Cверхмалые дозы психоактивных соединений и антител к ним

45
CÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÏÑÈÕÎÀÊÒÈÂÍÛÕ ÑÎÅÄÈÍÅÍÈÉ È ÀÍÒÈÒÅË
Ê ÍÈÌ: ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÐÅÀÊÖÈÞ ÑÀÌÎÑÒÈÌÓËßÖÈÈ ËÀÒÅÐÀËÜÍÎÃÎ
ÃÈÏÎÒÀËÀÌÓÑÀ Ó ÌÎÐÔÈÍÈÇÈÐÎÂÀÍÍÛÕ ÊÐÛÑ
Î.È.Ýïøòåéí, Ò.Ì.Âîðîáüåâà, Â.Â.Ãåéêî, Î.Ã.Áåð÷åíêî
Èíñòèòóò íåâðîëîãèè, ïñèõèàòðèè è íàðêîëîãèè ÀÌÍ Óêðàèíû, Õàðüêîâ; Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà
Èññëåäîâàëè âëèÿíèå ñâåðõìàëûõ äîç ìîðôèíà ãèäðîõëîðèäà, ìîçãîñïåöèôè÷åñêîãî
áåëêà S100 è àíòèòåë ê ìîðôèíó, áåëêó S100 è îïèàòíûì µ-ðåöåïòîðàì íà ðåàêöèþ
ñàìîñòèìóëÿöèè ëàòåðàëüíîãî ãèïîòàëàìóñà ó ìîðôèíèçèðîâàííûõ êðûñ. Ïîêàçàíî,
÷òî â ñîñòîÿíèè ëèøåíèÿ ìîðôèíà èçìåíåíèÿ ýòîé ðåàêöèè óæå ïðè ïåðâîì ââåäåíèè ïðåïàðàòîâ íîñÿò ñïåöèôè÷åñêèé õàðàêòåð. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè áåç
íàðàùèâàíèÿ èõ äîçû âûÿâëåíî âûðàâíèâàíèå ýìîöèîíàëüíîãî ãîìåîñòàçà, áîëåå âûðàæåííîå ïîä âîçäåéñòâèåì àíòèòåë ê ìîðôèíó, áåëêó S100 è µ-ðåöåïòîðàì, ÷òî ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî ïðè ðàçðàáîòêå ìåòîäîâ íåíàðêîòè÷åñêîé çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè ïðè ìîðôèííîé çàâèñèìîñòè.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ðåàêöèÿ ñàìîñòèìóëÿöèè, ëàòåðàëüíûé ãèïîòàëàìóñ, ñâåðõìàëûå äîçû,
ìîðôèíèçèðîâàííûå êðûñû
Ìîçãîâîé ñèñòåìå ïîëîæèòåëüíîãî ýìîöèîíàëüíîãî ïîäêðåïëåíèÿ ïðèíàäëåæèò îñîáàÿ ðîëü â
ôîðìèðîâàíèè âòîðè÷íî ïðèîáðåòåííûõ ìîòèâàöèé [2,4,7]. Ïîýòîìó àäåêâàòíîé ìîäåëüþ äëÿ
èçó÷åíèÿ íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ôîðìèðîâàíèÿ ýòèõ âëå÷åíèé è äëÿ ïîèñêà ïóòåé
èõ êóïèðîâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ ðåàêöèÿ ñàìîñòèìóëÿöèè ìîçãà, êîòîðàÿ îòðàæàåò ôóíêöèîíàëüíîå
ñîñòîÿíèå ýòîé ñèñòåìû, à â îïðåäåëåííûõ ñèòóàöèÿõ ìîæåò ñëóæèòü ìîäåëüþ ýíäîãåííîé íàðêîòèçàöèè [4].
 ïîñëåäíåå âðåìÿ âíèìàíèå èññëåäîâàòåëåé
ïðèâëåêàåò ïðîáëåìà âëèÿíèÿ ñâåðõìàëûõ äîç
ðàçëè÷íûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèè ìîçãà. Ðàíåå ïîêàçàíî, ÷òî ñâåðõìàëûå (ïîòåíöèðîâàííûå) äîçû
ìîðôèíà (ÏÌ), ìîçãîñïåöèôè÷åñêîãî áåëêà S100
(Ï-S100) è àíòèòåë ê íèì è îïèàòíûì µ-ðåöåïòîðàì (ÏÀÒ-µÐ) èçáèðàòåëüíî âëèÿþò íà ýìîöèîãåííûå ìåõàíèçìû ìîçãà, ìåõàíèçìû ïàìÿòè, ñåíñîðíûå ïðîöåññû, îêàçûâàÿ àäàïòîãåííîå
âîçäåéñòâèå [5].
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëîñü èññëåäîâàíèå âëèÿíèÿ ðàçëè÷íûõ âåùåñòâ íàïðàâëåííîãî äåéñòâèÿ íà ÖÍÑ è àíòèòåë ê íèì â ñâåðõìàëûõ äîçàõ íà ìîçãîâóþ ñèñòåìó ïîëîæèòåëüíîãî ïîäêðåïëåíèÿ ó ìîðôèíèçèðîâàííûõ êðûñ.
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ýêñïåðèìåíòû âûïîëíåíû íà õðîíè÷åñêè ìîðôèíèçèðîâàííûõ íåëèíåéíûõ áåëûõ êðûñàõñàìöàõ ìàññîé 200-250 ã. Ìîðôèíèçàöèþ êðûñ
îñóùåñòâëÿëè ïóòåì åæåäíåâíîãî âíóòðèáðþøèííîãî ââåäåíèÿ 1% ìîðôèíà ãèäðîõëîðèäà ñ
ïîñòóïàòåëüíûì íàðàùèâàíèåì äîçû îò 1 äî 10
ìã/êã. Ïîêàçàòåëåì ôîðìèðîâàíèÿ âëå÷åíèÿ ÿâëÿëñÿ ñèíäðîì îòìåíû, ïðè êîòîðîì, êàê ïðàâèëî, îòìå÷àåòñÿ âûñîêàÿ àêòèâíîñòü ìîçãîâîé
ñèñòåìû ïîçèòèâíîãî ïîäêðåïëåíèÿ. Äëÿ èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ îñòðûõ è ñèñòåìàòè÷åñêèõ ââåäåíèé èçó÷àåìûõ âåùåñòâ ñôîðìèðîâàíî 5 îïûòíûõ ãðóïï ïî 10 îñîáåé â êàæäîé. Êðûñàì ââîäèëè ïåðîðàëüíî ïî 0.1 ìë ÏÌ (10—2000 ìàññîâûõ äîëåé), Ï-S100 (10—400 ìàññîâûõ äîëåé), àíòèòåë ê ìîðôèíó (ÏÀÒ-Ì; 10—60 ìàññîâûõ äîëåé),
ÏÀÒ-S100 (10—2000 ìàññîâûõ äîëåé) èëè ÏÀÒ-µÐ
(10—60 ìàññîâûõ äîëåé). Âñå èññëåäóåìûå ïðåïàðàòû, ïðåäîñòàâëåíû ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà” [3].
Êðûñàì êîíòðîëüíîé ãðóïïû (n=10) ïåðîðàëüíî
ââîäèëè äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó â òîì æå îáúåìå.
Æèâîòíûì ñòåðåîòàêñè÷åñêèì ìåòîäîì èìïëàíòèðîâàëè â ëàòåðàëüíûé ãèïîòàëàìóñ íèõðîìîâûå ýëåêòðîäû â ñòåêëÿííîé èçîëÿöèè ïî êî-
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1
46
îðäèíàòàì àòëàñà Î.Ôèôêîâîé è Ä.Ìàðøàëëà
(öèò. ïî [7]).
Ñàìîñòèìóëÿöèÿ ïîçèòèâíûõ ýìîöèîãåííûõ
çîí ëàòåðàëüíîãî ãèïîòàëàìóñà îñóùåñòâëÿëàñü
â êàìåðå Ñêèííåðà òîêîì ïðÿìîóãîëüíîé ôîðìû, ÷àñòîòîé 100 Ãö, íàïðÿæåíèåì 0.5-1  ñ
äëèòåëüíîñòüþ ïîñûëêè èìïóëüñà 0.5 ñ. ×àñòîòó ðåàêöèè ñàìîñòèìóëÿöèè (×ÐÑÑ) ðåãèñòðèðîâàëè ñ èñïîëüçîâàíèåì àâòîìàòè÷åñêîãî ñ÷åò÷èêà â òå÷åíèå 60 ìèí äî è ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòîâ è ó÷èòûâàëè êîëè÷åñòâî íàæàòèé íà ïåäàëü çà 5-ìèíóòíûé èíòåðâàë.
Ðåçóëüòàòû ñòàòèñòè÷åñêè îáðàáîòàíû ñ ïðèìåíåíèåì íåïàðàìåòðè÷åñêîãî U êðèòåðèÿ Ìàííà—Óèòíè.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ó êðûñ êîíòðîëüíîé ãðóïïû ïîñëåäóþùèå ââåäåíèÿ ìîðôèíà íå êóïèðîâàëè àáñòèíåíòíûé
ñèíäðîì: ×ÐÑÑ ïîñòóïàòåëüíî ïîâûøàëàñü ïî
ìåðå óäëèíåíèÿ ïåðèîäà âîçäåéñòâèÿ.
Äî ââåäåíèÿ ÏÌ îòìå÷àëîñü äîñòîâåðíîå
ïîâûøåíèå ×ÐÑÑ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì
ôîíîì. Ïåðâîå æå ââåäåíèå ÏÌ ñíèæàëî ×ÐÑÑ.
Ïðè ïîñëåäóþùåì 10-äíåâíîì ââåäåíèè ÏÌ
×ÐÑÑ ïðîäîëæàëà ñíèæàòüñÿ è ïðèáëèæàëàñü ê
èñõîäíîé (òàáëèöà).
Ïðè ïåðâîíà÷àëüíîì ââåäåíèè Ï-S100 íàáëþäàëîñü ñóùåñòâåííîå ïîâûøåíèå ×ÐÑÑ, îäíàêî 10-äíåâíîå ââåäåíèå îêàçûâàëî íîðìàëèçóþùèé ýôôåêò ñî ñòàáèëèçàöèåé ×ÐÑÑ íà óðîâíå, áëèçêîì ê èñõîäíîìó (òàáëèöà).
ÏÀÒ-Ì äîñòîâåðíî ïîâûøàëè ×ÐÑÑ ó ìîðôèíèçèðîâàííûõ êðûñ ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâîé
â ñîñòîÿíèè àáñòèíåíöèè. Ñèñòåìàòè÷åñêîå ââåäåíèå ïðåïàðàòà ïðèâîäèëî ê ïîñòóïàòåëüíîìó
ñíèæåíèþ ×ÐÑÑ ïðàêòè÷åñêè äî èñõîäíîãî óðîâíÿ (òàáëèöà).
Ïðè ââåäåíèè ÏÀÒ-S100 íàáëþäàëîñü äîñòîâåðíîå ñíèæåíèå ×ÐÑÑ ñ âîññòàíîâëåíèåì åå
èñõîäíîãî óðîâíÿ ê 10-ìó äíþ ñèñòåìàòè÷åñêîãî
ââåäåíèÿ (òàáëèöà).
ÏÀÒ-µÐ óæå ïðè ïåðâîì ââåäåíèè âûçûâàëè ñíèæåíèå ×ÐÑÑ äî èñõîäíîãî óðîâíÿ, ïðè
ïîñëåäóþùèõ ââåäåíèÿõ çíà÷åíèÿ ïîêàçàòåëÿ
îñòàâàëèñü ñòàáèëüíûìè (òàáëèöà).
 êîíòðîëå ïðè 1-êðàòíîì è ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè äèñòèëëèðîâàííîé âîäû íàáëþäàëîñü óìåðåííîå ïîâûøåíèå ×ÐÑÑ, êîòîðîå íå
äîñòèãàëî óðîâíÿ äîñòîâåðíîñòè (òàáëèöà).
Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ðåçóëüòàòîâ ïîçâîëÿåò çàêëþ÷èòü, ÷òî ïðè ïåðâîíà÷àëüíîì ââåäåíèè
èññëåäóåìûå ïðåïàðàòû íå âûçûâàþò âûðàæåííîé íåñïåöèôè÷åñêîé ðåàêöèè è èõ ýôôåêòû íà
ôîíå àáñòèíåíòíîãî ñèíäðîìà íîñÿò ñïåöèôè÷åñêèé õàðàêòåð: ñèíäðîì îòìåíû êóïèðóåòñÿ ÏÌ
(ôàêòîð ïîäêðåïëåíèÿ), ÏÀÒ-S100 (áëîêèðîâàíèå
ïàìÿòè íà ýéôîðèçèðóþùåå äåéñòâèå ìîðôèíà),
ÏÀÒ-µÐ (áëîêèðîâàíèå ðåöåïòîðîâ ê îïèàòàì),
óñèëèâàåòñÿ ïðè ââåäåíèè ÏÀÒ-S100 (àêòèâàöèÿ
ïàìÿòè íà ïîëîæèòåëüíóþ ýìîöèþ ìîðôèííîãî
ïîäêðåïëåíèÿ), à òàêæå ïðè ââåäåíèè ÏÀÒ-Ì
(ñíèæåíèå óðîâíÿ ýíäîãåííûõ ëèãàíäîâ).
Ñèñòåìàòè÷åñêîå ââåäåíèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ
îêàçûâàåò îäíîíàïðàâëåííîå âëèÿíèå, âîññòàíàâëèâàÿ àêòèâíîñòü ñèñòåìû ïîçèòèâíîãî ïîäêðåïëåíèÿ äî èñõîäíîãî óðîâíÿ: òàêèì îáðàçîì
ïðîÿâëÿþòñÿ ýìîöèîòðîïíûå ñâîéñòâà èññëåäóåìûõ âåùåñòâ. Íîðìàëèçóþùèé ýôôåêò (âûðàâíèâàíèå ýìîöèîíàëüíîãî ãîìåîñòàçà) áîëåå âûðàæåí ïîä âîçäåéñòâèåì ÏÀÒ-Ì, ÏÀÒ-S100 è
ÏÀÒ-µÐ, ÷åì â ðåçóëüòàòå ââåäåíèÿ ÏÌ è ÏS100. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ýôôåêò ïðîëîíãèðîâàíèÿ âîçäåéñòâèÿ áåç íàðàùèâàíèÿ äîçû ïîçâîëÿåò ãîâîðèòü î çàìåñòèòåëüíîì íåíàðêîòè÷åñêîì ñâîéñòâå êóïèðîâàíèÿ äàííûìè ïðåïàðàòàìè ìîðôèííîé çàâèñèìîñòè.
Äèíàìèêà ×ÐÑÑ ïîä âëèÿíèåì ñâåðõìàëûõ äîç ðàçëè÷íûõ âåùåñòâ íàïðàâëåííîãî äåéñòâèÿ íà ÖÍÑ ó
ìîðôèíèçèðîâàííûõ êðûñ (̱m, n=10)
Ïðåïàðàò
Морфина гидрохлорид 1%
Ôîí
(äî ìîðôèíèçàöèè)
550±11
Ïåðâîå ââåäåíèå
äî
667±12*
10-äíåâíîå ââåäåíèå
ïîñëå
äî
ïîñëå
567±7+
739±8+
+
+
596±8
754±10
ПМ
584±8
697±8*
636±7
П-S100
579±5
708±7*
742±8 +
623±5+
611±7
+
+
518±7
614±9
540±5
ПАТ-М
549±6
629±7*
679±9
ПАТ-S100
617±7
715±6*
641±9 +
618±7+
584±7
ПАТ-µР
540±5
604±5*
556±9+
539±6+
510±7
Вода
567±4
673±9*
699±7
636±11
657±7
Примечание. р<0.05: *по сравнению с состоянием до морфинизации, +по сравнению с показателями до первого введения.
47
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Áóðåø ß., Ïåòðàíü Ì., Çàõàð Ä. Ýëåêòðîôèçèîëîãè÷åñêèå ìåòîäû èññëåäîâàíèé. Ì., 1962.
2. Âîðîáüåâà Ò.Ì. Èññëåäîâàíèå ôóíêöèîíàëüíîé îðãàíèçàöèè ñèñòåìû ïîëîæèòåëüíûõ ýìîöèé. Àâòîðåô. äèñ. ... äîêò. áèîë. íàóê. Ì., 1978.
3. Âîðîáüåâà Ò.Ì., Áåð÷åíêî Î.Ã., Ãåéêî Â.Â. è äð. // VIII
4.
5.
6.
7.
Ðîññèéñêèé íàöèîíàëüíûé êîíãðåññ “×åëîâåê è
ëåêàðñòâî”. Ì., 2001. Ñ. 555.
Âîðîáüåâà Ò.Ì., Ãàðáóçîâà Ñ.Í., Ãåéêî Â.Â. è äð. //
Àðõ³â ïñèõ³àòð³¿. Êèåâ, 1998. Ò. 16, ¹ 1. Ñ. 73-87.
Ãàðáóçîâà Ñ.Í. // Òàì æå. Ñ. 104-112.
Çèëîâ Â.Ã., Ñóäàêîâ Ê.Â., Ýïøòåéí Î.È. Ýëåìåíòû
èíôîðìàöèîííîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû. Ì., 2001.
Íåéðîáèîëîãèÿ ïàòîëîãè÷åñêèõ âëå÷åíèé: àëêîãîëèçìà, òîêñèêî- è íàðêîìàíèé. Õàðüêîâ, 1993.