Информация для фармацевтов - ООО «Фабрика Биотехнология

Фабрика Биотехнология - представляет
инулин
Высокомолекулярный кристаллический
из клубней топинамбура (Helianthus tuberosus)
( С6H10О5 )n=35
с коммерческой маркой «А
S Т R О L I N» ®
ВНИМАНИЕ :
Предлагаем сотрудничество в совместном продвижении на Европейский
рынок высокомолекулярного кристаллического инулина для
использования в фармацевтической промышленности и медицине
Tel.: + 373 69315035, e-mail: landmas@mail.ru
Инулин, высокомолекулярный полисахарид, фруктан - последовательное присоединение
остатков β -D-фруктофуранозы к 1-кестозе (изокестоза) связями 2 → 1 дает инулин, который
представляет собой цепочку линейных олигосахаридов β–1,2–D-фруктофуранозы связанных
2,1- β связями. Степень полимеризации инулина равна 35 мономерным остаткам.
СИНТЕЗ ИНУЛИНА - ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЕ
ПРИСОЕДНЕНИЕ
ОСТАТКОВ β- D- ФРУКТОФУРАНОЗЫ К 1- КЕСТОЗЕ
СВЯЗЬЮ 2 → 1
Инулин является неудобоваримым углеводным соединением растительного происхождения, и
по своему физиологическом действию относится к классу пребиотиков.
В соответствии с положениями, выдвигаемыми Европейской ассоциацией по фруктану – EFA и
ENDO (European comissionon non-digestible oligosaccharides) пребиотические эффекты
олигосахаридов и инулина реализуются по следующим направлениям: увеличение числа и
активности бифидо- и лактобактерий, оптимизация функции кишечника, увеличение
абсорбции кальция, модуляция липидного метаболизма, снижение уровня холестерина и
триглицеридов, предотвращение развития рака кишечника
Пребиотики – это непереваримые углеводы, которые избирательно стимулируют рост и
метаболическую активность одной или несколько групп бактерий, где критическим
условием является эффективная избирательная ферментация микрофлоры толстого
кишечника. (M.B.Roberfroid et al., 1998,Boehm et al., 2002; Gibson et al., 2000, Moro et al., 2002;
Knol et al., 2001, 2002; Rigo et al., 2001).
Существует два подхода в коррекции кишечных дисбиозов. Первый- это восполнение флоры
кишечника путем интервенции чужих микроорганизмов в кишечник. В качестве лечебных
средств используются различные культуры бактерий в форме специальных препаратов –
ПРОБИОТИКОВ (Linex, Subtil, Bacosubtil, Bificol ).. Однако недостаточно высокая
эффективность такого подхода связана с тем, что значительна часть полезных бактерий
погибает в агрессивной среде желудка и щелочной среде двенадцатиперстной кишки. В
результате, толстого кишечника достигает количество бактерий недостаточное для
полноценной коррекции дисбиоза. Кроме того, не все полезные бактерии, достигшие толстого
кишечника, могут прижиться, не выдерживая конкуренции со стороны патогенной
микрофлоры.
ФИЗИОЛОГИЧНЕЙ, ПРАВИЛЬНЕЙ и ЭФФЕКТИВНЕЙ стимулировать рост
СОБСТВЕННЫХ полезных бактерий, которые для организма являются «своими», НЕ
ЧУЖЕРОДНЫМИ и организм к ним адаптирован. Это достигается использованием, так
называемых, ПРЕБИОТИКОВ- инулин, лактулоза и т.д.
Благодаря своим физиологическим эффектам действия на организм, инулин избирательно
стимулирует рост бифидобактерий – нормальной микрофлоры кишечника. Он не подвержен
воздействию желудочного сока и не переваривается в тонком кишечнике. Обладает
«обволакивающим свойством», защищая слизистые оболочки желудка и, частично, кишечника
от механического раздражения пищей. Попадая в желудок, инулин образует гель и в
неизменном виде достигает толстого кишечника, где полностью ферментируется
исключительно бифидобактериями, являющимися антагонистами в отношении условнопатогенных и патогенных бактерий, вирусов и грибков. Подвергаясь расщеплению со стороны
бифидобактерий, инулин способен избирательно стимулировать их рост-«бифидогенное
действие», в результате чего нормализуется баланс микроорганизмов в кишечнике и
устраняется явление дисбиоза в целом. Прием 8г. инулина в сутки приводит к увеличению
количества бифидобактерий на 1000% за две недели.
В результате применения инулина повышается ферментативная активность илеоцекальной
бактериальной флоры. Пища, содержащая инулин, подвергается лучшему ферментативному
расщеплению. В результате увеличивается бактериальная масса, масса фекалий, изменяется рН
внутри толстой кишки, устраняются запоры.
Пребиотики инулинового типа широко распространены в природе. Например, инулин входит
в состав многих растений, которые издавна употребляются в пищу человеком. Например,
содержание инулина в луке–порее составляет 3–10%, в репчатом луке 2–6%, в спарже 1–3%, в
бананах 0,3–0,7%, в цикории и топинамбуре 12-25%.
Но большинство выпускаемых на сегодняшний день препаратов инулинового типа по
существу являлись либо просто сушеным и измельченным топинамбуром, либо смесью
различных фруктозанов инулинового типа.
В таблетках сушёного (концентрата) топинамбура инулин связан аминокислотами,
клетчаткой, олигосахарами, что не позволяет реализовать его физиологические действия
в полной мере.
К тому же степень полимеризации инулина в растениях лежит в пределах всего лишь10-12
мономерных остатков.
А как известно, у длинноцепочных олигомеров есть преимущество, которое связано с
более медленным расщеплением по сравнению с их более короткими аналогами, поэтому
они оказывают значительно более эффективное влияние на полезную микрофлору в
проксимальных и дистальных отделах толстого кишечника.
Инулин в Европе получают методом ферментативного гдролиза из цикория. Но инулин из
цикория является общим термином для покрытия всех β (2 → 1) линейного строения
фруктанов (fructans), где степень полимеризации (длина молекулярной цепочки DP)
определяется в широком диапозоне от 2 до 60; а при частичном ферментативном
гидролизе к инулину еще приравнивается и олигофруктоза (DP 2 до 8; AV DP = 4). В Европе
инулин, из которого получают олигомеры с низким молекулярным весом, со степенью
полимеризации менее 4, называют "hight-performance inulin" («рафтилин»- Orafti, TienenБельгия, неосахар или актилайф, «Beghin-Meji Industries»- Paris, Франция). Даже у
бельгийцев( компания Beneo-Oraft) товарным брендом стал продукт, известный как «
инулин HP», имеющий степень полимеризации всего лишь DP = 25.
Таким образом производимые на сегодняшний день в Европе короткоцепочные продукты
являются всего лишь дериватами (производными) инулина.
Это связано с отсутствием технологии получения стабильного инулина, где. DP = 33 -35, что и
определяет его биохимическое позиционирование как инулина.
Принципиальное отличие предлагаемого продукта от существующих:
Предлагаемое технологическое решение ООО «Фабрика Биотехнология», Россия,
позволяет
получить чистый, 92%-й природный инулин (С6Р10О5) DP =33-35 из
клубней топинамбура (Helianthus tuberosus)
Данный метод получения инулиносодержащегося раствора из топинамбура запатентован
ООО «Фабрика Биотехнология» (№2281291) и отнесен к нанотехнологиям. Способ
включает процессы кристаллизации инулина, путем его получения с помощью физикомеханических процессов, с вапоризацией и удалением белковых и неогранических
примесей, дальнейшей ультрафильтрации, диафильтрации и нанофильтрации.
Особенности технологии запатентованой ООО «Фабрика Биотехнология» Ltd заключаются в
том, что из всего массива растворимых фруктоолигосахаридов она позволяет на
промышленном уровне выделять три основные фракции инулина с различной величиной
молекулярной массы, каждая из которой определяется своими качественными
характеристиками и уникальностью свойств, известных и описанных в научном мире:
1) Моно-олигосахариды меньшей молекулярно массой (2000÷4000 Дальтон) идут в
пищевую промышленность( что не является предметом рассмотрения данным
материалом)
2) Инулин молекулярной массой 5000÷6000 Дальтон –уникальность которого
определяется наноразмерами молекулярной структуры 1,48 нм., что позволяет
использовать инулин с наноразмерами в фармацевтических технологиях в качестве
субстанции для производства носителя (матрицы) лекарственных препаратов, в
частности для быстрого освобождения липофильных соединений, создания оральных
белковых препаратов, в качестве адьюванта вакцин и других фармацевтических
соединений.
Предлагаемый инулин представляет собой подходящую платформу для аморфной
матрицы твердых дисперсий по сравнению с другими широко используемыми
стабилизирующими сахарами, как сахароза или трегалоза. По физико-химическим
характеристикам инулин превосходит их в ряде фармакологических аспектов.
Поэтому необходимо разрабатывать не только лекарственные наночастицы для
внесения в наноразмерные домены через технически сложные процессы, но и
разрабатывать наноразмерные носители для стабилизации и формирования, сохранения
свойств лекарственных наночастиц. Использование в этом качестве данной нанофракции
инулина в новых фармацевтических технологиях, таких как nanosizing, СМИ фрезерные,
сверхкритическая обработка, гомогенизация, криогенная технология, липидные и
мицеллярные технологии, а также создание новых способов капсулирования: как
инулин-стекло, различные полимерные мицеллы или матричные системы
солюбилизации, позволит создать перспективы новых подходов и технологий для
перорального применения слаборастворимых препаратов, использовать более широкие
возможности в реализации фармакологических эффектов плохо растворимых лекарств и
повышения биодоступности.
Из этого вытекает, что инулин может быть включен в различные нанокристаллические
технологии для разработки пероральной презентации дозирования лекарственного
средства PORT (Programmable Oral- Release Technology) в том числе:
а) таблетка немедленного-релиз фильма с покрытием, измененный-релиз в перорально
распадающихся таблетках
б) капсулы-немедленного освобождения, измененный-релиз жидких дисперсий, порошков,
микрогранул, гелей;
Нанокристаллические частицы активного лекарственного вещества, имеющие высокие темпы
распада, могут включать следующие дифференцированные преимущества носителя на основе
инулина:


inulin glass dispersions - смешивание раствора инулина с растворами лекарственного
препарата после сублимационной сушки при соответствующих условиях, приводит к
формированию эффекта «сахарного стекла» - карамелизации, где уникальность
свойственна именно для инулин, когда роспуск профиля липофильных соединений или
включений тесно связан с распадом этотого сахарного стекла («сахарного стакана,
сахарные очки»), что приводит надежному растворению активных компонентов с низкой
растворимостью. Эффект inulin glass dispersions, который возникает в результате этого
процесса также защищает соединения с физической и химической деградацией, тем самым
повышая их стабильность. Технология разработки инулинa (Inulin Glass) подходит для
орального применения (Cyclosporin Диазепам. Amoxacilline Бацитрацин) и ингаляционной
доставки лекарственных препаратов(D-9-tetra- hydro –cannabinol).
Увеличение биодоступности при приеме внутрь за счет выраженной пребиотической
активности инулина, обусловленной бета-(2-1) связями фруктанов, что определяет их
безопасность для человеческого организма по причине отсутствия собственной
ферментативной линейки и устойчивости инулина в отношении кислотно-ферментативных
барьеров верхних отделов желудочно-кишечного тракта с полной ферментацией в толстой
кишке;
Широкое использование инулина может стать более эффективной альтернативой
создания вспомогательных веществ в стабилизации белков и лекарств на основе повышения
их срока годности, так как белковые препараты производятся как водные растворы, которые
нестабильны и имеют ограниченный срок годности. По этой причине, создаются матрицы
на основе инулина, повышающие их стабильность и позволяющие использовать на их
основе более широкий спектр лекарственных форм. Более того, белки, стабилизированные с
помощью инулина, также могут быть подходящей формой для не инъекционного пути
введения, в том числе оральной доставки
Функциональная категория: данная фракция наноинулина может быть использована в
качестве диагностического агента для измерения скорости клубочковой фильтрации
(«золотой стандарт») при диагностике функционирования почек. Базальная мембрана и
щелевые мембраны между этими «ножками» ограничивают фильтрацию веществ, диаметр
молекул которых больше 6,4 нм (т. е. не проходят вещества, радиус молекулы которых
превышает 3,2 нм). Поэтому в просвет нефрона свободно проникает инулин (радиус
молекулы 1,48 нм, молекулярная масса около 5200), может фильтроваться лишь 22 %
яичного альбумина (радиус молекулы 2,85 нм, молекулярная масса 43500), 3 % гемоглобина
(радиус молекулы 3,25 нм, молекулярная масса 68 000 и меньше 1 % сывороточного
альбумина (радиус молекулы 3,55 нм, молекулярная масса 69 000).
3) Моно-олигосахариды меньшей (2000÷4000 Да) и большей (7000÷60000 Да)
молекулярной массой соединяются вместе (ФОС) и в виде порошка могут использоваться
как в пищевой промышленности так и в медицине
Получаемый, таким образом продукт, зарегистрированный под торговой маркой
«Астролин»® позволяет использовать не только пребиотические свойства инулина,
но и включать его как дополнительный компонент в медицине в качестве
уникального природного
катализатора, многократно усиливающего действия
лекарственных средств в лечении целого ряда патологий.
Если короткоцепочные продукты инулинового ряда с меньшей молекулярной
массой, как
биологически активные добавки не могут быть использованы в
клинической практике в качестве самостоятельных препаратов , тем более
подменять стандартные схемы лечения, то «Астролин»®, как дополнительный
компонент, проявляет себя как некий катализатор, повышающий за счет своих
физиологических свойств положительную динамику контрольных диагностических
параметров, усиливая терапевтические эффекты в стандартных схемах лечения
самых различных заболеваний.
Продукт расщепления «Астролин»® - молекулы фруктозы вместе с некоторыми другими
компонентами инулина поступают в кровь и участвуют в тех же обменных процессах что и
глюкоза. Ведь у здорового человека глюкоза в процессе катаболизма обязательно проходит
этапы превращения в производные фруктозы. Белок-переносчик моносахаридов в клетку
ГЛЮТ, участвующий в транспорте глюкозы в клетку является инсулин независимым.
«Астролин»® нормализует углеводный и липидный обмен, при этом гипогликемическое
действие инулина проявляется только если человек болен сахарным диабетом(СД). При
ИЗСД 1 типа из-за дефицита инсулина проникновение глюкозы в ткани затруднено и клетки
испытывают энергетический голод. При этом организм начинает использовать в качестве
источника энергии липиды, в частности ЖК. «Астролин»® с одной стороны, уменьшает
энергетический дисбаланс в клетках, а с другой, фрагменты молекул инулина встраиваясь в
клеточную мембрану, облегчают прохождение в клетку и самой глюкозы, хотя и в
недостаточном, в сравнении с нормой, количеством. Содержащиеся в препарате
«Астролин»® клетчатка (6,5% ) и пектиновые вещества снижают всасывание глюкозы из
кишечника в кровь, что в свою очередь уменьшает увеличение сахара в крови после еды и
колебания уровня глюкозы в течение суток.
Проведенные в контролируемых условиях Военно-медицинской Академии главным
эндокринологом Санкт-Петербурга, главным диабетологом Российской армии, заведующим
кафедрой ВМА, членом Всемирной Организации Здоровья по проблемам распространения
сахарного диабета, профессором Шустовым С.Б. клинические испытания инулина на
больных сахарным диабетом I и II типа, с использованием широкого спектра
общеклинических,
биохимических,
инструментальных
методов
исследования,
характеризующих состояние углеводного и липидного обмена, а также функциональное
состояние сердечно-сосудистой системы, показали следующую терапевтическую
эффективность препарата. Использование «Астролин» до 50мг в сутки в комплексном
лечении больных инсулинзависимым сахарным диабетом в течение 3-х месяцев
способствовало:
- снижению базальной гликемии по сравнению с исходным уровнем на 40,5%,
гликированного гемоглобина (HbAlc) на 3,0%, суточной глюкозурии на 63,7%;
- отмечена положительная динамика показателей диастолической функции левого
желудочка сердца, что проявилось в увеличение скорости раннего диастолического
наполнения (Ve) на 3,7 % , уменьшение скорости транс- митрального кровотока в систолу
левого желудочка (Va) на 8,9% и времени изоволюметрического расслабления (Ti) на 5,6%.
В процессе изучена фармакодинамика биологически активной добавки (БАД) «Астролин» у
больных СД 2 типа в комплексной терапии СД 2 типа показано, что препарат снижает
показатели постпрандиальной глюкозы крови на 12,5%, HbАlc - на 8%, снижая при этом
уровень общего холестерина на 11% и триглицеридов на 21%.
Выявлено, что у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом назначение
биологически активной добавки «Астролин®» вызывает снижение уровня холестерина на
16,0% и липопротеидов очень низкой плотности на 18,0%.
Может возникнуть вопрос: в чем преимущество «Астролин»® если многие продукты для
больных сахарным диабетом производятся на фруктозе? Ответ: если фруктоза поступает в
организм в составе пищевых продуктов, то она всасывается в тонком кишечнике и с кровью
поступает, преимущественно, в печень. Если же фруктоза образуется из инулина под
влиянием ферментов микрофлоры толстого кишечника, то она, во-первых, образуется
постепенно, дозировано. А во-вторых, поступая сразу в большой круг кровообращения, она
переносится не только к печени но и к другим, в том числе и жировым, тканям
Установлено, что применение «Астролин»® в соединении с другими лекарственными
веществами в качестве носителя инулина, как поступают производители Японии,
позволит создать препараты двойной эффективности. В частности, «Астролин»®
многократно усиливает действие такого иммуномодулятора, как интерферон, обладает
синергидным действием с пробиотиками, усиливая их терапевтические эффекты; а
именно, усиливает их конкурентное и иммуномодулирующее действие, способствует
адгезии и колонизации пробиотических штаммов в кишечнике, совместим с
сахароснижающими лекарственными препаратами, усиливая их терапевтический
потенциал. А способность его увеличивать проницаемость стенок кровеносных сосудов
позволяет как усилить действие существующих препаратов, так и создать группы новых
для лечения, кроме вышеперечисленных, таких заболеваний как заболевания печени,
желчного пузыря, язвенной болезни, ожирения, различных видов интоксикаций,
туберкулеза, при разработке ранозаживляющих и иммуностимулирующих средств, что
позволяет уверенно говорить о стратегической перспективности данного направления.
На сегодняшний день, разработанный и выпускаемый на основе получаемого
инулина, препарат, «АСТРОЛИН»® показал высокую клиническу эффективность,
подтвержденную исследованиями в :
Институте токсикологии МЗ РФ,
Российской Военно-Медицинской Академии (г. Санкт-Петербург),
Военно-медицинском институте (г. Саратов),
Военно-медицинском институте (г. Самара),
Клинике №1 Волгоградского Государственного медицинского университета.
За инновационные разработки, исследования и производство высокомолекулярного
инулина «Фабрика Биотехнология» награждена золотой медалью Европейской комиссии
по академическим наградам им. P.Erlih: «Здоровье – лучшее благо». И золотой медалью
РАЕН им. И.И. Мечникова «За практический вклад в укрепление здоровья нации».