным
факторам, тромбоцитопении, гемолитическая анемия, вторичный ревматоидный синдром,
инфицирование вирусами гепатита В и С, ВИЧ, цитомегаловирусом.
Лечение больных ингибиторной формы гемофилии с низким титром ингибитора
проводится большими дозами концентратов фактора. Дозу подбирают эмпирически,
чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, а затем поддерживают концентрацию VIII
фактора на заданном уровне.
Для лечения кровотечений, представляющих угрозу для жизни
или при
необходимости хирургического вмешательства, используют главным образом свиной
фактор VIII (Hyate: C), активированные препараты протромбинового комплекса (Feiba,
Autoplex), активированный рекомбинантный фактор VII (NovoSeven).
-«Свиной фактор» успешно применяется в различных странах, в России данный препарат
не зарегистрирован.
Препарат «Фейба» вводится 1 –2 раза в сутки, 50 –100 ЕД/кг.
-«НовоСевен» подбирают имперически из расчёта от 50 до 200мкг/кг и более
Генная терапия гемофилии.
1.
Применение рекомбинантных КФС, полученных генно-инженерным путём
2.
Пересадка больному гемофилией гена, ответственного за синтез фактораVIII/IX.
Параллельно с заместительной терапией при кровоизлиянии в суставы и мышцы
используется физиотерапия.
Практические рекомендации
1. Больные и члены их семей должны получать специализированную
помощь в центрах по лечению гемофилии, где должны быть обучены навыкам в/в
инъекций и основам заместительной терапии.
2. Воспитывать детей в обычном режиме, однако с раннего детства избегать и
профилактировать травмы.
3. Возможно занятия только неконтактными видами спорта (плавание).
4. Регулярная санация зубов.
5. Вакцинация больных против вирусов гепатитов.
6. Оперативные вмешательства, экстракция зубов только после адекватной
заместительной терапии.
7. При необходимости в/м инъекций обязательно проводить предварительную
заместительную терапию.
8. Избегать
приёма
дезагрегантов
и
антикоагулянтов;
нестероидные
противовоспалительные препараты применять по строгим показаниям, только при
наличии гемофилической артропатии и обострении хронического синовита.
9. Проводить скрининг больных на наличие ингибитора к VIII или XI факторам перед
оперативным вмешательством и при неэффективности терапии.
10. Исследовать кровь на маркёры вирусных гепатитов В, С, ВИЧ. Биохимический анализ
крови на печёночные пробы 2 раза в год. Диспансеризация 1 раз в год.
11. Оформление инвалидности с детства.
12. Считать ориентировочную потребность одного больного гемофилией в дефицитном
факторе свёртывания в год равной 30000МЕ.
Прогноз определяется тяжестью
эффективностью проводимого лечения.
Тестовые задания по теме:
заболевания,
выраженностью
осложнений,
УКАЖИТЕ ОДИН ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ:
1.Наиболее эффективными средствами при болезни Мошковец являются:
а) гепарин
б) свежезамороженная плазма
в) преднизолон
г) тромбоконцентрат
д) антиагреганты
2.Диагноз тромбоцитопатии основывается на наличии:
а) тромбоцитопении
б) геморрагического синдрома
в) функциональной неполноценности тромбоцитов
г) изменений в миелограмме
д) изменений в коагулограмме
3.Тромбастения Гланцманна обусловлена:
а) мембранными аномалиями тромбоцитов
б) недостаточным пулом хранения
в) нарушением реакции высвобождения
4.Болезнь Виллибранда, это а) приобретенное аутоиммунное заболевание
б) наследственное заболевание, сцепленное с полом
в) наследуется аутосомно
5.При болезни Виллибранда наиболее эффективно применение:
а) тромбоконцентрата
б) криопреципитата
в) дицинона
г) ε-аминокапроновой кислоты
д) преднизолона
6.Диагноз тромбоцитопатии устанавливается при наличии:
а) тромбоцитопении
б) геморрагического синдрома
в) неполноценной функции тромбоцитов
г) изменений в миелограмме
д) изменений в коагулограмме
7.Для тромбоцитопатий, связанных с нарушением реакции высвобождения,
характерно:
а) снижение адгезии к коллагену
б) снижение агрегации с ристомицином
в) отсутствие второй волны агрегации
г) отсутствие гранул в тромбоцитах
8.Для лечения болезни Виллебранда эффективно применение:
а) тромбоконцентрата
б) препаратов VIII фактора
в) дицинона
г) преднизолона
.К тромбоцитопатиям с преимущественным нарушением агрегации относится:
а) тромбастения Гланцмана
б) болезнь Виллебранда
в) болезнь Бернара-Сулье
УКАЖИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ:
10.Такой же тип кровоточивости как при идиопатической тромбоцитопенической
пурпуре встречается при:
а) гемофилии
б) геморрагическом васкулите
в) лейкозах
г) апластической анемии
д) ДВС-синдроме
е) тромбоцитопатии
УКАЖИТЕ ОДИН ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ:
11.Для лечения болезни Виллебранда не эффективно применение:
а) препаратов VIII фактора
б) дексаметазона
12.Одинаков ли тип кровоточивости при тромбоцитопатии и ДВС-синдроме?:
а) да
б) нет
13.Какой препарат является патогенетическим при тромбастении Гланцманна?:
а) препарат АТФ
б) преднизолон
в) препарат VIII фактора
г) тромбоконцентрат
14.В каком соотношении в препарате АТФ содержится АТФ и АДФ:
а) 1:3
б) 3:1
в) 2:1
г) 4:1
д) 3:2
15.Какой тип болезни Виллебранда является наиболее редким и тяжелым?:
а) первый
б) второй
в) третий
16. У ребенка после перенесенной респираторной инфекции появились
"синяки" на ногах, затем по всему телу пятнистые, петехиальные
геморрагии
на
разной
стадии
цветения,
неоднократные
носовые
кровотечения. Наиболее вероятный предположительный диагноз:
а) - гемофилия
б) - болезнь Вилибранда
в) - геморрагический васкулит
г) - тромбоцитопеническая пурпура
д) - гемолитическая анемия
УКАЖИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ:
17. Основными причинами тромбоцитопений могут быть:
а) повышенное разрушение тромбоцитов в периферической крови
б) повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке
в) повышенное потребление тромбоцитов
г) повышенное разрушение эритроцитов
д) недостаточное образование тромбоцитов
18. Все из нижеперечисленных заболеваний связаны с удлинением времени
кровотечения:
а) гемофилия
б) болезнь Виллибранда
в) аспириновая тромбоцитопатия
г) тромбоцитопеническая пурпура
д) синдром Казебаха-Меррита
19. Для геморрагического синдрома при
характерны признаки:
а) полиморфизм
б) полихромность
в) отсутствие специфической локализации
г) неадекватность геморрагических проявлений
д) гематомы
тромбоцитопенической
пурпуре
20. Какие нозологические формы протекают с симптомами тромбоцитопений:
а) хронический миелолейкоз
б) железодефицитная анемия
в) хронический активный гепатит
г) системная красная волчанка
д) пневмония
21. Компоненты
геморрагического
тромбоцитопений:
а) кожные проявления в виде петехий
б) кровотечения из слизистых
в) полостные кровотечения
г) положительные симптомы жгута
д) гемартрозы
синдрома,
характерные
для
УКАЖИТЕ ОДИН ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ:
22. Какое из нижеперечисленных утверждений об ИТП справедливо:
а) анемия
б) лейкопения
в) эозинофилия
г) тромбоцитопения
д) моноцитоз
УКАЖИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ:
23. Все из нижеперечисленных симптомов характерны для ИТП:
а) носовые кровотечения
б) кожный геморрагический синдром
в) маточное кровотечение
г) анкилоз
д) спленомегалия
24. Все из нижеперечисленных исследований крови характерны для ИТП:
а) развернутый анализ крови с подсчетом тромбоцитов
б) длительность кровотечения по Дюке
в) ретракция кровяного сгустка
г) коагулограмма
д) осмотическая стойкость эритроцитов
25.Какие из нижеперечисленных признаков не характерны в миелограмме для
иммунной тромбоцитопенической пурпуры:
а) увеличение количества мегакариоцитов
б) угнетение красного ростка
в) тотальная, бластная метаплазия
г) изменений нет
26.
С
подобными
клиническими
симптомами,
как
при
тромбоцитопенической пурпуре, протекают следующие заболевания:
а) аплазия кроветворения
б) лейкоз
в) болезнь Виллебранда
г) витамин В12 дефицитная анемия
д) ревматизм
27.Утверждения об основных звеньях терапии ИТП справедливы:
а) глюкокортикостероидная терапия
б) спленэктомия
в) терапия иммуннодепрессантами
г) трансплантация костного мозга
д) плазмаферез
е) гемостатическая терапия
28.При ИТП используются местные гемостатические средства:
а) тромбин
б) фибриноген
в) гемостатическая губка
г) хлорид кальция
д) феррокрил
29.Эти состояния являются показаниями для спленэктомии при ИТП:
а) отсутствие эффекта консервативной терапии в течение 6 мес.
б) кровоизлияния в склеру глаза
в) острая угрожающая жизни кровопотеря
г) тромбоцитоцения без кровотечений
д) кровоизлияния в мозг
30.Активный гемостаз обеспечивается компонентами:
а) сосудистым
б) тромбоцитарным
в) эритроцитарным
г) коагуляционным
31.Характерные типы кровоточивости при нарушении гемостаза:
а) гематомный
б) петехиально-пятнистый
в) васкулитно-пурпурный
г) ангиоматозный
д) уртикарный
е) смешанный
иммунной
УКАЖИТЕ ОДИН ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ
32.Дефицит АГГ характерен для:
а) гемофилии А
б) гемофилии В
в) Гемофилии С
33. Дефицит ПТП характерен для:
а) гемофилии А
б) гемофилии В
в) гемофилии С
34.Дефицит КТП характерен для:
а) гемофилии А
б) гемофилии В
в) гемофилии С
УКАЖИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ:
35.Для гемофилии характерны симптомы:
а) Гемартрозы
б) Гематомы
в) Полиморфная, полихромная сыпь
г) Кровотечения после экстракции зуба
д) Симметричная пятнисто-папулезная геморрагическая сыпь
е) Анкилозы
36. Для гемартроза характерны клинические признаки:
а) увеличение сустава
б) боль в суставе
в) гиперемия кожи над суставом
г) петехиально-пятнистая сыпь в области сустава
д) ограничение движений в суставе
37. Дополнительные обследования необходимые для подтверждения диагноза
гемофилии:
а) Сбор генеалогического анамнеза
б) Анализ крови на свертываемость
в) Коагулограмма
г) Циркулирующие иммунные комплексы
д) Кровь на ретикулоциты
38. Основные средства местной гемостатической терапии при гемофилии:
а) протромбин
б) антигемофильная плазма
в) гемостатическая губка
г) тромбопластин
д) фибриноген
39. При гемофилии используются средства заместительной терапии:
а) антигемофильная плазма
б) гепарин
в) криоплазма
г) криопреципитат
д) концентрированные факторы свертывания
е) нативная плазма
ж) РРSВ
40.При заместительной терапии гемофилии наблюдаются осложнения:
а) гемотрансфузионные реакции
б) инфицирование вирусами
в) развитие ингибиторной формы гемофилии
г) острая гиповолемия
д) острая гиперволемия
41.При развитии ингибиторной формы гемофилии применяется лечение:
а) Кортикостероиды
б) Иммунодепрессанты
в) Плазмаферез
г) Трансфузия цельной крови
УКАЖИТЕ ОДИН ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ
42. При гемофилии время кровотечения:
а) Удлиняется
б) Не меняется
в) Укорачивается
43. Тип наследования гемофилии:
а) Сцепленный с Х-хромосомой
б) Аутосомно-доминантный
в) Аутосомно-рецессивный
44. Клинические проявления гемофилии А связаны с дефицитом:
а) VIII фактора
б) IX фактора
в) IX фактора
Ситуационные задачи по теме:
Задача № 1
Мальчик 13 лет поступил в стационар с диагнозом «Тромбоцитопеническая пурпура,
приобретенная гетероиммунная форма, тяжелая». В течение 7 мес. получает
посиндромную терапию. В результате наступило улучшение, но периодически
рецидивирует носовое кровотечение, появилось кровоизлияние в склеру глаза, остается
выраженная тромбоцитопения, анемия.
1.Тактика лечащего врача?
Задача № 2
В приемный покой доставлен мальчик 6 лет с обильным носовым
кровотечением. Кожные покровы и слизистые резко бледные. На коже рук, туловища, ног
без определенной локализации полихромная, полиморфная геморрагическая сыпь. Со
стороны других систем и органов отклонений нет.
1.Предположительный диагноз?
2.Тактика врача?
Задача № 3
У ребенка 7 лет после употребления в пищу однократно 4-х апельсин на ногах появилась
мелкоточечная геморрагическая сыпь, в последующем - синяки на всем теле. Накануне
перенес ОРВИ, к врачу не обращались, не лечились.
1.Предположительный диагноз?
Задача № 4
Мальчик 5 лет находился в клинике с диагнозом: гемофилия А, гемартроз правого
коленного сустава.
1.Какие рекомендации дадите при выписке?
Задача № 5
Мальчик 7 лет поступил в отделение с диагнозом: гемофилия А, средней степени тяжести,
носовое кровотечение. Проводимая местная терапия и заместительная – Гемофил М 20
МЕ/кг - без эффекта. Диагноз выставлен в 2-х летнем возрасте. Рецидивы
геморрагического синдрома повторяются 2 –3 раза в год.
1.Ваша дальнейшая тактика?
Задача № 6
Ребенок 1 год 2 мес. поступил с жалобами на наличие множественных гематом,
кровотечение из уздечки языка. Из анамнеза известно, что дедушка по линии матери
страдает кровоточивостью.
Анализ крови клинический: Эр – 3,4 х 1012/л, Нв – 104 г/л, Л – 6,8 х 109/л, тромбоцит. 320
х 109/л, время длит. кровотечения– 1 мин. 10 сек., время свертывания – в течение 15 мин.
не свернулась.
1.Предположительный диагноз, план обследования, деонтологические и генетические
аспекты.
Задача № 7
Ребенок 5 лет находится в отделении с диагнозом: гемофилия А.
1.Ваши рекомендации при выписке по вопросам питания.
2.Профилактические прививки?
3.Уход за полостью рта?
Задача № 8
Больной 7 лет поступил в гематологическое отделение с жалобами на кровотечение из
полости рта. Из анамнеза известно, диагноз гемофилии установлен в 2-х летнем возрасте,
наблюдались неоднократные кровотечения.
Объективно: бледный, вялый. Из десны третьего нижнего зуба умеренное кровотечение,
зуб подвижный. Имеются кариозные зубы.
1.Ваша тактика и рекомендации в дальнейшем?
Задача № 9
Мальчик 6 лет поступил в отделение с жалобами на увеличение и болезненность правого
коленного сустава. Из анамнеза выяснено, что после малейшей травмы часто возникают
кровоизлияния на коже, отмечалось незначительное изменение сустава и ранее. Два дня
назад после травмы правый коленный сустав значительно увеличился в объёме, появилась
резкая боль, ограничение движения.
Объективно: бледность кожных покровов, Пониженного питания, на коже плеча
кровоподтёк размером до 10 см. правый коленный сустав значительно увеличен в объёме,
движения ограничены из-за болезненности. В остальном – без изменений.
1.Ваш предположительный диагноз.
2.Дифференциальный диагноз
3.Неотложная помощь.
Список тем по УИРС:
 Диагностика тромбоцитопатий, тромбоцитопений, коагулопатий на современном этапе
 Современные принципы лечения геморрагических расстройств (тромбоцитопатий,
тромбоцитопений, гемофилии),
 Профилактика
возможных
осложнений
геморрагических
расстройств
(тромбоцитопатий, тромбоцитопений, гемофилии),
 Медико-генетические консультации в профилактике геморрагических диатезов
(тромбоцитопатий, тромбоцитопений, гемофилии).
Рекомендуемая литература
Обязательная
1. Шабалов, Н.П. Детские болезни: учебник в 2 Т.- СПб.: Питер, 2012.Дополнительная
1. Борисова, М.В.,Ильенкова, Н.А. Медицинские протоколы диагностики и лечения
болезней крови у детей: метод.реком. для студ. по спец.-педиатрия.-Красноярск:
КрасГМУ, 2010.2. Клинический осмотр ребенка. Схема написания истории болезни по программе
«Пропедевтика детских болезней с курсом здорового ребенка»: учебное пособие
для самост. работы студ. 3-4 курсов спец.- педиатрия/ М.Ю.Галактионова и др.Красноярск: КрасГМУ, 2010.3. Руководство для участкового педиатра. Методы обследования здорового и
больного ребенка в 2 Т: учебное пособие для ИПО / Т.Е.Таранушенко, Е.Ю.
Емельянчик, О.А.Ярусова и др.- Красноярск: КрасГМУ, 2010.4. Педиатрия: национальное руководство в 2-Т. /гл. ред. А.А.баранов.- М.: ГЭОТАРМедиа, 2009.5. Руководство по практическим умениям педиатра /под ред. В.Быкова.- Ростов
н/Д.: Феникс, 2010.6. Лильин, Е. Т. Детская реабилитология : учеб. пособие / Е. Т. Лильин, В. А. Доскин.
М.: Медкнига.2008
Электронные ресурсы
1. ИБС КрасГМУ.
2. БД MedArt.
3. БД Медицина.
4. БД Ebsco.
5. БД Электронная энциклопедия лекарств (регистр лекарственных средств).