новые подход к лечению меланомы

НОВЫЕ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ МЕЛАНОМЫ.
Новик А.В.
ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России, ГБОУ ВПО СПбГПМА
Санкт-Петербург
В последнее время отмечается существенный прогресс в лекарственной терапии
диссеминированной меланомы кожи. Он связан, прежде всего, с появлением 2 новых классов
лекарственных средств: ингибиторов тирозинкиназ (BRAF, MEK) и ингибиторов CTL A4.
Нарушения в сигнальном пути, включающий в себя рецептор факторов роста и белки семейства
RAS, BRAF и MEK, наблюдаются у большинства больных диссеминированной меланомой.
Существует определенная специфичность возникновения мутаций. Так, мутации в рецепторе
стволовых клеток с-KIT встречаются преимущественно в меланомах слизистых оболочек (23%), а
наиболее частые мутации в гене BRAF V600E в основном наблюдаются на периодически
облучаемой солнцем коже (80% от всех мутаций, 50% от числа больных с меланомой кожи
туловища и конечностей за исключением подошв и ладоней). Нарушения в этом сигнальном пути
не связаны с канцерогенезом, опосредованным солнечным облучением.
Негативная роль мутаций BRAF при метастатической меланоме убедительно доказана, тогда как
на начальных этапах развития болезни она во многом еще не оценена. Интересно отметить, что
появление данной мутации в пигментных невусах способствует ускоренному старению этих
клеток. С блокированием этого сигнального пути связано открытие нового класса лекарственных
средств – ингибиторов мутированного BRAF и MEK-ингибиторов. Неспецифические ингибиторы
BRAF (сорафениб) оказались практически неэффективными при меланоме. Первый
специфический ингибитор – вемурафениб – вызвал революцию в представлениях о возможной
эффективности терапии. Препарат характеризуется высокой активностью, быстро вызывая
уменьшение опухолевых очагов. О скорости развития эффекта свидетельствует и возможность
развития синдрома распада опухоли на фоне лечения, наблюдаемого обычно при лечении
лимфопролиферативных заболеваний и герминогенных опухолей. По данным исследования
BRIM3, частота объективных ответов на лечение составляет 52%, еще у 30% отмечается
стабилизация процесса. Препарат на 74% снижает риск прогрессирования заболевания по
сравнению с дакарбазином и на 63% риск смерти от меланомы, при этом общая выживаемость
больных увеличивается на 2 мес. Вемурафениб изменил представления не только о
возможностях эффективной терапии, но и о её токсичности. Лечение препаратом приводит к
выраженной кожной токсичности, а у 20% больных возможно развитие рака кожи. Считается, что
это обусловлено наличием у больных мутаций в гене RAS, а вемурафениб лишь ускоряет развитие
данных опухолей. Несмотря на их злокачественный характер, опухоли кожи, возникающие, как
правило, в течение первых 12 недель приема препарата, не угрожают жизни больных. Большее
влияние на качество жизни оказывает кожная токсичность – повышенная фоточувствительность,
сыпь (папулезно – фолликулярная) и жгучие боли в коже, существенно нарушающие
повседневную активность больных и вынуждающие прерывать лечение препаратом. Все эти
нежелательные явления обусловлены механизмом действия лекарственного средства и
характерны для большинства представителей ингибиторов тирозинкиназ, блокирующих BRAF.
Причина кроется в активирующем влиянии препаратов на не мутированный белок. Кроме кожной
токсичности, такой эффект обеспечивает и стимуляцию клеток иммунной системы, что делает
обоснованным попытки сочетания ингибиторов BRAF с иммунотерапией. Исследования в данном
направлении уже проводятся. Интересно отметить, что использование комбинаций ингибиторов
BRAF и MEK увеличивает их эффективность и снижает токсичность лечения. Первый из
ингибиторов BRAF, вемурафениб, на сегодняшний день зарегистрирован в США и Швейцарии,
регистрация в ЕС ожидается в феврале 2012 г.
Другое лекарственное средство, впервые показавшее возможность продлить жизнь больным
меланомой терапевтическим путем, относится к категории антиблокирующей иммунотерапии.
Это моноклональное антитело к антигену CTL-A4, являющемуся рецептором, блокирующим
активацию Т-лимфоцитов. В норме данный механизм предназначен для блокировки и
ограничения иммунных реакций. Его разблокировка позволяет активировать противоопухолевый
(и любой другой) иммунный ответ, что может приводить к достаточно длительным ремиссиям.
Ипилимумаб вызывает объективные ответы на лечение у 37,5% больных и увеличивает
продолжительность жизни пациентов с диссеминированной меланомой кожи. Скорость развития
ответа на лечение значительно меньше при использовании ипилимумаба по сравнению с
химиотерапией и, тем более, при использовании ингибиторов тирозинкиназ. У 25% больных с
признаками прогрессирования болезни при первой оценке эффекта возможно, в дальнейшем,
развитие частичного регресса заболевания. Основные нежелательнее явления, связанные с
препаратом и опосредованные иммунной системой, являются кожная токсичность (сыпи с
отдельными, крупными папулезно-пустулезными элементами) и диарея, имеющая в основе
иммунологический механизм. Нежелательные явления могут длительно сохраняться после
отмены препарата.
Открытие 2 принципиально новых классов лекарственных средств стимулировало целый ряд
исследований, проводящихся в настоящее время. В них изучается эффективность различных
комбинаций этих препаратов (2 ингибиторов тирозинкиназ, ипилимумаба и тирозинкиназ,
цитокинов и тирозинкиназ или ипилимумаба), а также их использование на более ранних стадиях
процесса и в адъювантной терапии. Ведутся также разработки по использованию микроРНК в
качестве противоопухолевых агентов. Первая фаза клинических исследований препаратов для их
доставки в опухолевую ткань показала потенциальную безопасность и эффективность такого
подхода.
Таким образом, сегодня мы наблюдаем существенный прогресс в лечении диссеминированной
меланомы кожи. Несомненно, многое еще предстоит сделать для успешного контроля над
заболеванием, однако, очевидные успехи в этой области дают надежду на решение такой
сложной проблемы.