ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕГУЛИРУЕМЫХ

2012
ÖÈÒÎËÎÃÈß
Ò î ì 54, ¹ 6
ÔÓÍÊÖÈÎÍÀËÜÍÎÅ ÑÎÑÒÎßÍÈÅ ÐÅÃÓËÈÐÓÅÌÛÕ ÁÈÎÃÅÍÍÛÌÈ ÀÌÈÍÀÌÈ
È ÀÖÅÒÈËÕÎËÈÍÎÌ ÑÈÃÍÀËÜÍÛÕ ÑÈÑÒÅÌ ÌÎÇÃÀ ÏÐÈ ÑÀÕÀÐÍÎÌ ÄÈÀÁÅÒÅ
© À. Î. Øïàêîâ
Èíñòèòóò ýâîëþöèîííîé ôèçèîëîãèè è áèîõèìèè èì. È. Ì. Ñå÷åíîâà, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã;
ýëåêòðîííûé àäðåñ: [email protected]
À. Î. Øïàêîâ
Ðîëü ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ñàõàðíîãî äèàáåòà (ÑÄ) è âûçûâàåìûõ èì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé â íàñòîÿùåå âðåìÿ èçó÷åíà íåäîñòàòî÷íî. Ïðèíÿòî ñ÷èòàòü,
÷òî îñíîâíûìè ïðè÷èíàìè ÑÄ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ è èõ îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ÖÍÑ ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ,
âîçíèêàþùèå â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, ëåïòèíîì è ãëóòàìàòîì. Îäíàêî â ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâèëèñü ìíîãî÷èñëåííûå ñâèäåòåëüñòâà â ïîëüçó ó÷àñòèÿ â ðàçâèòèè ýòèõ çàáîëåâàíèé
ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ áèîãåííûìè àìèíàìè è àãîíèñòàìè õîëèíåðãè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ. Èçìåíåíèå ýêñïðåññèè è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ áåëêîâ, êîìïîíåíòîâ ýòèõ ñèñòåì, à òàêæå íàðóøåíèå áèîñèíòåçà, òðàíñïîðòà è äåãðàäàöèè ðåãóëèðóþùèõ èõ ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë
âíîñÿò çíà÷èòåëüíûé âêëàä â ïàòîëîãè÷åñêèå ïðîöåññû, ïðîòåêàþùèå â ìîçãå ïðè ÑÄ, à â ðÿäå ñëó÷àåâ
ñàìè ÿâëÿþòñÿ ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì äëÿ ðàçâèòèÿ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ. Âàæíåéøèìè ôàêòîðàìè, âûçûâàþùèìè íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ äîôàìèíåðãè÷åñêîé, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé, àäðåíåðãè÷åñêîé è
õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåì ìîçãà â óñëîâèÿõ ÑÄ, ÿâëÿþòñÿ ãèïåðãëèêåìèÿ è èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü,
à òàêæå ãèïîãëèêåìèÿ, âîçíèêàþùàÿ âñëåäñòâèå íåàäåêâàòíîé èíñóëèíîâîé òåðàïèè. Íàñòîÿùèé îáçîð
ïîñâÿùåí ïðîáëåìå ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ áèîãåííûìè
àìèíàìè è õîëèíåðãè÷åñêèìè àãîíèñòàìè, â óñëîâèÿõ ÑÄ, à òàêæå âçàèìîñâÿçè ìåæäó èçìåíåíèÿìè â
ýòèõ ñèñòåìàõ è ðàçâèòèåì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ â äèàáåòè÷åñêîì ìîçãå.
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à: àäåíèëàòöèêëàçà, àöåòèëõîëèíîâûé ðåöåïòîð, áèîãåííûé àìèí, ãèïåðãëèêåìèÿ, äèàáåò, äîôàìèí, äîôàìèíîâûé ðåöåïòîð, ìîçã, ñåðîòîíèí, ñåðîòîíèíîâûé ðåöåïòîð.
Ï ð è í ÿ ò û å ñ î ê ð à ù å í è ÿ: ÀÐ — àäðåíåðãè÷åñêèå ðåöåïòîðû, ÀÕ — àöåòèëõîëèí, ÀÖ — àäåíèëàòöèêëàçà, ÄÀ — äîôàìèí, ÄÀÐ — äîôàìèíîâûå ðåöåïòîðû, ÈÔÐ-1 — èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð
ðîñòà-1, ÌÀÕÐ — ìóñêàðèíîâûå àöåòèëõîëèíîâûå ðåöåïòîðû, ÑÄ — ñàõàðíûé äèàáåò, ÑÄ1 è ÑÄ2 —
ñàõàðíûé äèàáåò 1-ãî è 2-ãî òèïîâ, ÑÈÎÇÑ — ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà,
ÑÐ — ñåðîòîíèíîâûå ðåöåïòîðû, ÔËÑ — ôîñôîëèïàçà Ñ.
(ÈÔÐ-1) è ëåïòèíîì, ÷üè ôóíêöèè â íàèáîëüøåé ñòåïåíè
ìåíÿþòñÿ ïðè ÑÄ (Clodfelder-Miller et al., 2006; Gelling
et al., 2006; Shpakov et al., 2006; Kojima et al., 2009; Chistyakova et al., 2011), à òàêæå íàðóøåíèÿì â ãëóòàìàòåðãè÷åñêîé ñèñòåìå ìîçãà, èãðàþùåé âàæíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå
íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé (Tomiyama et al.,
2005; Anu et al., 2010). Îäíàêî â ïîñëåäíèå ãîäû âñå áîëüøå âíèìàíèÿ óäåëÿþò èçìåíåíèÿì â ñèãíàëüíûõ êàñêàäàõ, ðåãóëèðóåìûõ àãîíèñòàìè õîëèíåðãè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ è áèîãåííûìè àìèíàìè — äîôàìèíîì, ñåðîòîíèíîì è íîðàäðåíàëèíîì (Sumiyoshi et al., 1997; Jackson,
Paulose, 1999; Padayatti, Paulose, 1999; Gireesh et al., 2008,
2009; Antony et al., 2010; Anu et al., 2010; Kumar et al.,
2010; Peeyush et al., 2010; Shpakov et al., 2011, 2012). Ïðè
ýòîì ìåíÿåòñÿ ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü êàê îòäåëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, òàê è âñåé íåéðîíàëüíîé ñåòè,
÷òî â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ðàçëè÷íûõ îòäåëîâ ìîçãà è êîíòðîëèðóåìûõ èìè
ôèçèîëîãè÷åñêèõ è áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ.
Âîçìîæíà è îáðàòíàÿ ñèòóàöèÿ, êîãäà íàðóøåíèÿ â
ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà ÿâëÿþòñÿ ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì äëÿ ðàçâèòèÿ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ, ÷òî
ïðèâîäèò ê èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, õàðàêòåðíîé
Ñàõàðíûì äèàáåòîì (ÑÄ) â ìèðå ñòðàäàþò áîëåå
280 ìëí ÷åëîâåê, âñëåäñòâèå ÷åãî îí ïðåäñòàâëÿåò îñòðóþ
ìåäèöèíñêóþ è ñîöèàëüíóþ ïðîáëåìó. Ýòî çàáîëåâàíèå
õàðàêòåðèçóåòñÿ ãèïåðãëèêåìèåé, âîçíèêàþùåé âñëåäñòâèå íåäîñòàòî÷íîñòè èíñóëèíà ïðè ÑÄ 1-ãî òèïà (ÑÄ1)
èëè ñíèæåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê íåìó òêàíåé ïðè ÑÄ
2-ãî òèïà (ÑÄ2). ÑÄ âûçûâàåò îñëîæíåíèÿ ñî ñòîðîíû
íåðâíîé ñèñòåìû, òàêèå êàê äèàáåòè÷åñêàÿ ýíöåôàëîïàòèÿ è áîëåçíü Àëüöãåéìåðà, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò â ïîëüçó
òåñíîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó íåéðîäåãåíåðàòèâíûìè èçìåíåíèÿìè â ìîçãå, ñ îäíîé ñòîðîíû, è ìåòàáîëè÷åñêèìè
íàðóøåíèÿìè, âîçíèêàþùèìè ïðè ÑÄ, — ñ äðóãîé (Biessels et al., 2001; De la Monte, 2009; Takeda et al., 2011).
Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî îäíîé èç ïåðâîïðè÷èí ðàçâèòèÿ
íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé ïðè ÑÄ ÿâëÿþòñÿ èçìåíåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì
ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ ðàçëè÷íûìè ïî õèìè÷åñêîé ïðèðîäå ìîëåêóëàìè — ïåïòèäàìè èíñóëèíîâîãî ñóïåðñåìåéñòâà, íåéðîïåïòèäàìè, àìèíîêèñëîòàìè è èõ ïðîèçâîäíûìè, íóêëåîòèäàìè, õîëèíåðãè÷åñêèìè àãîíèñòàìè. Íà
ïðîòÿæåíèè äëèòåëüíîãî âðåìåíè âåäóùóþ ðîëü çäåñü
îòâîäèëè èçìåíåíèÿì â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, èíñóëèíîïîäîáíûì ôàêòîðîì ðîñòà-1
459
460
À. Î. Øïàêîâ
äëÿ ÑÄ2, èëè îñòðîé èíñóëèíîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè, õàðàêòåðíîé äëÿ ÑÄ1. Íåéðîäåãåíåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ â
ýòîì ñëó÷àå ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü êàê ïðåäèàáåòè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ, êîòîðûå ïðè îòñóòñòâèè àäåêâàòíîãî ëå÷åíèÿ ðàçâèâàþòñÿ â ÑÄ (Cole et al., 2007; De la Monte,
2009; De la Monte et al., 2010). Ïðîáëåìå ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ äîôàìèíåðãè÷åñêîé, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé,
àäðåíåðãè÷åñêîé è õîëèíåðãè÷åñêîé ñèãíàëüíûõ ñèñòåì
ìîçãà â óñëîâèÿõ ÑÄ, à òàêæå ðîëè èçìåíåíèé â ýòèõ ñèñòåìàõ â ðàçâèòèè ÑÄ è àññîöèèðîâàííûõ ñ íèì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé ïîñâÿùåí íàñòîÿùèé îáçîð.
Äîôàìèíåðãè÷åñêàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà
Äîôàìèí (ÄÀ), âàæíåéøèé íåéðîòðàíñìèòòåð â
ÖÍÑ, êîíòðîëèðóåò øèðîêèé ñïåêòð ôèçèîëîãè÷åñêèõ
ôóíêöèé, âêëþ÷àÿ äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü, êîãíèòèâíûå ïðîöåññû, ýìîöèè, ïèùåâîå ïîâåäåíèå, ðåãóëèðóåò
ýíäîêðèííóþ ñèñòåìó, äåéñòâóåò íà ïåðèôåðè÷åñêèå îðãàíû è òêàíè, îñóùåñòâëÿÿ ðåãóëÿöèþ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåì. Ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû
ÄÀ ðåàëèçóþòñÿ ÷åðåç ïÿòü òèïîâ äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (ÄÀÐ), êîòîðûå ôóíêöèîíàëüíî ñîïðÿæåíû ñ ôåðìåíòîì àäåíèëàòöèêëàçîé (ÀÖ), ïðè÷åì ÷åðåç ÄÀÐ 1-ãî è
5-ãî òèïîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ñòèìóëÿöèÿ ÀÖ, à ÷åðåç ÄÀÐ
2, 3 è 4-ãî òèïîâ — åå èíãèáèðîâàíèå (Undieh, 2010).
 ìîçãå ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 è ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ñ õàðàêòåðíîé äëÿ ÑÄ2 èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòüþ ñíèæåíà àêòèâíîñòü äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû, ÷òî ñâÿçûâàþò â îñíîâíîì ñî ñíèæåíèåì óðîâíÿ ÄÀ,
íàðóøåíèåì ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ÄÀÐ 2-ãî òèïà è ñîïðÿæåííûõ ñ íèì èíãèáèðóþùèì ñïîñîáîì öÀÌÔ-çàâèñèìûõ êàñêàäîâ (Pijl, Edo, 2002). Âîññòàíîâëåíèå àêòèâíîñòè äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû äîñòèãàåòñÿ ñ ïîìîùüþ
ñåëåêòèâíûõ àãîíèñòîâ ÄÀÐ 2-ãî òèïà, ÷òî íå òîëüêî ïîëîæèòåëüíî âëèÿåò íà ôóíêöèîíèðîâàíèå ÖÍÑ, íî è çàìåòíî óëó÷øàåò òå÷åíèå ÑÄ. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûì
ñðåäè ïðèìåíÿåìûõ ïðåïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ âûäåëåííûé èç
ñïîðûíüè àëêàëîèä áðîìîêðèïòèí, ñåëåêòèâíûé àãîíèñò
ÄÀÐ 2-ãî òèïà, â îñíîâå äåéñòâèÿ êîòîðîãî ëåæèò åãî èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå íà àêòèâíîñòü ãèïîòàëàìè÷åñêèõ
íåéðîíîâ, êîòîðûå ðåãóëèðóþò ïîâûøåíèå ïðîäóêöèè
ãëþêîçû è ñèíòåçà ëèïèäîâ â ïå÷åíè, à òàêæå àêòèâèðóþùåå âëèÿíèå íà äîôàìèíåðãè÷åñêèå íåéðîíû, êîíòðîëèðóþùèå ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó (Scranton
et al., 2007; Scranton, Cincotta, 2010).  ðåçóëüòàòå ëå÷åíèÿ áðîìîêðèïòèíîì ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 íîðìàëèçóþòñÿ
ìåòàáîëè÷åñêèå ïðîöåññû è ñíèæàåòñÿ ðèñê ïîâðåæäåíèÿ
ÖÍÑ è ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû. Íåîáõîäèìî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî áðîìîêðèïòèí ñíèæàåò óðîâåíü ãëþêîçû
áåç ñóùåñòâåííîãî ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ èíñóëèíà è íå âûçûâàåò ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ýïèçîäîâ, êîòîðûå ñàìûì íåáëàãîïðèÿòíûì îáðàçîì âëèÿþò íà ÖÍÑ. Õîòÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ìîíîòåðàïèÿ áðîìîêðèïòèíîì íîðìàëèçóåò
óðîâåíü ñàõàðà â êðîâè, ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ óðîâíåé
ãëèêîçèëèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà, òðèãëèöåðèäîâ è ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò, åãî òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò çíà÷èòåëüíî óñèëèâàåòñÿ ïðè ñî÷åòàíèè ñ ñàõàðîïîíèæàþùèìè ïðåïàðàòàìè è íåáîëüøèìè äîçàìè èíñóëèíà
(Scranton et al., 2007).
 îñíîâå äåéñòâèÿ áðîìîêðèïòèíà ëåæèò åãî ñïîñîáíîñòü ñåëåêòèâíî àêòèâèðîâàòü ÄÀÐ 2-ãî òèïà, êîòîðûå
ñîïðÿæåíû ñ ãåòåðîòðèìåðíûìè G-áåëêàìè èíãèáèðóþùåãî òèïà (Gi), ÷òî âåäåò ê èíãèáèðîâàíèþ ÀÖ è
öÀÌÔ-çàâèñèìûõ êàñêàäîâ â ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíàõ. Ñðåäè äðóãèõ ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ
áðîìîêðèïòèíà íåîáõîäèìî îòìåòèòü åãî ñïîñîáíîñòü
ìîäóëèðîâàòü àêòèâíîñòü a2-àäðåíåðãè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ (a2-ÀÐ), êîòîðûå èíãèáèðóþùèì ñïîñîáîì ñîïðÿæåíû ñ ÀÖ è âîâëå÷åíû â êîíòðîëü ôóíêöèé ÖÍÑ, à òàêæå
åãî èíãèáèðóþùåå âëèÿíèå íà ñåêðåöèþ ïðîëàêòèíà ëàêòðîòðîôàìè ãèïîôèçà, îñóùåñòâëÿåìîå ÷åðåç ÄÀÐ 2-ãî
òèïà, ëîêàëèçîâàííûå íà íåéðîíàõ äóãîîáðàçíîãî ÿäðà
ãèïîòàëàìóñà. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî îáà ýòè ìåõàíèçìà âîâëå÷åíû â âûçûâàåìîå áðîìîêðèïòèíîì ïîíèæåíèå óðîâíÿ öåíòðàëüíîé è ïåðèôåðè÷åñêîé ãëþêîçû (Kerr et al.,
2010).
Ýôôåêòèâíîñòü áðîìîêðèïòèíà êàê àíòèäèàáåòè÷åñêîãî ïðåïàðàòà ïîäòâåðæäàåòñÿ ðåçóëüòàòàìè ýêñïåðèìåíòîâ ñ õîìÿ÷êàìè ñ ÑÄ2 (Luo et al., 2000). Ýòîò ïðåïàðàò óëó÷øàåò ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå æèâîòíûõ,
ïîâûøàåò èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èíñóëèíó, ñíèæàåò ïîâûøåííûå â óñëîâèÿõ ÑÄ óðîâíè ãëþêîçû, èíñóëèíà
è ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò. Ïîêàçàíî òàêæå, ÷òî áðîìîêðèïòèí êîíòðîëèðóåò óðîâåíü áèîãåííûõ àìèíîâ â
ñóïðàõèàçìàòè÷åñêîì ÿäðå ãèïîòàëàìóñà è ñóòî÷íûé
ðèòì ñåêðåöèè ãîðìîíîâ, ðåãóëèðóþùèõ ìåòàáîëè÷åñêèå
ïðîöåññû â îðãàíèçìå. Ó äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ áðîìîêðèïòèí ñäâèãàåò ïèêè ñîäåðæàíèÿ ñåðîòîíèíà, ðåãóëÿòîðà ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà, è åãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà 5-ãèäðîêñèèíäîëèëóêñóñíîé êèñëîòû íà
12 ÷ â òåìíûé ïåðèîä ñóòîê, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ
ñîäåðæàíèÿ ãèïîòàëàìè÷åñêîãî ñåðîòîíèíà è åãî ïðîèçâîäíûõ â íî÷íîå âðåìÿ äî çíà÷åíèé, íàáëþäàåìûõ ó çäîðîâûõ æèâîòíûõ, è íîðìàëèçóåò ôóíêöèîíèðîâàíèå íåéðîíàëüíîé ñåòè ìîçãà (Luo et al., 2000).
Íàðÿäó ñ ÄÀÐ 2-ãî òèïà â óñëîâèÿõ ÑÄ íàáëþäàþòñÿ
èçìåíåíèÿ ñòèìóëèðóþùèõ ÀÖ êàñêàäîâ, âêëþ÷àþùèõ â
ñåáÿ ÄÀÐ 1-ãî òèïà, ñîïðÿæåííûõ ñ G-áåëêàìè ñòèìóëèðóþùåãî òèïà (Gs) (Kumar et al., 2010). Ñîâìåñòíîå ââåäåíèå àãîíèñòîâ ÄÀÐ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ êðûñàì ñ ÑÄ1 è
ìûøàì ëèíèè ob/ob ñ ÑÄ2 áîëåå ýôôåêòèâíî ïîäàâëÿåò
àïïåòèò è ãèïåðôàãèþ, ÷åì ââåäåíèå òîëüêî îäíîãî àãîíèñòà ÄÀÐ 2-ãî òèïà (Bina, Cincotta, 2000; Kuo, 2006).
Àíîðåêòè÷åñêèé ýôôåêò àãîíèñòîâ ÄÀÐ ñâÿçàí ñ èõ ñïîñîáíîñòüþ ê ñíèæåíèþ àêòèâíîñòè ãèïîòàëàìè÷åñêèõ
íåéðîíîâ, êîòîðûå ðåãóëèðóþòñÿ íåéðîïåïòèäîì Y —
âåùåñòâîì, ïîâûøàþùèì àïïåòèò. Ïðè ÑÄ óñèëèâàåòñÿ
âûñâîáîæäåíèå íåéðîïåïòèäà Y è ïîâûøàåòñÿ ýêñïðåññèÿ ñâÿçûâàþùèõ åãî ðåöåïòîðîâ, âñëåäñòâèå ÷åãî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ, âûçûâàåìîå
àãîíèñòàìè ÄÀÐ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ, íîðìàëèçóåò ïèùåâîå
ïîâåäåíèå ó äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ.  ñðàâíåíèè ñî
çäîðîâûìè æèâîòíûìè ïîäàâëåíèå àïïåòèòà àãîíèñòàìè
ÄÀÐ â óñëîâèÿõ ÑÄ âûðàæåíî â ìåíüøåé ñòåïåíè è òðåáóåò áîëåå âûñîêèõ èõ äîç, ÷òî, âåðîÿòíî, ñâÿçàíî ñ ïîâûøåííîé àêòèâíîñòüþ ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ, îïîñðåäóþùèõ ýôôåêòû íåéðîïåïòèäà Y, è ñ îñëàáëåíèåì
äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà. Ëå÷åíèå èíñóëèíîì
ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìîçãà äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ ê àãîíèñòàì ÄÀÐ.
Íàìè è äðóãèìè àâòîðàìè ïîêàçàíî, ÷òî èçìåíåíèÿ
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà
ïðè ÑÄ ñâÿçàíû â îñíîâíîì ñ íà÷àëüíûìè åå êîìïîíåíòàìè — ÄÀÐ è Gi-áåëêàìè, ïðè÷åì â ðàçëè÷íûõ îòäåëàõ
ìîçãà ýòè èçìåíåíèÿ ïðîÿâëÿþòñÿ ïî-ðàçíîìó (Øïàêîâ
è äð., 2005, 2006, 2007à, 2007á; Kumar et al., 2010; Shpakov et al., 2012). Òàê, åùå â 1980-õ ãîäàõ áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî â ñèíàïòîñîìàëüíûõ ìåìáðàíàõ ñòðèàòóìà êðûñ
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâîé ìîäåëüþ ÑÄ1 â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîâûøàåòñÿ ñâÿçûâàíèå [3H]-ñïèïåðîíà, ñåëåêòèâíîãî àíòàãîíèñòà ÄÀÐ 2-ãî òèïà (Lozovsky et al., 1981;
Trulson, Himmel, 1983). Äàëüíåéøèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî â êîðå ìîçãà êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ1
ïîâûøàþòñÿ ýêñïðåññèÿ ÄÀÐ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ è îáùåå
÷èñëî ÄÀÐ (Kumar et al., 2010).  ìîçæå÷êå íàáëþäàåòñÿ
ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ÄÀÐ 1-ãî òèïà è îáùåãî ñâÿçûâàíèÿ ÄÀÐ íà ôîíå íåçíà÷èòåëüíîãî ïîâûøåíèÿ ýêñïðåññèè ÄÀÐ 2-ãî òèïà, â ãèïîòàëàìóñå è ñòâîëå ìîçãà êðûñ ñ
ÑÄ1 çíà÷èòåëüíî ñíèæàþòñÿ ýêñïðåññèÿ ÄÀÐ 2-ãî òèïà è
èõ ïëîòíîñòü íà íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ (Shankar et al.,
2007; Kumar et al., 2010). Ïîñêîëüêó ãèïîòàëàìóñ è ìîçãîâîé ñòâîë èãðàþò âàæíóþ ðîëü â êîíòðîëå óðîâíÿ ãëþêîçû è ðåãóëÿöèè ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ, èçìåíåíèå â íèõ àêòèâíîñòè ÄÀÐ ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç ïðè÷èí ìåòàáîëè÷åñêèõ
è ôóíêöèîíàëüíûõ íàðóøåíèé ïðè ÑÄ.
Äðóãèì êîìïîíåíòîì äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû
ìîçãà, ôóíêöèè êîòîðîãî ñóùåñòâåííî ìåíÿþòñÿ ïðè ÑÄ,
ÿâëÿþòñÿ Gi-áåëêè. Íàìè îáíàðóæåíî, ÷òî â êîðå ãîëîâíîãî ìîçãà è ñòðèàòóìå êðûñ ñ ÑÄ1 è íåîíàòàëüíîé ìîäåëüþ ÑÄ2 ÷óâñòâèòåëüíîñòü ÀÖ ê áðîìîêðèïòèíó ñíèæåíà (Øïàêîâ è äð., 2006, 2007à, 2007á). Íà ýòî óêàçûâàþò
îñëàáëåíèå èíãèáèðóþùåãî ýôôåêòà áðîìîêðèïòèíà íà
ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì àêòèâíîñòü ÀÖ è ñíèæåíèå åãî ñòèìóëèðóþùåãî ýôôåêòà íà ÃÒÔ-ñâÿçûâàþùóþ
ñïîñîáíîñòü Gi-áåëêîâ â ñèíàïòîñîìàëüíûõ ìåìáðàíàõ
ìîçãà äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ.  òî æå âðåìÿ ñâÿçûâàþùèå
õàðàêòåðèñòèêè ÄÀÐ è êàòàëèòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ÀÖ â êîðå ãîëîâíîãî ìîçãà è ñòðèàòóìå êðûñ ñ îáîèìè òèïàìè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî ÑÄ ìåíÿþòñÿ â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè. Ýòî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî îñëàáëåíèå
÷óâñòâèòåëüíîñòè ÀÖ ñèñòåìû ê äåéñòâèþ áðîìîêðèïòèíà ñâÿçàíî â îñíîâíîì ñî ñíèæåíèåì àêòèâíîñòè Gi-áåëêîâ. Ïîäòâåðæäåíèåì ýòîìó ÿâëÿþòñÿ ïîëó÷åííûå íàìè
äàííûå î òîì, ÷òî ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû äðóãèõ ãîðìîíîâ — ñîìàòîñòàòèíà, àãîíèñòîâ ñîìàòîñòàòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ CH-275 è îêòðåîòèäà, à òàêæå 5-íîíèëîêñèòðèïòàìèíà è 5-ìåòîêñè-N,N-äèìåòèëòðèïòàìèíà, àãîíèñòîâ ñåðîòîíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (ÑÐ) 1-ãî òèïà, êîòîðûå,
ïîäîáíî áðîìîêðèïòèíó, ÷åðåç ñîïðÿæåííûå ñ Gi-áåëêàìè ðåöåïòîðû âëèÿþò íà ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì
àêòèâíîñòü ÀÖ è ÃÒÔ-ñâÿçûâàþùóþ ñïîñîáíîñòü Gi-áåëêîâ, â ìîçãå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ òàêæå îñëàáëåíû (Øïàêîâ è äð., 2006, 2007à, 2007á; Shpakov et al., 2012).
Çíà÷èòåëüíûé âêëàä â èçìåíåíèå àêòèâíîñòè äîôàìèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ïðè ÑÄ âíîñèò ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÄÀ â ìîçãå âñëåäñòâèå ïîäàâëåíèÿ ýêñïðåññèè
ãåíîâ, êîäèðóþùèõ ìåìáðàííûå òðàíñïîðòåðû ÄÀ (Carvelli et al., 2002; Garcia et al., 2005). Òðàíñïîðòåðû ÄÀ
îáåñïå÷èâàþò îáðàòíûé çàõâàò íåéðîòðàíñìèòòåðà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè è ïîñòóïëåíèå åãî â öèòîçîëü, ãäå îí
íàêàïëèâàåòñÿ â âåçèêóëàõ è â äàëüíåéøåì âíîâü ñåêðåòèðóåòñÿ â ñèíàïòè÷åñêîå ïðîñòðàíñòâî. Ýêñïðåññèÿ ãåíîâ, êîäèðóþùèõ òðàíñïîðòåðû ÄÀ, êîíòðîëèðóåòñÿ ÷åðåç ñèãíàëüíûå ïóòè, âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçó (ÔÈ-3Ê) è Akt-êèíàçó, àêòèâíîñòü
êîòîðûõ ðåãóëèðóåòñÿ èíñóëèíîì è ÈÔÐ-1. Â óñëîâèÿõ
ÑÄ íàáëþäàåòñÿ çíà÷èòåëüíîå îñëàáëåíèå ðåãóëÿòîðíîãî
âëèÿíèÿ èíñóëèíà è ÈÔÐ-1 íà àêòèâíîñòü ÔÈ-3Ê è çàâèñèìûõ îò íåå ôåðìåíòîâ, â òîì ÷èñëå Akt-êèíàçû (Gelling
et al., 2006). Ýòî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ýêñïðåññèè ãåíîâ,
êîäèðóþùèõ òðàíñïîðòåðû ÄÀ, è ê ïîíèæåíèþ áàçàëüíîãî óðîâíÿ ÄÀ â íåéðîíàõ, ÷òî â íàèáîëüøåé ñòåïåíè
âûðàæåíî ïðè ÑÄ1 â óñëîâèÿõ õðîíè÷åñêîé ãèïîèíñóëè-
461
íåìèè. Ïîêàçàíî, ÷òî â ãèïïîêàìïå êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ1 è êðûñ WBN/Kob ñî ñïîíòàííûì ÑÄ
ñíèæàåòñÿ ÷èñëî òðàíñïîðòåðîâ ÄÀ, ÷òî âûçûâàåò íàðóøåíèå îáðàòíîãî çàõâàòà ÄÀ â ñèíàïòè÷åñêîì ïðîñòðàíñòâå è çíà÷èòåëüíî ñíèæàåò åãî êîíöåíòðàöèþ â ìîçãå
(Yamato et al., 2004). Îáðàáîòêà èíñóëèíîì âîññòàíàâëèâàåò ñèãíàëüíûå êàñêàäû, ðåãóëèðóþùèå ýêñïðåññèþ ãåíîâ, êîäèðóþùèõ òðàíñïîðòåðû ÄÀ, ïîâûøàåò ÷èñëî àêòèâíûõ òðàíñïîðòåðîâ íà ïîâåðõíîñòè ñèíàïòîñîìàëüíûõ ìåìáðàí è íîðìàëèçóåò óðîâåíü ÄÀ â ìîçãå.
Ñåðîòîíèíåðãè÷åñêàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà
×óâñòâèòåëüíûå ê ñåðîòîíèíó ñèãíàëüíûå ñèñòåìû
ìîçãà âîâëå÷åíû â ðåãóëÿöèþ ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ, äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè, áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ðåïðîäóêòèâíîãî ïîâåäåíèÿ, ôóíêöèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû è ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Èçìåíåíèÿ àêòèâíîñòè
ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ïðè ÑÄ ïðèâîäÿò ê
íàðóøåíèþ ñèíàïòè÷åñêîé ïëàñòè÷íîñòè, äèñáàëàíñó
íåéðîíàëüíûõ ñâÿçåé è êàê ñëåäñòâèå — ê ðàçâèòèþ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé. Ïðè÷èíàìè, âûçûâàþùèìè ýòè ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèå ñèíòåçà ñåðîòîíèíà, åãî îáðàòíîãî çàõâàòà è òðàíñïîðòà íåéðîíàëüíûìè êëåòêàìè, à òàêæå äèñôóíêöèè â
ñåðîòîíèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìå, âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ
ðàçëè÷íûå òèïû ÑÐ, êîòîðûå ÷åðåç G-áåëêè ñîïðÿæåíû ñ
ÀÖ è ôîñôîèíîçèòèäçàâèñèìîé ôîñôîëèïàçîé Ñ (ÔËÑ).
Ïðè ýòîì ÑÐ 1-ãî òèïà èíãèáèðóþò ÀÖ ÷åðåç Gi-áåëêè,
ÑÐ 4, 6 è 7-ãî òèïîâ ñòèìóëèðóþò ÀÖ ÷åðåç Gs-áåëêè, â òî
âðåìÿ êàê ÷åðåç ñîïðÿæåííûå ñ Gq/11-áåëêàìè ÑÐ 2-ãî
òèïà îñóùåñòâëÿåòñÿ ðåãóëÿöèÿ ÔËÑ è Ca2+-çàâèñèìûõ
ñèãíàëüíûõ ïóòåé (Pytliak et al., 2011).
Ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà (ÑÈÎÇÑ) øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ äåïðåññèâíûõ ñîñòîÿíèé, êîòîðûå ÷àñòî âñòðå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ. Ïðèìåíåíèå ÑÈÎÇÑ ïðè ÑÄ íå òîëüêî óëó÷øàåò èõ ïñèõè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, íî è îêàçûâàþò
âûðàæåííûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò íà òå÷åíèå îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ (Goodnick, 2001; Lustman, Clouse, 2005).
ÑÈÎÇÑ íîðìàëèçóþò óðîâåíü ãëþêîçû, ïîíèæàþò óðîâåíü ãëèêîçèëèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà, âûçûâàþò ñíèæåíèå âåñà è ïîâûøàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó. Íàðÿäó ñ ýòèì, âîññòàíàâëèâàÿ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà, ÑÈÎÇÑ
óñòðàíÿþò êîãíèòèâíûå äèñôóíêöèè, âûçûâàåìûå ÑÄ
(Van Tilburg et al., 2001). Îáíàðóæåíî, ÷òî ëå÷åíèå äèàáåòè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ ñ äåïðåññèåé ôëóîêñåòèíîì
(ÑÈÎÇÑ) óñòðàíÿåò ó íèõ äåïðåññèâíûå ñîñòîÿíèÿ è ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìîçãà è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê èíñóëèíó (Lustman et al., 2000). Òàêèì îáðàçîì, ñ
ïîìîùüþ ÑÈÎÇÑ ìîæíî îïòèìèçèðîâàòü ìåòàáîëè÷åñêèé êîíòðîëü ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ (Zhou et al., 2007).
 êîíöå 1970-õ ãîäîâ áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî â ìîçãå
êðûñ ñ ÑÄ1 ñèëüíî ñíèæåí óðîâåíü òðèïòîôàíà, ìåòàáîëè÷åñêîãî ïðåäøåñòâåííèêà ñåðîòîíèíà (Macrenzie, Trulson, 1978).  äàëüíåéøåì áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî êîíöåíòðàöèÿ ñåðîòîíèíà è 5-ãèäðîêñèèíäîëóêñóñíîé êèñëîòû,
îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñåðîòîíèíà, à òàêæå ïðåâðàùåíèå
5-ãèäðîêñèèíäîëóêñóñíîé êèñëîòû â ñåðîòîíèí â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñíèæåíû â ðàçëè÷íûõ îòäåëàõ ìîçãà ó
êðûñ ñ ïðîäîëæèòåëüíûì ÑÄ1 è â ãèïïîêàìïå êðûñ ñî
ñïîíòàííûì ÑÄ (Sandirini et al., 1997; Jackson, Paulose,
1999; Yamato et al., 2004). Îñíîâíûìè ïðè÷èíàìè ñíèæå-
462
À. Î. Øïàêîâ
íèÿ óðîâíÿ ñåðîòîíèíà ÿâëÿþòñÿ ñíèæåíèå ïîñòóïëåíèÿ
òðèïòîôàíà â ìîçã è èíãèáèðîâàíèå àêòèâíîñòè òðèïòîôàí-5-ãèäðîêñèëàçû 2 — ôåðìåíòà, ëèìèòèðóþùåãî ñêîðîñòü áèîñèíòåçà ñåðîòîíèíà (Mackenzie, Trulson, 1978;
Yamato et al., 2004; Herrera et al., 2005). Èçâåñòíî, ÷òî èíñóëèí ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè àëèôàòè÷åñêèõ è àðîìàòè÷åñêèõ àìèíîêèñëîò (âàëèíà, ëåéöèíà,
èçîëåéöèíà, ôåíèëàëàíèíà, òèðîçèíà), êîòîðûå êîíêóðèðóþò ñ òðèïòîôàíîì çà òðàíñïîðò â ìîçã. Ïîñêîëüêó â
óñëîâèÿõ ÑÄ êîíöåíòðàöèÿ íåéòðàëüíûõ àìèíîêèñëîò
èìååò òåíäåíöèþ ê çíà÷èòåëüíîìó âîçðàñòàíèþ, ýòî ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ïîñòóïëåíèÿ òðèïòîôàíà â ìîçã,
âûçûâàÿ äåôèöèò ñåðîòîíèíà. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ è ïðåääèàáåòè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè ñíèæàåòñÿ íå òîëüêî êîíöåíòðàöèÿ îáùåãî òðèïòîôàíà, íî è óðîâåíü ñâîáîäíîãî
òðèïòîôàíà è ñîîòíîøåíèå ñâîáîäíîãî è îáùåãî òðèïòîôàíà, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå âëèÿåò íà áèîäîñòóïíîñòü
ýòîé àìèíîêèñëîòû (Herrera et al., 2005; Manjarrez et al.,
2006; Herrera-Marquez et al., 2011).
Êîëåáàíèÿ êîíöåíòðàöèè ñåðîòîíèíà è 5-ãèäðîêñèèíäîëóêñóñíîé êèñëîòû â ìîçãå ïðè ÑÄ ïðèâîäÿò ê èçìåíåíèþ ÷èñëà ÑÐ è èõ àôôèííîñòè ê ñåðîòîíèíó. Ýòè èçìåíåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ñïåöèôè÷íûìè êàê â îòíîøåíèè îòäåëîâ ìîçãà, òàê è â îòíîøåíèè òèïîâ ÑÐ è ñèëüíî çàâèñÿò
îò ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÑÄ, âûðàæåííîñòè ãèïåðãëèêåìèè
è ÷àñòîòû ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ýïèçîäîâ.  áîëüøåé ñòåïåíè ïðè ÑÄ ìåíÿþòñÿ ÑÐ 2-ãî òèïà, êîòîðûå ñîïðÿæåíû
ñ ÔËÑ ÷åðåç Gq-áåëîê, è ÑÐ 1-ãî òèïà, êîòîðûå ñîïðÿæåíû ñ ÀÖ ÷åðåç Gi-áåëîê.
Îáíàðóæåíî, ÷òî â ëîáíûõ äîëÿõ è ñòâîëå ìîçãà êðûñ
ñ ÑÄ1 ïëîòíîñòü ÑÐ 2À-ïîäòèïà ñèëüíî ïîâûøåíà, â òî
âðåìÿ êàê â êîðå áîëüøèõ ïîëóøàðèé îíà ïðàêòè÷åñêè íå
ìåíÿåòñÿ (Sandrini et al., 1997; Jackson, Paulose, 1999). Àôôèííîñòü ÑÐ 2À-ïîäòèïà ê ñåëåêòèâíûì àãîíèñòàì ïîâûøàåòñÿ â êîðå áîëüøèõ ïîëóøàðèé, íå ìåíÿåòñÿ â ëîáíîé
äîëå è ëèøü íåçíà÷èòåëüíî ñíèæàåòñÿ â ñòâîëå ìîçãà. Íåñìîòðÿ íà òî ÷òî áîëüøèíñòâî ýòèõ èçìåíåíèé íîñèò
êîìïåíñàòîðíûé õàðàêòåð è íàïðàâëåíî íà ïîâûøåíèå
ýôôåêòèâíîñòè âîñïðèÿòèÿ ñåðîòîíèíîâîãî ñèãíàëà â
óñëîâèÿõ äåôèöèòà ãîðìîíà, óæå ÷åðåç 1 íåä ïîñëå îáðàáîòêè êðûñ ñòðåïòîçîòîöèíîì ôèçèîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû
1-(2,5-äèìåòîêñè-4-èîäôåíèë)-2-àìèíîïðîïàíà (DOI), ñåëåêòèâíîãî àãîíèñòà ÑÐ 2À-ïîäòèïà, ñèëüíî îñëàáëÿþòñÿ
(Li, France, 2008). Ñõîäíàÿ êàðòèíà íàáëþäàåòñÿ è äëÿ ÑÐ
1-ãî òèïà. ×èñëî ýòèõ ðåöåïòîðîâ è èõ àôôèííîñòü ê àãîíèñòàì â ìîçãå êðûñ ñ ÑÄ1 íå ìåíÿþòñÿ èëè íåñêîëüêî
ïîâûøåíû â ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëüíûìè æèâîòíûìè, â òî
âðåìÿ êàê ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû ñóìàòðèïòàíà, àãîíèñòà
ÑÐ 1-ãî òèïà, 8-ãèäðîêñè-2-(äè-í-ïðîïèëàìèíî)òåòðàëèíà
(8-OH-DPAT), ñåëåêòèâíîãî àãîíèñòà ÑÐ 1À-ïîäòèïà, è
5-íîíèëîêñèòðèïòàìèíà, ñåëåêòèâíîãî àãîíèñòà ÑÐ
1B-ïîäòèïà, ñíèæåíû (Øïàêîâ è äð., 2007à; Li, France,
2008; Shpakov et al., 2012). Îñíîâíàÿ ïðè÷èíà ñíèæåíèÿ
àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ïóòåé, âêëþ÷àþùèõ â ñåáÿ ÑÐ
1-ãî òèïà, ñîñòîèò â îñëàáëåíèè ôóíêöèè Gi-áåëêîâ, ïîñêîëüêó, êàê îòìå÷àëîñü âûøå, â ìîçãå äèàáåòè÷åñêèõ
æèâîòíûõ îñëàáëåíû è äðóãèå ñèãíàëüíûå êàñêàäû,
âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ Gi-áåëêè.  òî æå âðåìÿ ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû, ëåæàùèå â îñíîâå îñëàáëåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ê àãîíèñòàì
ÑÐ 2À-ïîäòèïà, ïîêà íå èçó÷åíû, òåì áîëåå ÷òî ýêñïðåññèÿ è ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü Gq-áåëêîâ â ìîçãå ïðè
ÑÄ ñóùåñòâåííî íå ìåíÿþòñÿ. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ïóòåé, âêëþ÷àþùèõ â ñåáÿ
ÑÐ 2À-ïîäòèïà, ñâÿçàíî ñ íèæåëåæàùèìè ýôôåêòîðíûìè
áåëêàìè. Ïîñêîëüêó èõ àêòèâàöèÿ ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ
ñèíòåçà è ñåêðåöèè èíñóëèíà b-êëåòêàìè ïîäæåëóäî÷íîé
æåëåçû è óñóãóáëÿåò èíñóëèíîâóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, â
óñëîâèÿõ ÑÄ1 çàïóñêàþòñÿ êîìïåíñàòîðíûå ìåõàíèçìû,
ñíèæàþùèå èõ àêòèâíîñòü, ÷òî âûçûâàåò îñëàáëåíèå
âêëþ÷àþùèõ ýòè áåëêè êàñêàäîâ, â òîì ÷èñëå àêòèâèðóåìûõ àãîíèñòàìè ÑÐ 2À-ïîäòèïà (Li, France, 2008). Îáðàáîòêà èíñóëèíîì âîçâðàùàåò àêòèâíîñòü ÑÐ 1-ãî òèïà è
2À-ïîäòèïà ê íîðìå (Bhattacharya, Saraswati, 1991; Li,
France, 2008).
Ñâÿçûâàþùèå õàðàêòåðèñòèêè è ÷èñëî ÑÐ, ñòèìóëèðóþùèì ñïîñîáîì ñîïðÿæåííûõ ñ ÀÖ, â óñëîâèÿõ ÑÄ ñóùåñòâåííî íå ìåíÿþòñÿ. Íàìè îáíàðóæåíî, ÷òî ñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû ñåðîòîíèíà è EMD-386088, ñåëåêòèâíîãî àãîíèñòà ñîïðÿæåííîãî ñ Gs-áåëêàìè ÑÐ 6-ãî òèïà,
íà ÀÖ è ÃÒÔ-ñâÿçûâàíèå Gs-áåëêîâ â ìîçãå çäîðîâûõ
êðûñ è êðûñ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûì ÑÄ1 è ÑÄ2 ïðàêòè÷åñêè íå ðàçëè÷àþòñÿ (Shpakov et al., 2012). Ýòî ñîãëàñóåòñÿ
ñ òåì ôàêòîì, ÷òî ñèãíàëüíûå ïóòè, âêëþ÷àþùèõ â ñåáÿ
Gs-áåëêè, â ìîçãå äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ ìåíÿþòñÿ â
ñóùåñòâåííî ìåíüøåé ñòåïåíè, ÷åì òàêîâûå, ñîïðÿæåííûå ñ Gi-áåëêàìè (Øïàêîâ, 2005, 2006, 2007à).
Èçìåíåíèÿ àêòèâíîñòè ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ìîãóò áûòü êàê ñëåäñòâèåì ÑÄ, òàê è åãî ïðè÷èíîé, âûçûâàÿ ãèïåðôàãèþ è äðóãèå íàðóøåíèÿ ïèùåâîãî
ïîâåäåíèÿ, ïðèâîäÿùèå ê îæèðåíèþ, èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è â êîíå÷íîì èòîãå ê ÑÄ2 (Heisler et al., 2002).
Êëþ÷åâóþ ðîëü çäåñü èãðàþò ñîïðÿæåííûå ñ Gq-áåëêàìè
ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà, êîíòðîëèðóþùèå ìåëàíîêîðòèíîâóþ
ñèãíàëüíóþ ñèñòåìó ìîçãà, êîòîðàÿ âêëþ÷àåò â ñåáÿ ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû 3-ãî è 4-ãî òèïîâ (Zhou et al.,
2007; Nonogaki et al., 2008). Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî
êàê ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà, òàê è ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû
ëîêàëèçîâàíû â íåéðîíàõ äóãîîáðàçíîãî ÿäðà ãèïîòàëàìóñà, ÷óâñòâèòåëüíûõ ê ïðî-îïèîìåëàíîêîðòèíó. Ýòè
íåéðîíû ÿâëÿþòñÿ ïîòåíöèàëüíîé ìèøåíüþ äëÿ àãîíèñòîâ ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà, ïîñêîëüêó íåïîñðåäñòâåííî êîíòàêòèðóþò ñ íåéðîíàìè çàäíåãî ÿäðà øâà ñòâîëà ìîçãà, êîòîðûå ñåêðåòèðóþò ñåðîòîíèí è ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàíû ñ
îáëàñòÿìè ìîçãà, êîíòðîëèðóþùèìè ýíåðãåòè÷åñêèé áàëàíñ îðãàíèçìà. Òàêèì îáðàçîì, ñåðîòîíèí è àãîíèñòû
ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà àêòèâèðóþò ñåðîòîíèíåðãè÷åñêóþ ñèñòåìó â íåéðîíàõ äóãîîáðàçíîãî ÿäðà ãèïîòàëàìóñà, àêòèâèðóþò ìåëàíîêîðòèíîâóþ ñèãíàëüíóþ ñèñòåìó, ïîâûøàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê ãëþêîçå,
ñíèæàþò óðîâåíü èíñóëèíà è, òàêèì îáðàçîì, ïðåäîòâðàùàþò ðàçâèòèå ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ÑÄ2. Âàæíî
ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ïðè ÑÄ óëó÷øåíèå ïîêàçàòåëåé óãëåâîäíîãî îáìåíà îòìå÷åíî ïðè èñïîëüçîâàíèè î÷åíü íèçêèõ êîíöåíòðàöèé àãîíèñòîâ ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà, êîòîðûå
ïðàêòè÷åñêè íå âëèÿþò íà ïèùåâîå ïîâåäåíèå, ýíåðãåòè÷åñêèé áàëàíñ è äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü äèàáåòè÷åñêèõ
æèâîòíûõ (Zhou et al., 2007).
 ïîëüçó òåñíîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó ôóíêöèîíèðîâàíèåì ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà è ðàçâèòèåì ÑÄ2 ñâèäåòåëüñòâóþò
ðåçóëüòàòû ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ó ìûøåé, íîêàóòíûõ ïî ãåíó, êîäèðóþùåìó ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà, ðàçâèâàþòñÿ èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü è ÑÄ2 ñ ñèëüíî âûðàæåííûìè ãèïåðôàãèåé è îæèðåíèåì (Nonogaki et al., 2008).
Àêòèâàöèÿ ÑÐ 1-ãî òèïà ì-õëîðôåíèëïèïåðàçèíîì, ñìåøàííûì àãîíèñòîì ÑÐ 1B- è 2Ñ-ïîäòèïîâ, ïðèâîäèò ê
ñíèæåíèþ àïïåòèòà ó ìûøåé, ëèøåííûõ ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà,
è ÷àñòè÷íî âîññòàíàâëèâàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê
èíñóëèíó. Ýòî ìîæåò ñâèäåòåëüñòâîâàòü â ïîëüçó âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ñèãíàëüíûìè ïóòÿìè, êîòîðûå âêëþ÷àþò
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
â ñåáÿ ÑÐ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ è ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû è îòâåòñòâåííû çà ïèùåâîå ïîâåäåíèå. Îáíàðóæåíî
òàêæå, ÷òî ìóòàöèè â ïðîìîòîðíîé îáëàñòè ãåíà, êîäèðóþùåãî ÑÐ 2Ñ-ïîäòèïà ÷åëîâåêà, ïðåäñòàâëÿþùèå ñîáîé
îäèíî÷íûå çàìåùåíèÿ íóêëåîòèäîâ (G D A â ïîçèöèè
–995, C D T â ïîçèöèè –759, G D C â ïîçèöèè –697) è ïîëèìîðôèçì äèíóêëåîòèäíîãî ïîâòîðà (GT)n, ñ âûñîêîé
÷àñòîòîé âñòðå÷àþòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 (Yuan et al.,
2000).
Àäðåíåðãè÷åñêàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà
Íîðàäðåíàëèí, àäðåíàëèí è èõ àíàëîãè, äåéñòâóþùèå ÷åðåç ðàçëè÷íûå òèïû ÀÐ, àêòèâèðóþò êàê ïðåñèíàïòè÷åñêèå, òàê è ïîñòñèíàïòè÷åñêèå ÀÐ â öåíòðàëüíûõ ñèíàïñàõ è ðåãóëèðóþò, òàêèì îáðàçîì, êðàòêîâðåìåííóþ è
äîëãîâðåìåííóþ ïàìÿòü, ïîâåäåí÷åñêèå ðåàêöèè è äðóãèå íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèå ïðîöåññû. Ñâÿçûâàíèå íîðàäðåíàëèíà è àäðåíàëèíà ñ ÀÐ ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ
(b2-ÀÐ) èëè ñòèìóëÿöèè (b-ÀÐ) ÀÖ, âûçûâàÿ ñîîòâåòñòâåííî ñíèæåíèå èëè ïîâûøåíèå óðîâíÿ âíóòðèêëåòî÷íîãî öÀÌÔ, à òàêæå ê ñòèìóëÿöèè ÔËÑ (a1-ÀÐ), ðåçóëüòàòîì ÷åãî ÿâëÿþòñÿ ñèíòåç ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3,4,5-òðèôîñôàòà è äèàöèëãëèöåðèíà è ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè
âíóòðèêëåòî÷íîãî Ca2+ (Civantos Calzada, Aleixandre de
Artinano, 2001). Âñëåäñòâèå ýòîãî ïîâûøàåòñÿ ñïîñîáíîñòü ñèíàïñîâ ê ôóíêöèîíàëüíûì è ìîðôîëîãè÷åñêèì
ïåðåñòðîéêàì â ïðîöåññå ñèíàïòè÷åñêîé àêòèâíîñòè, ÷òî
ïîçèòèâíî âëèÿåò íà ïðîöåññû çàïîìèíàíèÿ è õðàíåíèÿ
èíôîðìàöèè (Tully, Bolshakov, 2010). Òàêèì îáðàçîì, íàðóøåíèÿ, âîçíèêàþùèå â ñèãíàëüíûõ ïóòÿõ ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ ëèãàíäàìè ÀÐ, ìîãóò ïðèâîäèòü ê êîãíèòèâíûì äèñôóíêöèÿì, äåïðåññèâíûì ñîñòîÿíèÿì è ãèïåðàêòèâíîñòè.
 óñëîâèÿõ ÑÄ âûÿâëåíû èçìåíåíèÿ â ýêñïðåññèè íà÷àëüíîãî, ðåöåïòîðíîãî, êîìïîíåíòà àäðåíåðãè÷åñêîé
ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìîçãà, êîòîðûå, êàê è â ñëó÷àå ðåöåïòîðîâ äðóãèõ áèîãåííûõ àìèíîâ, ÿâëÿþòñÿ ñïåöèôè÷íûìè â îòíîøåíèè êàê òèïîâ ÀÐ, òàê è îòäåëîâ ìîçãà.
Ïîêàçàíî, ÷òî ïëîòíîñòü a1- è a2-ÀÐ âî ôðîíòàëüíîé
êîðå, îáëàñòè ïåðåãîðîäêè ìîçãà, ìèíäàëåâèäíîì òåëå,
ãèïîòàëàìóñå è ïðîäîëãîâàòîì ìîçãå ìûøåé db/db è â
ýïèôèçå êðûñ ëèíèè Goto-Kakizaki, äëÿ êîòîðûõ õàðàêòåðíû èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü è äðóãèå ïðèçíàêè
ÑÄ2, ñèëüíî ïîâûøåíà â ñðàâíåíèè ñ êîíòðîëåì (Garris,
1990; Bach et al., 2010). Ýòî ïîâûøåíèå òåì áîëüøå, ÷åì
áîëåå âûðàæåíû ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, âûçâàííûå
ÑÄ. Óâåëè÷åíèå ÷èñëà a1- è a2-ÀÐ ðåöåïòîðîâ íå ÿâëÿåòñÿ êîìïåíñàòîðíîé ðåàêöèåé íà óìåíüøåíèå êîíöåíòðàöèè íîðàäðåíàëèíà, ñîäåðæàíèå êîòîðîãî â áîëüøèíñòâå
îòäåëîâ ìîçãà ïîâûøåíî (Garris, 1990). Íà ôîíå ïîâûøåíèÿ ïëîòíîñòè a-ÀÐ ÷èñëî è ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü
b-ÀÐ, íàïðîòèâ, ñíèæàþòñÿ, ÷òî óñèëèâàåò äèñáàëàíñ
ìåæäó àäðåíåðãè÷åñêèìè ñèãíàëüíûìè êàñêàäàìè â ìîçãå ïðè ÑÄ2. Ó êðûñ ñ íåîíàòàëüíûì ÑÄ2 ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 80 è 180 ñóò íå âûÿâëåíî ñóùåñòâåííûõ èçìåíåíèé â ñâÿçûâàþùèõ õàðàêòåðèñòèêàõ b-ÀÐ è ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÀÖ ñèñòåìû ê èçîïðîòåðåíîëó, ñåëåêòèâíîìó
àãîíèñòó b-ÀÐ (Øïàêîâ è äð., 2007à; Shpakov et al., 2012).
Îäíàêî ïðè óâåëè÷åíèè ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÑÄ äî
280 ñóò íàáëþäàëîñü çàìåòíîå ñíèæåíèå ðåãóëÿòîðíûõ
ýôôåêòîâ èçîïðîòåðåíîëà íà ÀÖ è Gs-áåëêè, õîòÿ ÷èñëî è
àôôèííîñòü b-ÀÐ ê àãîíèñòàì ïðè ýòîì ìåíÿëèñü íåçíà÷èòåëüíî.
463
 ñòâîëå ìîçãà êðûñ ñ ÑÄ1 íàáëþäàåòñÿ îñëàáëåíèå
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè a2-ÀÐ, ÷òî âûðàæàåòñÿ â
ñíèæåíèè ÷èñëà ðåöåïòîðîâ è èõ àôôèííîñòè ê ñåëåêòèâíûì àãîíèñòàì (Padayatti, Paulose, 1999).  òî æå âðåìÿ â
ñòâîëå ìîçãà, ãèïîòàëàìóñå, òàëàìóñå è ìèíäàëåâèäíîì
òåëå ó æèâîòíûõ ñ ÑÄ1 íàáëþäàåòñÿ ïîâûøåíèå ÷èñëà
b1-ÀÐ, à òàêæå ñîäåðæàíèÿ àäðåíàëèíà è ñêîðîñòè ïðåâðàùåíèÿ íîðàäðåíàëèíà â àäðåíàëèí (Bitar, DeSouza,
1990; Padayatti, Paulose, 1999). Òàêèì îáðàçîì, â óñëîâèÿõ
äåôèöèòà èíñóëèíà ïðè ÑÄ1 îñëàáëÿþòñÿ ñèãíàëüíûå
ïóòè, âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ a2-ÀÐ, ñîïðÿæåííûå ñ ÀÖ ÷åðåç Gi-áåëêè, è óñèëèâàþòñÿ ïóòè, âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ
b-ÀÐ, ñîïðÿæåííûå ñ ÀÖ ÷åðåç Gs-áåëêè, ÷òî â êîíå÷íîì
èòîãå ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ñòèìóëèðóþùèõ ÀÖ êàñêàäîâ. Ýòè èçìåíåíèÿ ñóùåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ îò òàêîâûõ,
íàáëþäàåìûõ ïðè ÑÄ2, è, âåðîÿòíåå âñåãî, âûçâàíû èíñóëèíîâîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïîñêîëüêó ëå÷åíèå æèâîòíûõ èíñóëèíîì ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàåò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü àäðåíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû (Padayatti,
Paulose, 1999).
Ñëåäóåò ðàçëè÷àòü èçìåíåíèÿ â àêòèâíîñòè àäðåíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ è â ñòåíêàõ
ìèêðîñîñóäîâ ìîçãà. Ìîðôîëîãè÷åñêèå è áèîõèìè÷åñêèå
èçìåíåíèÿ ìèêðîñîñóäîâ, ôóíêöèîíèðîâàíèå êîòîðûõ
êîíòðîëèðóåòñÿ ÷åðåç ðàçëè÷íûå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû, â
ïåðâóþ î÷åðåäü ÷åðåç àäðåíåðãè÷åñêóþ ñèñòåìó, âûçûâàþò íàðóøåíèÿ ìèêðîöèðêóëÿöèè â ìîçãå, ÷òî ïðèâîäèò ê
ãèïîêñèè, ãèáåëè íåéðîíîâ è ðàçâèòèþ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé. Ïîêàçàíî, ÷òî ÷èñëî b-ÀÐ â ìèêðîñîñóäàõ ìîçãà êðûñ ëèíèè fa/fa, ñòðàäàþùèõ îæèðåíèåì,
è êðûñ ñ ÑÄ1 ñóùåñòâåííî ñíèæåíî (Magnoni et al., 1984).
 ìèêðîñîñóäàõ ìîçãà äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îñëàáëåíî ñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå èçîïðîòåðåíîëà íà àêòèâíîñòü ÀÖ è öÀÌÔ-çàâèñèìûå ñèãíàëüíûå ïóòè (Mooradian, Scarpace, 1992). Òàêèì îáðàçîì,
îñëàáëåíèå àêòèâíîñòè b-ÀÐ â ìèêðîñîñóäàõ ìîçãà ìîæåò âíîñèòü ñóùåñòâåííûé âêëàä â ðàçâèòèå íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ èçìåíåíèé ïðè îáîèõ òèïàõ ÑÄ, íåñìîòðÿ
íà òî ÷òî â íåéðîíàëüíûõ êëåòêàõ ïðè ÑÄ1 íàáëþäàåòñÿ
óñèëåíèå ñîïðÿæåííûõ ñ b-ÀÐ ñèãíàëüíûõ ïóòåé, à ïðè
ÑÄ2 ýòè ïóòè ìåíÿþòñÿ â ìåíüøåé ñòåïåíè.
Õîëèíåðãè÷åñêàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà
 ìîçãå àöåòèëõîëèí (ÀÕ) âûïîëíÿåò ôóíêöèè íåéðîìîäóëÿòîðà è íåéðîòðàíñìèòòåðà, êîòîðûé ÷åðåç ìåòàáîòðîïíûå ìóñêàðèíîâûå àöåòèëõîëèíîâûå ðåöåïòîðû
(ÌÀÕÐ) ðåãóëèðóåò ñëîæíîîðãàíèçîâàííóþ ñåòü ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ, êîíòðîëèðóÿ, òàêèì îáðàçîì, âîçáóäèìîñòü íåéðîíîâ è ñèíàïòè÷åñêóþ ïëàñòè÷íîñòü (Alkondon et al., 2000; Dani, 2001). ÀÕ òàêæå àêòèâèðóåò
èîíîòðîïíûå íèêîòèíîâûå àöåòèëõîëèíîâûå ðåöåïòîðû,
îáðàçóþùèå â ïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ íåéðîíàëüíûõ
êëåòîê è íåðâíî-ìûøå÷íûõ ñîåäèíåíèé ëèãàíäóïðàâëÿåìûå èîííûå êàíàëû. Àêòèâàöèÿ ýòèõ ðåöåïòîðîâ âûçûâàåò äåïîëÿðèçàöèþ ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, ãåíåðèðóåò
âîçáóæäàþùèé ïîñòñèíàïòè÷åñêèé ïîòåíöèàë, ñòèìóëèðóåò àêòèâíîñòü ïîòåíöèàëçàâèñèìûõ èîííûõ êàíàëîâ,
ïîâûøàåò ïðîíèöàåìîñòü ìåìáðàíû äëÿ Ca2+. Íàðóøåíèå
ôóíêöèîíèðîâàíèÿ àöåòèëõîëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé è êîãíèòèâíîìó äåôèöèòó.
 óñëîâèÿõ ýêñïåðèìåíòàëüíîãî ÑÄ1 îñíîâíûå èçìåíåíèÿ â ôóíêöèîíèðîâàíèè õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû
464
À. Î. Øïàêîâ
ìîçãà ñâÿçàíû ñ ÌÀÕÐ 1-ãî è 3-ãî òèïîâ, êîòîðûå ÷åðåç
Gq-áåëêè ñîïðÿæåíû ñ ÔËÑ (Gireesh et al., 2008, 2009; Antony et al., 2010; Peeyush et al., 2010; Peeyush Kumar et al.,
2011). ÌÀÕÐ 1-ãî è 3-ãî òèïîâ â çíà÷èòåëüíûõ êîëè÷åñòâàõ ýêñïðåññèðóþòñÿ â îáëàñòÿõ ìîçãà, îòâåòñòâåííûõ çà
êîãíèòèâíûå ôóíêöèè, ÷òî óêàçûâàåò íà âêëàä íàðóøåíèé â ðåãóëèðóåìûõ ÷åðåç ýòè ðåöåïòîðû ñèãíàëüíûõ êàñêàäàõ â êîãíèòèâíûé äåôèöèò, âîçíèêàþùèé ïðè ÑÄ
(Porter et al., 2002). Èçìåíåíèÿ ôóíêöèé ÌÀÕÐ 1-ãî è
3-ãî òèïîâ ÿâëÿþòñÿ ñïåöèôè÷íûìè â îòíîøåíèè ðàçëè÷íûõ îáëàñòåé ìîçãà è çàâèñÿò îò òèïà è ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÑÄ, âûðàæåííîñòè ãèïåðãëèêåìèè è ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ýïèçîäîâ. Òàê, â êîðå áîëüøèõ ïîëóøàðèé, ãèïîòàëàìóñå è ñòâîëå ìîçãà êðûñ ñ ÑÄ1 ýêñïðåññèÿ ãåíîâ,
êîäèðóþùèõ ÌÀÕÐ 1-ãî òèïà, è îáùåå ÷èñëî ÌÀÕÐ ñíèæàþòñÿ (Gireesh et al., 2008; Balakrishnan et al., 2009;
Peeyush Kumar et al., 2011). Â òî æå âðåìÿ ñðîäñòâî
ÌÀÕÐ 1-ãî òèïà ê àãîíèñòàì ïîâûøàåòñÿ, ÷òî ÿâëÿåòñÿ
êîìïåíñàòîðíîé ðåàêöèåé íà ñíèæåíèå ÷èñëà ýòèõ ðåöåïòîðîâ.  ìîçæå÷êå äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ îáùåå ÷èñëî
ÌÀÕÐ 1-ãî è 3-ãî òèïîâ è ýêñïðåññèÿ êîäèðóþùèõ ýòè
ðåöåïòîðû ãåíîâ, íàïðîòèâ, ïîâûøàþòñÿ. Ïîâûøåíèå
÷èñëà ÌÀÕÐ 1-ãî òèïà îòìå÷àåòñÿ òàêæå â ïîëîñàòîì
òåëå, ÌÀÕÐ 3-ãî òèïà — â êîðå áîëüøèõ ïîëóøàðèé è
ñòâîëå ìîçãà (Balakrishnan et al., 2009; Antony et al., 2010;
Peeyush et al., 2010; Peeyush Kumar et al., 2011; Sherin
et al., 2011). Èçìåíåíèå ÷èñëà ÌÀÕÐ 1-ãî è 3-ãî òèïîâ â
óñëîâèÿõ ïðîäîëæèòåëüíîé ãèïîãëèêåìèè, âûçûâàåìîé
âûñîêèìè äîçàìè ïåðèôåðè÷åñêîãî èíñóëèíà, âûðàæåíî
â åùå áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì ó äèàáåòè÷åñêèõ êðûñ ñ óìåðåííîé ãèïåðãëèêåìèåé (Gireesh et al., 2009; Antony et al.,
2010; Sherin et al., 2011). Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì,
÷òî ãëþêîçíûé ãîìåîñòàç â ìîçãå èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü
â êîíòðîëå ýêñïðåññèè è ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ÌÀÕÐ. Óâåëè÷åíèå ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÑÄ1 ñ 7 äî
90 íåä ïî-ðàçíîìó âëèÿåò íà ýêñïðåññèþ ãåíîâ äëÿ
ÌÀÕÐ â ðàçëè÷íûõ îáëàñòÿõ ìîçãà. Òàê, â êîðå áîëüøèõ
ïîëóøàðèé ÷èñëî ÌÀÕÐ 1-ãî òèïà ó êðûñ ñ ÑÄ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 7 íåä ñíèæàåòñÿ íà 28 %, à ó êðûñ ñ ÑÄ
ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 90 íåä, íàïðîòèâ, ïîâûøàåòñÿ íà
43 % (Savitha et al., 2010).
Ó æèâîòíûõ ñ îæèðåíèåì è ãèïåðèíñóëèíåìèåé, õàðàêòåðíûõ äëÿ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ÑÄ2, îòìå÷åíî óñèëåíèå âàãóñíîãî âëèÿíèÿ íà ðèòì è ïðîâîäèìîñòü
ñåðäöà, îñóùåñòâëÿåìîãî ÷åðåç ÌÀÕÐ 3-ãî òèïà, ëîêàëèçîâàííûå êàê â ìîçãå, òàê è â ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ
(Yamada et al., 2001; Gautam et al., 2008). Íîêàóò ÌÀÕÐ
3-ãî òèïà èëè èõ áëîêèðîâàíèå ñ ïîìîùüþ ñåëåêòèâíûõ
àíòàãîíèñòîâ ïðèâîäèò ê âîññòàíîâëåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó, íîðìàëèçóåò óðîâåíü ãëþêîçû
è, òàêèì îáðàçîì, çàùèùàåò æèâîòíûõ îò ðàçëè÷íûõ
ôîðì ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èëè ãåíåòè÷åñêè îáóñëîâëåííîãî îæèðåíèÿ è ñâÿçàííûõ ñ ýòèì ìåòàáîëè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ. Òàê, ó ìûøåé, íîêàóòíûõ ïî ãåíó, êîäèðóþùåìó ÌÀÕÐ 3-ãî òèïà, ïðèìåíåíèå îáîãàùåííîé æèðàìè
äèåòû, ïîâðåæäåíèå ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ ñ ïîìîùüþ òèîãëþêîçû è íîêàóò ãåíà, êîäèðóþùåãî ëåïòèí,
ðåãóëèðóþùèé ïèùåâîå ïîâåäåíèå è ýíåðãåòè÷åñêèé ãîìåîñòàç, íå ïðèâîäÿò ê èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè, ãèïåðèíñóëèíåìèè è ãèïåðãëèêåìèè, êîòîðûå ðàçâèâàþòñÿ
ó ìûøåé, èìåþùèõ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûé ãåí äëÿ
ýòîãî ðåöåïòîðà.
Ôóíêöèîíèðîâàíèå èîíîòðîïíûõ íèêîòèíîâûõ àöåòèëõîëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ïðè ÑÄ èçó÷åíî â ìåíüøåé
ñòåïåíè, ÷åì ÌÀÕÐ, íåñìîòðÿ íà òî ÷òî îíè èãðàþò íå
ìåíåå âàæíóþ ðîëü â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ìíîãèõ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå áîëåçíè Àëüöãåéìåðà. Ñòèìóëÿöèÿ èîíîòðîïíûõ àöåòèëõîëèíîâûõ
ðåöåïòîðîâ â áîëüøèíñòâå ñâîåì ïðèâîäèò ê ôèçèîëîãè÷åñêèì è ïîâåäåí÷åñêèì ðåàêöèÿì, êîòîðûå ïðîòèâîïîëîæíû òåì, êîòîðûå âûçûâàþòñÿ ÷åðåç ïîñðåäñòâî
ÌÀÕÐ. Íàïðèìåð, íèêîòèí, äåéñòâóþùèé ÷åðåç èîíîòðîïíûå ðåöåïòîðû, ñíèæàåò ïîòðåáëåíèå ïèùè, ïîâûøàåò ñêîðîñòü îáìåííûõ ïðîöåññîâ è ñíèæàåò ìàññó òåëà
(Li et al., 2003), â òî âðåìÿ êàê àêòèâàöèÿ ÌÀÕÐ 3-ãî
òèïà, íàïðîòèâ, âûçûâàåò ïåðååäàíèå è óâåëè÷åíèå ìàññû
òåëà (Gautam et al., 2008). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïðè ÑÄ â
ðàçëè÷íûõ îòäåëàõ ìîçãà ìåíÿåòñÿ ñîîòíîøåíèå ìåæäó
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòüþ ÌÀÕÐ è èîíîòðîïíûõ
àöåòèëõîëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ è íàðóøàåòñÿ ñîãëàñîâàííàÿ ðàáîòà õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèãíàëüíûõ ïóòåé, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäèò ê äèñôóíêöèÿì ôèçèîëîãè÷åñêèõ
è ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ
îðãàíàõ è òêàíÿõ, êîíòðîëèðóåìûõ ÷åðåç ýòè ïóòè.
Îöåíèâàÿ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ïðè ÑÄ, íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü âî
âíèìàíèå àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ, îòâåòñòâåííûõ çà áèîõèìè÷åñêèå ïðåâðàùåíèÿ ÀÕ.  ïåðâóþ î÷åðåäü ýòî àöåòèëõîëèíýñòåðàçà, êîòîðàÿ êàòàëèçèðóåò ãèäðîëèç ÀÕ äî
õîëèíà è óêñóñíîé êèñëîòû, è õîëèíàöåòèëòðàíñôåðàçà,
êîòîðàÿ êàòàëèçèðóåò ñèíòåç ÀÕ èç àöåòèë êîýíçèìà À,
ïðîäóöèðóåìîãî â íåðâíûõ îêîí÷àíèÿõ, è õîëèíà, àêòèâíî ïîãëîùàåìîãî èç âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè. Òàê, íåñìîòðÿ íà òî ÷òî â êîðå ãîëîâíîãî ìîçãà êðûñ ñ ÑÄ1 ïîâûøåíà ýêñïðåññèÿ a7-íèêîòèíîâûõ àöåòèëõîëèíîâûõ
ðåöåïòîðîâ, ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ñíèæåíà (Peeyush Kumar et al., 2011). Ïðè÷èíàìè ýòîãî ÿâëÿþòñÿ ïîâûøåíèå ýêñïðåññèè àöåòèëõîëèíýñòåðàçû, ðàçðóøàþùåé ÀÕ, è ïîíèæåíèå ýêñïðåññèè
õîëèíàöåòèëòðàíñôåðàçû, îñóùåñòâëÿþùåé òðàíñïîðò
íåéðîìåäèàòîðà â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü. Ïîâûøåíèå
ïëîòíîñòè a7-íèêîòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ íå ìîæåò â ïîëíîé ìåðå êîìïåíñèðîâàòü ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÀÕ â
ñèíàïòè÷åñêîì ïðîñòðàíñòâå. Ïîñêîëüêó a7-íèêîòèíîâûå ðåöåïòîðû âîâëå÷åíû â êîíòðîëü ïàìÿòè, âíèìàíèÿ è
ïðîöåññîâ îáðàáîòêè èíôîðìàöèè (Picciotto et al., 2000),
îñëàáëåíèå ïåðåäà÷è ÷åðåç íèõ ñèãíàëà ïðèâîäèò ê êîãíèòèâíîìó äåôèöèòó, êîòîðûé â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè
óñòðàíÿåòñÿ ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè æèâîòíûõ àãîíèñòàìè a7-íèêîòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (Hashimoto et al.,
2008). Èíñóëèíîâàÿ òåðàïèÿ íîðìàëèçóåò ýêñïðåññèþ
àöåòèëõîëèíýñòåðàçû è õîëèíàöåòèëòðàíñôåðàçû â êîðå
ãîëîâíîãî ìîçãà êðûñ ñ ÑÄ1 è îäíîâðåìåííî ñ ýòèì ñíèæàåò ïîâûøåííóþ ýêñïðåññèþ a7-íèêîòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, ÷òî ïîçâîëÿåò â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè âîññòàíîâèòü
êîãíèòèâíûå ôóíêöèè (Peeyush Kumar et al., 2011).
Çàêëþ÷åíèå
Ïðåäñòàâëåííûå â îáçîðå äàííûå óáåäèòåëüíî ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ïðè ðàçëè÷íûõ ôîðìàõ ÑÄ â ìîçãå
ìåíÿåòñÿ íå òîëüêî àêòèâíîñòü ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ðåãóëèðóåìûõ ïåïòèäíûìè ãîðìîíàìè, â òîì ÷èñëå èíñóëèíîì è ëåïòèíîì, è ãëóòàìàòåðãè÷åñêîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, îòâåòñòâåííîé çà íåéðîòîêñè÷íîñòü, íî è àêòèâíîñòü
ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ðåãóëèðóåìûõ áèîãåííûìè àìèíàìè
è ÀÕ. Ïîñêîëüêó âñå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà òåñíî
ñâÿçàíû ìåæäó ñîáîé è îáðàçóþò èíòåãðàòèâíóþ íåéðîíàëüíóþ ñåòü, íàðóøåíèÿ â îäíîé ñèñòåìå íåèçáåæíî
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
ïðèâîäÿò ê èçìåíåíèþ àêòèâíîñòè ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàííîé ñ íåé äðóãîé ñèñòåìû, è äàëåå ïî «ïðèíöèïó äîìèíî» íàðóøàåòñÿ âñÿ ñåòü ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ. Ïðè
ýòîì íà íà÷àëüíûõ ýòàïàõ ðàçâèòèÿ ÑÄ, à â ðÿäå ñëó÷àåâ
íà ñòàäèè ïðåääèàáåòà, â óñëîâèÿõ ïîâòîðÿþùèõñÿ ãèïåðãëèêåìè÷åñêèõ è ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ýïèçîäîâ è èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè íàðóøåíèÿ ìîãóò âîçíèêàòü íà ðàçëè÷íûõ ñòàäèÿõ ïåðåäà÷è ãîðìîíàëüíîãî ñèãíàëà è çàòðàãèâàòü îäíó èëè íåñêîëüêî âçàèìîñâÿçàííûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì.  ýòîé ñâÿçè ìîæíî ïðåäëîæèòü íåñêîëüêî íàèáîëåå
âåðîÿòíûõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ òàêèõ íàðóøåíèé.
Ïåðâûé âêëþ÷àåò â ñåáÿ âîçíèêíîâåíèå ëîêàëüíûõ
íàðóøåíèé òîëüêî â îäíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìå, ÷òî ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ èçìåíåíèåì ýêñïðåññèè èëè àêòèâíîñòè êàêîãî-òî îïðåäåëåííîãî ñåíñîðíîãî, àäàïòîðíîãî
èëè ýôôåêòîðíîãî áåëêà, êîìïîíåíòà ñèãíàëüíîé ñèñòåìû, à òàêæå ñ äåôèöèòîì èëè, íàïðîòèâ, ñ èçáûòêîì ãîðìîíà èëè íåéðîìåäèàòîðà, ñïåöèôè÷åñêîãî ðåãóëÿòîðà
ýòîé ñèñòåìû. Âîçíèêàþùèå íàðóøåíèÿ ìîãóò áûòü ðåçóëüòàòîì ãèïåðàêòèâàöèè, îñëàáëåíèÿ èëè ìîäèôèêàöèè
ôóíêöèé ñèãíàëüíîãî áåëêà âñëåäñòâèå ìóòàöèé â òðàíñëèðóåìûõ ó÷àñòêàõ ãåíà, êîäèðóþùåãî ýòîò áåëîê, èëè â
íåòðàíñëèðóåìûõ åãî îáëàñòÿõ. Äðóãîé èõ ïðè÷èíîé ÿâëÿåòñÿ íîêàóò ãåíà, ÷òî ïðèâîäèò ê áëîêèðîâàíèþ ñèãíàëüíîãî êàñêàäà, âêëþ÷àþùåãî â ñåáÿ êîäèðóåìûé ýòèì
ãåíîì áåëîê. Èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè ñèãíàëüíûõ ìîëåêóë âñëåäñòâèå íàðóøåíèÿ èõ ñèíòåçà, òðàíñïîðòà è äåãðàäàöèè òàêæå âíîñÿò ñóùåñòâåííûé âêëàä â ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ïðè ÑÄ. Êîëåáàíèÿ êîíöåíòðàöèè ãîðìîíîâ è íåéðîòðàíñìèòòåðîâ,
âûçâàííûå ìåòàáîëè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè, âîçíèêàþùèìè ïðè ÑÄ, ïðèâîäÿò ê êîìïåíñàòîðíûì èçìåíåíèÿì â
ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, ÷òî âïîñëåäñòâèè íàðóøàåò âñþ
íåéðîíàëüíóþ ñåòü ìîçãà. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî íà ðàííèõ ñòàäèÿõ ðàçâèòèÿ ÑÄ íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà ÿâëÿþòñÿ îáðàòèìûìè è ìîãóò áûòü âîññòàíîâëåíû ñ ïîìîùüþ àäåêâàòíîé òåðàïèè. Íà ïîçäíèõ
ñòàäèÿõ íàðóøåíèÿ ñòàíîâÿòñÿ áîëåå âûðàæåííûìè, çàòðàãèâàþò áîëåå øèðîêèé êðóã ñèãíàëüíûõ ñèñòåì è â
êîíå÷íîì èòîãå ïðèîáðåòàþò íåîáðàòèìûé õàðàêòåð.
Âñëåäñòâèå ýòîãî ñòðàòåãèÿ ëå÷åíèÿ ðàííèõ ñòàäèé ÑÄ,
îðèåíòèðîâàííàÿ íà âîññòàíîâëåíèå ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà, äîëæíà ñóùåñòâåííî îòëè÷àòüñÿ
îò òàêîâîé íà ïîçäíèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ.
Âòîðîé ìåõàíèçì îñíîâàí íà ñèñòåìíîì îòâåòå ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà íà çíà÷èòåëüíûå ïî
âåëè÷èíå è ïðîäîëæèòåëüíîñòè èçìåíåíèÿ ãëþêîçíîãî
ãîìåîñòàçà, âûðàæåííóþ ãèïåðãëèêåìèþ è ïîâòîðÿþùèåñÿ ñ âûñîêîé ÷àñòîòîé è èíòåíñèâíîñòüþ ãèïîãëèêåìè÷åñêèå ýïèçîäû, âîçíèêàþùèå âñëåäñòâèå íåàäåêâàòíîé
òåðàïèè ïåðèôåðè÷åñêèì èíñóëèíîì. Âàæíóþ ðîëü çäåñü
òàêæå èãðàåò ðàçðóøèòåëüíîå âëèÿíèå ðàçâèâàþùåãîñÿ â
óñëîâèÿõ ÑÄ îêèñëèòåëüíîãî ñòðåññà íà íåéðîíàëüíûå è
ãëèàëüíûå êëåòêè. Èçìåíåíèÿ â ýòîì ñëó÷àå ìîãóò âîçíèêàòü â ðàçëè÷íûõ áëîêàõ äâóõ è áîëåå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì
ìîçãà. Ñíà÷àëà îíè ÿâëÿþòñÿ îáðàòèìûìè è âîññòàíàâëèâàþòñÿ ïðè íîðìàëèçàöèè ãëþêîçíîãî ãîìåîñòàçà è îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíîãî áàëàíñà, íî ïðè äëèòåëüíûõ ìåòàáîëè÷åñêèõ íàðóøåíèÿõ è ïðîäîëæèòåëüíîì
îêèñëèòåëüíîì ñòðåññå ñòàíîâÿòñÿ íåîáðàòèìûìè, îõâàòûâàþò âñþ íåéðîíàëüíóþ ñåòü, ÷òî ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé.
Òîò ôàêò, ÷òî íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûå áèîãåííûìè àìèíàìè è ÀÕ, ìîãóò âûçûâàòü
íåéðîäåãåíåðàòèâíûå èçìåíåíèÿ â ìîçãå è, ñëåäîâàòåëü-
465
íî, íàðóøàòü ôóíêöèîíèðîâàíèå âñåé íåéðîíàëüíîé
ñåòè, óêàçûâàåò íà âîçìîæíîñòü öåíòðàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ÑÄ. Äðóãèìè ñëîâàìè, íåéðîäåãåíåðàòèâíûå èçìåíåíèÿ â ìîçãå â ýòîì ñëó÷àå ÿâëÿþòñÿ íå îñëîæíåíèÿìè
ÑÄ, à åãî ïðåäøåñòâåííèêàìè (Cole et al., 2007; De la
Monte, 2009; Shpakov et al., 2011). Òàê, ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìû ìîçãà ëèáî âñëåäñòâèå
íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ êàñêàäàõ, ðåãóëèðóåìûõ àãîíèñòàìè ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, ëèáî âñëåäñòâèå
áëîêàäû ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 3-ãî è 4-ãî òèïîâ
ñåëåêòèâíûìè àíòàãîíèñòàìè, àãóòè-ðîäñòâåííûì ïåïòèäîì èëè àíòèòåëàìè ê âíåêëåòî÷íûì ó÷àñòêàì ýòèõ ðåöåïòîðîâ ïðèâîäèò ê ÑÄ2, è â ýòîì ñëó÷àå ÑÄ2 áóäåò
èìåòü öåíòðàëüíûé ãåíåç (Balthasar et al., 2005; Nogueiras
et al., 2007; Hofbauer et al., 2008; Peter et al., 2010). Ïîñêîëüêó â ìîçãå ñåðîòîíèíåðãè÷åñêàÿ è äîôàìèíåðãè÷åñêàÿ
ñèñòåìû âçàèìîäåéñòâóþò ñ ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìîé
è êîíòðîëèðóþò åå àêòèâíîñòü, îïîñðåäîâàííî è ýòè ñèñòåìû ìîãóò áûòü âîâëå÷åíû â ðàçâèòèå ÑÄ, êàê ýòî äîêàçàíî äëÿ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ, ðåàëèçóåìûõ ÷åðåç ÑÐ
2Ñ-ïîäòèïà, è ïðåäïîëàãàåòñÿ äëÿ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ,
âêëþ÷àþùèõ â ñåáÿ ÑÐ 1B-ïîäòèïà. Äîôàìèíåðãè÷åñêàÿ
è ñåðîòîíèíåðãè÷åñêàÿ ñèñòåìû ìîçãà òåñíî ñâÿçàíû ñ
èíñóëèíîâîé è ëåïòèíîâîé ñèñòåìàìè, ðîëü êîòîðûõ â
ðàçâèòèè ÑÄ ÿâëÿåòñÿ îáùåïðèçíàííîé. Âñëåäñòâèå ýòîãî
äèñôóíêöèè â êîíòðîëèðóåìûõ äîôàìèíîì è ñåðîòîíèíîì ñèãíàëüíûõ ïóòÿõ ñàìûì íåïîñðåäñòâåííûì îáðàçîì
âëèÿþò íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìîçãà è ïåðèôåðè÷åñêèõ
òêàíåé ê èíñóëèíó è ëåïòèíó è ìîãóò ñòàòü ïåðâîïðè÷èíîé ÑÄ (Van der Heide et al., 2005; Roseberry et al., 2007;
Weng et al., 2007). Òàêèì îáðàçîì, èçó÷åíèå ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ, ëåæàùèõ â îñíîâå ðàçâèòèÿ ÑÄ è åãî
îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ÖÍÑ, íå òîëüêî îòêðûâàåò íîâûå
ïåðñïåêòèâû äëÿ èõ ëå÷åíèÿ è ðàííåé äèàãíîñòèêè, íî
ïîçâîëÿåò âûÿâèòü êîðíè ýòèõ çàáîëåâàíèé è èäåíòèôèöèðîâàòü ñèãíàëüíûå áëîêè è êàñêàäû, èçìåíåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì äëÿ ðàçâèòèÿ ÑÄ è àññîöèèðîâàííûõ ñ íèì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå ïðîãðàììû ïðåçèäèóìà ÐÀÍ «Ôóíäàìåíòàëüíûå íàóêè —
ìåäèöèíå» (2009—2011 ãã.) è Ðîññèéñêîãî ôîíäà ôóíäàìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé (ïðîåêò 09-04-00746).
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Áîíäàðåâà Â. Ì., Ãóðüÿíîâ È. À., Âëàñîâ Ã. Ï., Ïåðöåâà Ì. Í. 2006.
Ñíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè G-áåëêîâ, êîìïîíåíòîâ ãîðìîíî÷óâñòâèòåëüíîé àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé
ñèñòåìû, ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì äèàáåòå 2-ãî òèïà. Áþë. ýêñïåðèì. áèîë. ìåä. 142 (12) : 641—645.
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ãóðüÿíîâ È. À., Âëàñîâ Ã. Ï., Ïåðöåâà Ì. Í. 2007à. Èäåíòèôèêàöèÿ
íàðóøåíèé â ãîðìîíî÷óâñòâèòåëüíîé ÀÖ-ñèñòåìå â òêàíÿõ
êðûñ ñ äèàáåòîì 1-ãî è 2-ãî òèïîâ ñ èñïîëüçîâàíèåì ôóíêöèîíàëüíûõ çîíäîâ è ñèíòåòè÷åñêèõ íàíîðàçìåðíûõ ïåïòèäîâ.
Òåõíîëîãèè æèâûõ ñèñòåì. 4 (5—6) : 96—108.
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ïåðöåâà Ì. Í. 2005. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû èçìåíåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ê áèîãåííûì àìèíàì ïðè ñòðåïòîçîòîöèíîâîì äèàáåòå. Áþë. ýêñïåðèì.
áèîë. ìåä. 140 (9) : 286—290.
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ïåðöåâ Ì. Í. 2007á. Íàðóøåíèå ïåðåäà÷è èíãèáèðóþùåãî àäåíèë-
466
À. Î. Øïàêîâ
àòöèêëàçó ãîðìîíàëüíîãî ñèãíàëà â ìèîêàðäå è ìîçãå êðûñ ñ
ýêñïåðèìåíòàëüíûì äèàáåòîì 2-ãî òèïà. Öèòîëîãèÿ. 49 (6) :
442—450.
Alkondon M., Pereira E. F., Eisenberg H. M., Albuquerque E. X. 2000. Nicotinic receptor activation in human cerebral
cortical interneurons: a mechanism for inhibition and disinhibition
of neuronal networks. J. Neurosci. 20 : 66—75.
Antony S., Peeyush Kumar T., Mathew J., Anju T. R., Paulose C. S. 2010. Hypoglycemia induced changes in cholinergic receptor expression in the cerebellum of diabetic rats. J. Biomed. Sci.
17 : 7.
Anu J., Peeyush Kumar T., Nandhu M. S., Paulose C. S. 2010.
Enhanced NMDAR1, NMDA2B and mGlu5 receptors gene expression in the cerebellum of insulin induced hypoglycaemic and
streptozotocin induced diabetic rats. Eur. J. Pharmacol. 630 :
61—68.
Bach A. G., Muhlbauer E., Peschke E. 2010. Adrenoceptor expression and diurnal rhythms of melatonin and its precursors in the
pineal gland of type 2 diabetic goto-kakizaki rats. Endocrinology.
151 : 2483—2493.
Balakrishnan S., Mathew J., Antony S., Paulose C. S. 2009.
Muscarinic M1, M3 receptors function in the brainstem of streptozotocin induced diabetic rats: their role in insulin secretion from
the pancreatic islets as a function of age. Eur. J. Pharmacol.
608 : 14—22.
Balthasar N., Dalgaard L. T., Lee C. E., Yu J., Funahashi H.,
Williams T., Ferreira M., Tang V., McGovern R. A., Kenny C. D.
2005. Divergence of melanocortin pathways in the control of food
intake and energy expenditure. Cell. 123 : 493—505.
Bhattacharya S. K., Saraswati M. 1991. Effect of intracerebroventricularly administered insulin on brain monoamines and acetylcholine in euglycaemic and alloxan-induced hyperglycaemic rats.
Ind. J. Exp. Biol. 29 : 1095—1100.
Biessels G. J., Smale S., Duis S. E., Kamal A., Gispen W. H.
2001. The effect of g-linolenic acid-a-lipoic acid on functional deficits in the peripheral and central nervous system of streptozotocin-diabetic rats. J. Neurol. Sci. 182 : 99—106.
Bina K. G., Cincotta A. H. 2000. Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone, body weight gain, and hyperglycemia in ob/ob
mice. Neuroendocrinology. 71 : 68—78.
Bitar M. S., DeSouza E. B. 1990. Diabetes-related changes in
brain beta adrenoreceptors in rats as assessed by quantitative autoradiography: relationship to hypothalamic norepinephrine metabolism and pituitary-gonadal hormone secretion. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 254 : 781—785.
Carvelli L., Moron J. A., Kahlig K. M., Ferrer J. V., Sen N.,
Lechleiter J. D., Leeb-Lundberg L. M., Merrill G., Lafer E. M.,
Ballou L. M., Shippenberg T. S., Javitch J. A., Lin R. Z., Galli A.
2002. PI 3-kinase regulation of dopamine uptake. J. Neurochem.
81 : 859—869.
Chistyakova O. V., Bondareva V. M., Shipilov V. N., Sukhov I. B., Shpakov A. O. 2011. A positive effect of intranasal insulin on spatial memory in rats with neonatal diabetes mellitus. Endocrinol. Studies. 1 : 67—75.
Civantos Calzada B., Aleixandre de Artinano A. 2001. Alphaadrenoceptor subtypes. Pharmacol. Res. 44 : 195—208.
Clodfelder-Miller B. J., Zmijewska A. A., Johnson G. V.,
Jope R. S. 2006. Tau is hyperphosphorylated at multiple sites in
mouse brain in vivo after streptozotocin-induced insulin deficiency.
Diabetes. 55 : 3320—3325.
Cole A. R., Astell A., Green C., Sutherland C. 2007. Molecular
connexions between dementia and diabetes. Neurosci. Biobehav.
Rev. 31 : 1046—1063.
Dani J. A. 2001. Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol. Psychiatry. 49 : 166—174.
De la Monte S. M. 2009. Insulin resistance and Alzheimer’s
disease. BMB Rep. 42 : 475—481.
De la Monte S. M., Tong M., Nguyen V., Setshedi M., Longato L., Wands J. R. 2010. Ceramide-mediated insulin resistance and
impairment of cognitive-motor functions. J. Alzheimers Dis. 21 :
967—984.
Garcia B. G., Wei Y., Moron J. A., Lin R. Z., Javitch J. A., Galli A. 2005. Akt is essential for insulin modulation of amphetamine-induced human dopamine transporter cell-surface redistribution.
Mol. Pharmacol. 68 : 102—109.
Garris D. R. 1990. Age- and diabetes-associated alterations in
regional brain norepinephrine concentrations and adrenergic receptor populations in C57BL/KsJ mice. Brain Res. Develop. Brain
Res. 51 : 161—166.
Gautam D., Jeon J., Li J. H., Han S. J., Hamdan F. F., Cui Y.,
Lu H., Deng C., Gavrilova O., Wess J. 2008. Metabolic roles of the
M3 muscarinic acetylcholine receptor studied with M3 receptor
mutant mice: a review. J. Recept. Signal Transduct. Res.
28 : 93—108.
Gelling R. W., Morton G. J., Morrison C. D., Niswender K. D.,
Myers M. G., Rhodes C. J., Schwartz M. W. 2006. Insulin action in
the brain contributes to glucose lowering during insulin treatment
of diabetes. Cell. Metab. 3 : 67—73.
Gireesh G., Kaimal S. B., Kumar T. P., Paulose C. S. 2008.
Decreased muscarinic M1 receptor gene expression in the hypothalamus, brainstem, and pancreatic islets of streptozotocin-induced
diabetic rats. J. Neurosci. Res. 86 : 947—953.
Gireesh G., Kumar T. P., Mathew J., Paulose C. 2009. Enhanced muscarinic M1 receptor gene expression in the corpus striatum
of streptozotocin-induced diabetic rats. J. Biomed. Sci. 16 : 38.
Goodnick P. J. 2001. Use of antidepressants in treatment of
comorbid diabetes mellitus and depression as well as in diabetic neuropathy. Annu. Clin. Psychiatry. 13 : 31—41.
Heisler L. K., Cowley M. A., Tecott L. H., Fan W., Low M. J.,
Smart J. L., Rubinstein M., Tatro J. B., Marcus J. N., Holstege H.,
Lee C. E., Cone R. D., Elmquist J. K. 2002. Activation of central
melanocortin pathways by fenfluramine. Science. 297 : 609—611.
Herrera R., Manjarrez G., Hernandez J. 2005. Inhibition and
kinetic changes of brain tryptophan—5-hydroxylase during insulin-dependent diabetes mellitus in the rat. Nutr. Neurosci. 8 : 57—
62.
Herrera-Marquez R., Hernandez-Rodriguez J., Medina-Serrano J., Boyzo-Montes de Oca A., Manjarrez-Gutierrez G. 2011. Association of metabolic syndrome with reduced central serotonergic
activity. Metab. Brain Dis. 26 : 29—35.
Hofbauer K. G., Lecourt A. C., Peter J. C. 2008. Antibodies as
pharmacologic tools for studies on the regulation of energy balance. Nutrition. 24 : 791—797.
Jackson J., Paulose C. S. 1999. Enhancement of [m-methoxy
3H]MDL100907 binding to 5HT
2A receptors in cerebral cortex and
brain stem of streptozotocin induced diabetic rats. Mol. Cell. Biochem. 199 : 81—85.
Kerr J. L., Timpe E. M., Petkewicz K. A. 2010. Bromocriptine
mesylate for glycemic management in type 2 diabetes mellitus.
Ann. Pharmacother. 44 : 1777—1785.
Kojima S., Asakawa A., Amitani H., Sakoguchi T., Ueno N.,
Inui A., Kalra S. P. 2009. Central leptin gene therapy, a substitute
for insulin therapy to ameliorate hyperglycemia and hyperphagia,
and promote survival in insulin-deficient diabetic mice. Peptides.
30 : 962—966.
Kumar T. P., Antony S., Gireesh G., George N., Paulose C. S.
2010. Curcumin modulates dopaminergic receptor, CREB and
phospholipase C gene expression in the cerebral cortex and cerebellum of streptozotocin induced diabetic rats. J. Biomed. Sci.
17 : 43.
Kuo D. Y. 2006. Hypothalamic neuropeptide Y (NPY) and the
attenuation of hyperphagia in streptozotocin diabetic rats treated
with dopamine D1/D2 agonists. Br. J. Pharmacol. 48 : 640—647.
Li J. X., France C. P. 2008. Food restriction and streptozotocin treatment decrease 5-HT1A and 5-HT2A receptor-mediated behavioral effects in rats. Behav. Pharmacol. 19 : 292—297.
Li M. D., Kane J. K., Konu O. 2003. Nicotine, body weight
and potential implications in the treatment of obesity. Curr. Top.
Med. Chem. 3 : 899—919.
Lozovsky D., Saller C. F., Kopin I. J. 1981. Dopamine receptor
binding is increased in diabetic rats. Science. 214 : 1031—1033.
Luo S., Luo J., Cincotta A. H. 2000. Association of the antidiabetic effects of bromocriptine with a shift in the daily rhythm of
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
monoamine metabolism within the suprachiasmatic nuclei of the
Syrian hamster. Chronobiol. Int. 17 : 155—172.
Lustman P. J., Clouse R. E. 2005. Depression in diabetic patients: the relationship between mood and glycemic control. J. Diabetes Complications. 19 : 113—122.
Mackenzie R. G., Trulson M. E. 1978. Effects of insulin and
streptozotocin-induced diabetes on brain tryptophan and serotonin
metabolism in rats. J. Neurochem. 30 : 205—211.
Magnoni M. S., Kobayashi H., Trezzi E., Catapano A., Spano P. F., Trabucchi M. 1984. b-Adrenergic receptors in brain microvessels of diabetic rats. Life Sci. 34 : 1095—1100.
Manjarrez G., Herrera R., Leon M., Hernandez R. J. 2006. A
low brain serotonergic neurotransmission in children with type 1
diabetes detected through the intensity dependence of auditory-evoked potentials. Diabetes Care. 29 : 73—77.
Mooradian A. D., Scarpace P. J. 1992. a-adrenergic receptor
activity of cerebral microvessels in experimental diabetes mellitus.
Brain Res. 583 : 155—160.
Nogueiras R., Wiedmer P., Perez-Tilve D., Veyrat-Durebex C.,
Keogh J. M., Sutton G. M., Pfluger P. T., Castanada T. R., Neschen S., Hofmann S. M. 2007. The central melanocortin system directly controls peripheral lipid metabolism. J. Clin. Invest.
117 : 3475—3488.
Nonogaki K., Ohba Y., Sumii M., Oka Y. 2008. Serotonin systems upregulate the expression of hypothalamic NUCB2 via
5-HT2C receptors and induce anorexia via a leptin-independent pathway in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 372 : 186—190.
Padayatti P. S., Paulose C. S. 1999. a2 adrenergic and high affinity serotonergic receptor changes in the brain stem of streptozotocin-induced diabetic rats. Life Sci. 65 : 403—414.
Peeyush K. T., Savitha B., Sherin A., Anju T. R., Jes P., Paulose C. S. 2010. Cholinergic, dopaminergic and insulin receptors
gene expression in the cerebellum of streptozotocin-induced diabetic rats: functional regulation with Vitamin D3 supplementation.
Pharmacol. Biochem. Behav. 95 : 216—222.
Peeyush Kumar T., Antony S., Soman S., Kuruvilla K. P.,
George N., Paulose C. S. 2011. Role of curcumin in the prevention
of cholinergic mediated cortical dysfunctions in streptozotocin-induced diabetic rats. Mol. Cell. Endocrinol. 331 : 1—10.
Peter J. C., Zipfel G., Lecourt A. C., Bekel A., Hofbauer K. G.
2010. Antibodies raised against different extracellular loops of
the melanocortin-3 receptor affect energy balance and autonomic function in rats. J. Recept. Signal Transduct. Res. 30 : 444—
453.
Picciotto M. R., Caldarone B. J., King S. L., Zachariou V.
2000. Nicotinic receptors in the brain: links between molecular biology and behavior. Neuropsychopharmacology. 22 : 451—465.
Pijl H., Edo A. M. 2002. Modulation of monoaminergic neural
circuits: potential for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Treat. Endocrinol. 1 : 71—78.
Porter A. C., Bymaster F. P., DeLapp N. W., Yamada M.,
Wess J., Hamilton S. E., Nathanson N. M., Felder C. C. 2002. M1
muscarinic receptor signaling in mouse hippocampus and cortex.
Brain Res. 944 : 82—89.
Pytliak M., Vargová V., Mechirova V., Felsoci M. 2011. Serotonin receptors — from molecular biology to clinical applications.
Physiol. Res. 60 : 15—25.
Roseberry A. G., Painter T., Mark G. P., Williams J. T. 2007.
Decreased vesicular somatodendritic dopamine stores in leptin-deficient mice. J. Neurosci. 27 : 7021—7027.
Sandrini M., Vitale G., Vergoni A. V., Ottani A., Bertolini A.
1997. Streptozotocin-induced diabetes provokes changes in serotonin concentration and on 5-HT1A and 5-HT2A receptor in rat brain.
Life Sci. 60 : 1393—1397.
Savitha B., Joseph B., Peeyush Kumar T., Paulose C. S. 2010.
Acetylcholine and muscarinic receptor function in cerebral cortex
of diabetic young and old male Wistar rats and the role of muscarinic receptors in calcium release from pancreatic islets. Biogerontology. 11 : 151—166.
Scranton R., Cincotta A. 2010. Bromocriptine—unique formulation of a dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes.
Expert. Opin. Pharmacother. 11 : 269—279.
467
Scranton R. E., Gaziano J. M., Rutty D., Ezrokhi M., Cincotta A. 2007. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to
assess safety and tolerability during treatment of type 2 diabetes
with usual diabetes therapy and either Cycloset or placebo. BMC
Endocr. Disord. 7 : 3.
Shankar P. N., Joseph A., Paulose C. S. 2007. Decreased [3H]
YM-09151-2 binding to dopamine D2 receptors in the hypothalamus, brainstem and pancreatic islets of streptozotocin-induced diabetic rats. Eur. J. Pharmacol. 557 : 99—105.
Sherin A., Peeyush K. T., Naijil G., Nandhu M. S., Jayanarayanan S., Jes P., Paulose C. S. 2011. The effects of abnormalities of
glucose homeostasis on the expression and binding of muscarinic
receptors in cerebral cortex of rats. Eur. J. Pharmacol. 651 : 128—
136.
Shpakov A., Chistyakova O., Derkach K., Bondareva V. 2011.
Hormonal signaling systems of the brain in diabetes mellitus. In:
Neurodegenerative diseases — processes, prevention, protection
and monitoring (ed. by R. C.-C. Chang). Rijeka, Croatia: Intech
Open Access Publisher. 349—386.
Shpakov A. O., Chistyakova O. V., Derkach K. V., Moiseyuk I. V., Bondareva V. M. 2012. Intranasal insulin affects adenylyl
cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur.
J. Biol. 7 : 33—47.
Shpakov A. O., Kuznetsova L. A., Plesneva S. A., Kolychev A. P., Bondareva V. M., Chistyakova O. V., Pertseva M. N.
2006. Functional defects in adenylyl cyclase signaling mechanisms
of insulin and relaxin action in skeletal muscles of rat with streptozotocin type 1 diabetes. Central. Eur. J. Biol. 1 : 530—544.
Sumiyoshi T., Ichikawa J., Meltzer H. Y. 1997. The effect of
streptozotocin-induced diabetes on dopamine2, serotonin1A and serotonin2A receptors in the rat brain. Neuropsychopharmacology.
16 : 183—190.
Takeda S., Sato N., Rakugi H., Morishita R. 2011. Molecular
mechanisms linking diabetes mellitus and Alzheimer disease:
b-amyloid peptide, insulin signaling, and neuronal function. Mol.
Biosyst. 7 : 1822—1827.
Tomiyama M., Furusawa K., Kamijo M., Kimura T., Matsunaga M., Baba M. 2005. Upregulation of mRNAs coding for AMPA
and NMDA receptor subunits and metabotropic glutamate receptors in the dorsal horn of the spinal cord in a rat model of diabetes
mellitus. Brain Res. Mol. Brain Res. 20 : 275—281.
Trulson M. E., Himmel C. D. 1983. Decreased brain dopamine
synthesis rate and increased [3H] spiroperidol binding in streptozotocin-diabetic rats. J. Neurochem. 40 : 1456—1459.
Tully K., Bolshakov V. Y. 2010. Emotional enhancement of
memory: how norepinephrine enables synaptic plasticity. Mol. Brain. 3 : 15.
Undieh A. S. 2010. Pharmacology of signaling induced by dopamine D1-like receptor activation. Pharmacol. Ther. 128 : 37—60.
Van der Heide L. P., Kamal A., Artola A., Gispen W. H., Ramakers G. M. 2005. Insulin modulates hippocampal activity-dependent synaptic plasticity in a N-methyl-D-aspartate receptor and
phosphatidyl-inositol—3-kinase-dependent manner. J. Neurochem.
94 : 1158—1166.
Van Tilburg M. A., McCaskill C. C., Lane J. D., Edwards C. L., Bethel A., Feinglos M. N., Surwit R. S. 2001. Depressed mood is a factor in glycemic control in type 1 diabetes. Psychosomatic Medicine. 63 : 551—555.
Weng Z., Signore A. P., Gao Y., Wang S., Zhang F., Hastings T., Yin X. M., Chen J. 2007. Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen-activated protein kinase signaling. J. Biol. Chem. 282 : 34 479—34 491.
Yamada M., Miyakawa T., Duttaroy A., Yamanaka A., Moriguchi T., Makita R., Ogawa M., Chou C. J., Xia B., Crawley J. N.
2001. Mice lacking the M3 muscarinic acetylcholine receptor are
hypophagic and lean. Nature. 410 : 207—212.
Yamato T., Misumi Y., Yamasaki S., Kino M., Aomine M. 2004.
Diabetes mellitus decreases hippocampal release of neurotransmitters: an in vivo microdialysis study of awake, freely moving rats.
Diabet. Nutr. Metab. 17 : 128—136.
Yuan X., Yamada K., Ishiyama-Shigemoto S., Koyama W., Nonaka K. 2000. Identification of polymorphic loci in the promoter
468
À. Î. Øïàêîâ
region of the serotonin 5-HT2C receptor gene and their association
with obesity and type II diabetes. Diabetologia. 43 : 373—376.
Zhou L., Sutton G. M., Rochford J. J., Semple R. K.,
Lam D. D., Oksanen L. J., Thornton-Jones Z. D., Clifton P. G.,
Yueh C. Y., Evans M. L., McCrimmon R. J., Elmquist J. K., But-
ler A. A., Heisler L. K. 2007. Serotonin 2C receptor agonists improve type 2 diabetes via melanocortin-4 receptor signaling pathways.
Cell. Metab. 6 : 398—405.
Ïîñòóïèëà 1 II 2012
THE FUNCTIONAL STATE OF BIOGENIC AMINES- AND ACETYLCHOLINE-REGULATED
SIGNALING SYSTEMS OF THE BRAIN IN DIABETES MELLITUS
A. O. Shpakov
I. M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, St. Petersburg;
e-mail: [email protected]
The role of hormonal signaling systems in the etiology and pathogenesis of diabetes mellitus (DM) and the
neurodegenerative diseases induced by them is currently poorly understood. It is generally accepted that the
main causes of diabetes of types 1 and 2 and their CNS complications are disturbances in signaling systems regulated by insulin, leptin and glutamate. However, in recent years, there are many evidences in favor of participation of the brain signaling systems regulated by biogenic amines and cholinergic receptor agonists in the development of these diseases. The alterations in the expression and functional activity of signal proteins, the
components of these systems, as well as the disturbances of the biosynthesis, transport and degradation of signal molecules for their regulation contribute significantly to the pathological processes in the brain in DM, and
in some cases themselves are a trigger for the development of this disease. The main factors that cause dysfunctions of dopaminergic, serotonergic, adrenergic and cholinergic systems of the brain in DM are hyperglycemia
and insulin resistance, and hypoglycemia that occurs as a result of inadequate insulin therapy. This review is devoted to the functional state of the brain signaling systems regulated by biogenic amines and cholinergic agonists in DM, as well as the relationship between the changes in these systems and the development of neurodegenerative processes in the diabetic brain.
K e y w o r d s: adenylyl cyclase, acetylcholine receptors, biogenic amine, hyperglycemia, diabetes mellitus, dopamine, dopamine receptor, brain, serotonin, serotonin receptor.