Термохимиотерапия злокачественной лимфомы

Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè
ÒÅÐÌÎÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ËÈÌÔÎÌÛ
 ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ
Þ.Ï. Èñòîìèí, Ý.À. Æàâðèä, Í.Â. Ñà÷èâêî, Å.Í. Àëåêñàíäðîâà, Ï.Â. Ïî÷åøèíñêèé
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ëèìôîñàðêîìà Ïëèññà, îáùàÿ ãèïåðòåðìèÿ, òåðìîõèìèîòåðàïèÿ.
Öåëü: Èçó÷èòü íà ìîäåëè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ
ýôôåêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ. Ìàòåðèàëû è ìåòîäû: Áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñ ñ ëèôîñàðêîìîé Ïëèññà
ïîäâåðãàëè îáùåé ãèïåðòåðìèè (42 îÑ, 30 ìèí) è/èëè õèìèîòåðàïèè (êàðáîïëàòèí, öèñïëàòèí, îêñàëèïëàòèí, êàðìóñòèí,
ýòîïîçèä èëè ãåìöèòàáèí). Èññëåäîâàëè äèíàìèêó ðîñòà îïóõîëè, ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè è èçëå÷åííîñòü æèâîòíûõ
ïîñëå âîçäåéñòâèé. Ðåçóëüòàòû: Ââåäåíèå êðûñàì îêñàëèïëàòèíà (8 ìã/êã), êàðìóñòèíà (10 ìã/êã), êàðáîïëàòèíà (6
ìã/êã) èëè ãåìöèòàáèíà (50 ìã/êã) íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ñåàíñîì îáùåé ãèïåðòåðìèè ïðèâîäèëî ê ñòàòèñòè÷åñêè
äîñòîâåðíîìó óâåëè÷åíèþ òîðìîæåíèÿ ðîñòà îïóõîëè, ïî ñðàâíåíèþ äåéñòâèåì îäíîãî öèòîñòàòèêà. Ïðè êîìáèíàöèè
öèòîñòàòèêîâ îïòèìàëüíûì âàðèàíòîì òåðìîõèìèîòåðàïèè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà îêàçàëàñü ñëåäóþùàÿ ñõåìà:
ââåäåíèå ãåìöèòàáèíà (25 ìã/êã) è ñïóñòÿ 0 ÷ èëè 24 ÷ — ââåäåíèå öèñïëàòèíà (2,5 ìã/êã) ñ ïîñëåäóþùèì ñåàíñîì
îáùåé ãèïåðòåðìèè. Çàêëþ÷åíèå: Ïðèìåíåíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè ó êðûñ ñ ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà ïîçâîëÿåò
ïîâûñèòü ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò õèìèîòåðàïèè è ñíèçèòü äîçû öèòîñòàòèêîâ.
THERMOCHEMOTHERAPY FOR RAT LYMPHOSARCOMA
Yu. Ð. Istomin, E.A. Zhavrid, N.V. Sachivko, E.N. Alexandrova, P.V. Pocheshinsky
Key words: Pliss’ lymphosarcoma, hyperthermia, thermochemotherapy.
Objective: To evaluate the effect of whole-body hyperthermia on antitumor activity of cytostatics in Pliss’ lymphosarcoma. Methods: White random-bred rats with Pliss’ lymphosarcoma were exposed to whole-body hyperthermia (42 oC, 30 min)
and/or chemotherapy (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, carmustine, gemcitabine or etoposide). The course of tumor growth,
rat survival time and cure after treatment were investigated. Results: The treatment of rats with oxaliplatin (8 mg/kg), carmustine (10 mg/kg), carboplatin (6 mg/kg) or gemcitabine (50 mg/kg) just before whole-body hyperthermia resulted in a significant decrease in tumor growth rate compared with the effect of cytostatic drug alone. The optimal regimen for Pliss’ lymphosarcoma thermochemotherapy was combination of cytostatics (gemcitabine 25 mg/kg and 0 h or 24 h later cisplatin 2.5 mg/kg)
with whole-body hyperthermia. Conclusion: The use of whole-body hyperthermia in rats with Pliss’ lymphosarcoma allows to
enhance the antitumor effect of chemotherapy and to reduce cytostatic doses.
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
Îñíîâíûì êîìïîíåíòîì âñåõ ñîâðåìåííûõ
ïðîãðàìì ëå÷åíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ ëèìôîì ÿâëÿåòñÿ õèìèîòåðàïèÿ. Ðàçðàáîòêà è âíåäðåíèå â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó íîâûõ âûñîêîýôôåêòèâíûõ
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ïîçâîëèëî â ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå äîñòè÷ü çíà÷èòåëüíîãî ïðîãðåññà
â ëå÷åíèè ýòèõ çàáîëåâàíèé. Îäíàêî ïî-ïðåæíåìó
òåðàïèÿ áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íîé óñòîé÷èâîñòüþ îïóõîëè ê öèòîñòàòè÷åñêèì ïðåïàðàòàì èëè ðàçâèâøåéñÿ â õîäå ëå÷åíèÿ ðåçèñòåíòíîñòüþ îñòàåòñÿ íåðåøåííîé ïðîáëåìîé. Ðàçðàáîòàííûå äëÿ ëå÷åíèÿ òàêèõ áîëüíûõ ðåæèìû, õîòÿ è ïîçâîëÿþò ïîëó÷èòü
ïîâòîðíûå ðåìèññèè â 30–50 % ñëó÷àåâ, íå îêàçûâàþò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà âûæèâàåìîñòü.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåîäîëåíèå õèìèîðåçèñòåíòíîñòè âîçìîæíî ñ ïîìîùüþ
ðàçëè÷íûõ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ âîçäåéñòâèé, ïî16
âûøàþùèõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü îïóõîëåâûõ êëåòîê
ê öèòîñòàòè÷åñêèì ïðåïàðàòàì. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûì ìîäèôèöèðóþùèì ôàêòîðîì ñ÷èòàåòñÿ ãèïåðòåðìèÿ.
 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ íà ðàçëè÷íûõ îïóõîëåâûõ ìîäåëÿõ ïîêàçàíî óñèëåíèå â
óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè âîçäåéñòâèè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè öåëîãî ðÿäà õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, îòëè÷àþùèõñÿ äðóã îò äðóãà êàê
õèìè÷åñêèì ñòðîåíèåì, òàê è ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ
[1–9]. Ìàêñèìàëüíàÿ ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè îòìå÷åíà ïðè òåìïåðàòóðå 40,5-43 îÑ è ïðè
ìèíèìàëüíîì èíòåðâàëå ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòà è ãèïåðòåðìè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì. Êîýôôèöèåíò óñèëåíèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè (40 îÑ–42 îÑ) ñîñòàâëÿåò äëÿ
öèñïëàòèíà — 1,5–3,9; öèêëîôîñôàìèäà – 1,5–2,3;
èôîñôàìèäà — 1,5; ìåëôàëàíà — 1,5–3,9; íèòðîçîìî÷åâèíû — 1,5–3,0; áëåîìèöèíà — 1,2 [3, 4].
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïðåäñòàâëåííûå â
ëèòåðàòóðå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå íå òîëüêî
íåîäíîçíà÷íû, íî è ïðîòèâîðå÷èâû. Àâòîðû ïóáëèêàöèé èñïîëüçîâàëè ðàçëè÷íûå øòàììû ïåðåâèâíûõ
îïóõîëåé, ðåæèìû ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ,
äîçû öèòîñòàòèêîâ, ïîñëåäîâàòåëüíîñòü âîçäåéñòâèé.
Òàê, ïðè èññëåäîâàíèè âëèÿíèÿ ãèïåðòåðìèè
íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ãåìöèòàáèíà íàáëþäàëè êàê óñèëåíèå öèòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ,
òàê è åãî îòñóòñòâèå. Ïî äàííûì Mohamed et al.,
ëîêàëüíàÿ ãèïåðòåðìèÿ (41,5 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí)
ñðàçó ïîñëå ââåäåíèÿ ãåìöèòàáèíà (60 èëè 120 ìã/
êã â/á) çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëà òîðìîæåíèå ðîñòà
ôèáðîñàðêîìû ìûøè ïî ñðàâíåíèþ ñ äåéñòâèåì
îäíîãî ãåìöèòàáèíà [9]. Àíàëîãè÷íûå ðåçóëüòàòû
ïîëó÷åíû Bull et al. íà ìîäåëè àäåíîêàðöèíîìû
ìîëî÷íîé æåëåçû êðûñ â óñëîâèÿõ îáùåãî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ (40 îÑ â òå÷åíèå 6 ÷) [10].
 èññëåäîâàíèè Vertees et al. óñòàíîâëåíî ñèíåðãè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ãåìöèòàáèíà è ãèïåðòåðìèè
ïî êðèòåðèÿì âûæèâàåìîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê,
òîðìîæåíèþ ðîñòà îïóõîëè è èíäóêöèè àïîïòîçà
íà ìîäåëè íåìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî ÷åëîâåêà ó áåñòèìóñíûõ ìûøåé [11]. Îäíàêî â ðàáîòå Van
Bree et al. [1] ëîêàëüíàÿ ãèïåðòåðìèÿ ðàáäîìèîñàðêîìû êðûñû ñïóñòÿ 48 ÷ ïîñëå ââåäåíèÿ ãåìöèòàáèíà (â/â 20 ìã/êã) ïðèâîäèëà ê óâåëè÷åíèþ çàäåðæêè ðîñòà îïóõîëè, òîãäà êàê ïðè èíòåðâàëå 0 ÷ èëè
24 ÷ ýôôåêòèâíîñòü ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ
ãåìöèòàáèíà íå èçìåíÿëàñü.
Èìåþòñÿ òàêæå ñîîáùåíèÿ î ïîâûøåíèè ÷óâñòâèòåëüíîñòè ëèìôîìû ó ìûøåé è ñîáàê ê äîêñîðóáèöèíó è ìèòîêñàíòðîíó â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè
[2, 12, 13], îäíàêî ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè ëèìôîì ñ äðóãèìè öèòîñòàòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè íå èçó÷åíà.
Öåëü íàñòîÿùåé ðàáîòû – èçó÷èòü íà ìîäåëè
ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ ýôôåêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Èññëåäîâàëè ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü
ïðè ãèïåðòåðìè÷åñêîì âîçäåéñòâèè ñëåäóþùèõ
öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ: êàðáîïëàòèíà (êåìîêàðá, «Äàáóð Ôàðìà Ëòä.», Èíäèÿ); îêñàëèïëàòèíà
(ýëîêñàòèí, «Ñàíîôè Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ»,
Ôðàíöèÿ); öèñïëàòèíà (öèòîïëàòèí, «ÖÈÏËÀ
Ëòä.», Èíäèÿ); êàðìóñòèíà (ÁèÊÍÓ, «ÁðèñòîëÌàéåðñ Ñêâèáá», Èòàëèÿ); ýòîïîçèäà (ýòîïîçèäÝáåâå, «Ýáåâå Ôàðìà», Àâñòðèÿ); ãåìöèòàáèíà
(öèòîãåì, «Ä-ð Ðåääè’ñ Ëàáîðàòîðèñ Ëòä», Èíäèÿ).
Ïðåïàðàòû íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ýêñïåðèìåíòîì
ðàçâîäèëè ôèçèîëîãè÷åñêèì ðàñòâîðîì èëè
äèñòèëëèðîâàííîé âîäîé äëÿ èíúåêöèé, ñîãëàñíî
ïðèëàãàåìîé èíñòðóêöèè.
Èññëåäîâàíèÿ âûïîëíåíû íà 300 áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñàõ ñ ïåðåâèòîé ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà
(Ðîññèéñêàÿ êîëëåêöèÿ êëåòî÷íûõ êóëüòóð, Èíñòèòóò
öèòîëîãèè ÐÀÍ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã). Îïóõîëè ïåðåâèâàëè ïîäêîæíî â ïàõîâóþ îáëàñòü ïóòåì ââåäåíèÿ
0,5 ìë 10%-íîé îïóõîëåâîé âçâåñè â ðàñòâîðå Õåíêñà. Æèâîòíûå ñîäåðæàëèñü â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ
ïèùåâîãî è ïèòüåâîãî ðàöèîíà ïðè åñòåñòâåííîì ñâåòîâîì äíå â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè íîðìàìè
ñîäåðæàíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ. Ýêñïåðèìåíòû ïðîâîäèëèñü â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåæäóíàðîäíûìè ýòè÷åñêèìè è íàó÷íûìè ñòàíäàðòàìè êà÷åñòâà
ïëàíèðîâàíèÿ è ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå îñóùåñòâëÿëè íà
5-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè. Âñå ìàíèïóëÿöèè
íà æèâîòíûõ ïðîâîäèëèñü ïîñëå ââåäåíèÿ ïîñëåäíèõ
â ñîñòîÿíèå íåéðîëåïòàíàëãåçèè (ðàñòâîð
äðîïåðèäîëà è ôåíòàíèëà, 2:1, ïî 0,2 ìë íà 100 ã ìàññû
òåëà, âíóòðèìûøå÷íî).  êàæäîé îïûòíîé è
êîíòðîëüíîé ãðóïïå èñïîëüçîâàëè ïî 7–8 êðûñ. Óìåðùâëåíèå æèâîòíûõ îñóùåñòâëÿëè ñ ïîìîùüþ îáùåïðèíÿòûõ ìåòîäîâ ýâòàíàçèè.
Îáùóþ ãèïåðòåðìèþ (ÎÃÒ) ñîçäàâàëè ïóòåì
ïîãðóæåíèÿ êðûñ äî óðîâíÿ âåðõíèõ êîíå÷íîñòåé â
òåðìîñòàòèðóþùóþ âîäÿíóþ áàíþ ñ öèðêóëÿöèåé
EXATERM U3 (Julabo, Ãåðìàíèÿ). Òåìïåðàòóðíûé
ðåæèì 42îÑ ïîääåðæèâàëñÿ àâòîìàòè÷åñêè â òå÷åíèå
30 ìèíóò. Ïðè ñî÷åòàíèè îáùåé ãèïåðòåðìèè ñ îäíèì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ïðåïàðàòîì öèòîñòàòèê
ââîäèëè âíóòðèâåííî íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ïðîâåäåíèåì ñåàíñà ãèïåðòåðìèè.  îòäåëüíîé ñåðèè îïûòîâ èçó÷åí ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò êîìáèíàöèè
ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû, ââîäèìûõ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè, è ãåìöèòàáèíà. Ïîñëåäíèé, â ìîíîðåæèìå èëè
â ñî÷åòàíèè ñ ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû, ââîäèëè çà 0 ÷,
4 ÷ èëè 24 ÷ äî ñåàíñà îáùåé ãèïåðòåðìèè.
Äëÿ îöåíêè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè
ýòèõ êîìïëåêñíûõ âîçäåéñòâèé èññëåäîâàëè ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû: îáúåì îïóõîëåé; ïëîùàäü ïîä
êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëåé, ÷òî ïîçâîëÿåò ó÷èòûâàòü íå òîëüêî âûðàæåííîñòü ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ, íî è åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòü;
èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè (îòíîøåíèå ïëîùàäè ïîä
êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëè â èññëåäóåìîé
ãðóïïå ê ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà
îïóõîëè â êîíòðîëå) [14]; ñðåäíþþ ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè æèâîòíûõ; ÷èñëî èçëå÷åííûõ æèâîòíûõ (îòñóòñòâèå îïóõîëåâîãî ðîñòà â òå÷åíèå 60
äíåé íàáëþäåíèÿ).
Ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëè, èñïîëüçóÿ ïðîãðàììó Origin 7.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ
Íà ðèñóíêå 1 ïðåäñòàâëåíà äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà â êîíòðîëüíîé ãðóïïå æèâîòíûõ,
ïîñëå ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ (42 îÑ, 30 ìèí),
17
Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè
ïðèìåíåíèÿ öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ â ìîíîðåæèìå è êîìáèíèðîâàííîãî äåéñòâèÿ öèòîñòàòèêîâ
ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé. Îêñàëèïëàòèí èñïîëüçîâàëè â äîçå 8 ìã/êã, ýòîïîçèä — 20 ìã/êã, êàðìóñòèí —
10 ìã/êã, öèñïëàòèí —5 ìã/êã, êàðáîïëàòèí — 6 ìã/êã,
ãåìöèòàáèí — 50 ìã/êã.
Ïðåäñòàâëåííûå íà ðèñóíêå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíî ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå (42 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí) âûçûâàåò óìåðåííî
âûðàæåííîå (43,8 % ïî îòíîøåíèþ ê êîíòðîëüíîé
ãðóïïå) òîðìîæåíèå ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà
êðûñ íà 9-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè, íî íà 16-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè íàáëþäàëàñü ñòèìóëÿöèÿ ðîñòà îïóõîëè (íà 48,9 %). Ïðè èñïîëüçîâàíèè èíòåãðàëüíîãî êðèòåðèÿ – ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé
êðèâîé ðîñòà îïóõîëè, êîòîðûé õàðàêòåðèçóåò ñîâîêóïíûé ýôôåêò ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè â ýêñïåðèìåíòå è ó÷èòûâàåò íå òîëüêî âûðàæåííîñòü
ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ, íî è åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòü [14], îêàçàëîñü, ÷òî îáùàÿ ãèïåðòåðìèÿ
íå îêàçûâàåò ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà
ðîñò ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ (òàáëèöà 1).
 ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, âñå èññëåäîâàííûå
öèòîñòàòè÷åñêèå ïðåïàðàòû âûçûâàëè âûðàæåííîå
òîðìîæåíèå îïóõîëåâîãî ðîñòà. Ïðîâåäåíèå îáùåé
ãèïåðòåðìèè îäíîâðåìåííî ñ ââåäåíèåì öèòîñòàòèêîâ ñîïðîâîæäàëîñü óñèëåíèåì ýôôåêòà, ïî ñðàâíåíèþ ñ äåéñòâèåì îäíîé õèìèîòåðàïèè (ðèñóíîê 1).
Ïðåäñòàâëåííûå â òàáëèöå 1 ïîêàçàòåëè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ ïîçâîëÿþò
ñäåëàòü âûâîä, ÷òî ïî ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé
êðèâîé ðîñòà îïóõîëè è èíäåêñó ðîñòà îïóõîëè ëèìôîñàðêîìà Ïëèññà â íîðìîòåðìè÷åñêèõ óñëîâèÿõ
îêàçàëàñü íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíîé ê îêñàëèïëàòèíó, à íàèáîëåå ðåçèñòåíòíîé – ê êàðìóñòèíó.  óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè öèòîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò âñåõ
õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ óñèëèëñÿ, î ÷åì
ñâèäåòåëüñòâóåò óìåíüøåíèå èíäåêñà ðîñòà. Ïðè
ýòîì ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå âëèÿíèå îáùåé
ãèïåðòåðìèè íàáëþäàëîñü äëÿ àëêèëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ îêñàëèïëàòèíà, êàðìóñòèíà, êàðáîïëàòèíà
è àíòèìåòàáîëèòà ãåìöèòàáèíà.
Äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé â ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè æèâîòíûõ íå îòìå÷åíî. Ïî êðèòåðèþ èçëå÷åííîñòè êðûñ âûÿâëåííîå ïîä äåéñòâèåì
îáùåé ãèïåðòåðìèè óñèëåíèå ýôôåêòîâ îêñàëèïëàòèíà, ýòîïîçèäà, öèñïëàòèíà è êàðáîïëàòèíà áûëî
òàêæå ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíûì.
Âîïðîñ çàâèñèìîñòè ýôôåêòà îò èíòåðâàëà âðåìåíè ìåæäó ââåäåíèåì öèòîñòàòèêà è ãèïåðòåðìè÷åñêèì
âîçäåéñòâèåì îñòàåòñÿ íåäîñòàòî÷íî èññëåäîâàííûì. Â
íàøåì èññëåäîâàíèè äëÿ èçó÷åíèÿ äàííîãî âîïðîñà áûë
âûáðàí ãåìöèòàáèí, îáëàäàþùèé øèðîêèì ñïåêòðîì
ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè. Öèòîñòàòèê ââîäèëè
íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä íà÷àëîì ãèïåðòåðìèè, çà 4 ÷ èëè
24 ÷ äî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ. Ïîëó÷åííûå ðå18
çóëüòàòû ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âûâîä, ÷òî óñèëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà íàáëþäàåòñÿ òîëüêî ïðè
ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ñåàíñîì
îáùåé ãèïåðòåðìèè, ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 4 ÷
èëè 24 ÷ äî ñåàíñà îáùåé ãèïåðòåðìèè èçìåíåíèÿ
ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíû (ðèñóíîê 1, òàáëèöà 1).
Ïîñêîëüêó â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ ëå÷åíèÿ
áîëüíûõ ÷àùå èñïîëüçóþòñÿ êîìáèíàöèè öèòîñòàòèêîâ,
íåñîìíåííûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿëî èçó÷åíèå â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé
ýôôåêòèâíîñòè êîìáèíàöèè ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû ñ
ãåìöèòàáèíîì. Â ýòîé ñåðèè ýêñïåðèìåíòîâ ââåäåíèå
ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû îñóùåñòâëÿëè íåïîñðåäñòâåííî
ïåðåä ñåàíñîì ãèïåðòåðìèè, à ãåìöèòàáèí ââîäèëè çà 0,
4 èëè 24 ÷ äî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ.
Ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòîâ, ïðåäñòàâëåííûå íà
ðèñóíêå 2 è â òàáëèöå 2, ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî
ïðè êîìáèíàöèè ãåìöèòàáèíà ñ êàðáîïëàòèíîì, íî
áåç ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, íàèáîëåå âûðàæåííîå òîðìîæåíèå ðîñòà îïóõîëè (èíäåêñ ðîñòà 11,3 %), óâåëè÷åíèå ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè
(äî 27,5 ñóòîê) è èçëå÷åíèå êðûñ (43 %) íàáëþäàåòñÿ ïðè èíòåðâàëå 24 ÷ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ. Ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ýòîé êîìáèíàöèè
ñ äîïîëíèòåëüíûì ãèïåðòåðìè÷åñêèì êîìïîíåíòîì
ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî ïîâûøàëñÿ ïðè ââåäåíèè
ãåìöèòàáèíà çà 4 èëè 24 ÷ äî ñåàíñà ãèïåðòåðìèè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè ïðàêòè÷åñêè íå ïðèâîäèëî ê
òîðìîæåíèþ ðîñòà îïóõîëè.
Ïðè êîìáèíàöèè ãåìöèòàáèíà ñ îêñàëèïëàòèíîì æèâîòíûì ââîäèëè ñíèæåííóþ â 2 ðàçà äîçó
îêñàëèïëàòèíà — 4 ìã/êã, òàê êàê äîçà 8 ìã/êã â ìîíîðåæèìå áåç ãèïåðòåðìèè ïðèâîäèëà ê èçëå÷åíèþ
86 % êðûñ ñ ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà, à ñ ãèïåðòåðìè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì — 100 % æèâîòíûõ (òàáëèöà 1). Ìàêñèìàëüíîå òîðìîæåíèå ðîñòà îïóõîëè
ýòà êîìáèíàöèÿ â íîðìàëüíûõ òåìïåðàòóðíûõ óñëîâèÿõ âûçûâàëà ïðè ââåäåíèè ïðåïàðàòîâ ñ èíòåðâàëîì 4 ÷àñà. Îäíàêî ïðè äîïîëíèòåëüíîì ãèïåðòåðìè÷åñêîì âîçäåéñòâèè ïðîòèâîîïóõîëåâûé
ýôôåêò íå óñèëèâàëñÿ. Íå îòìå÷åíî òàêæå óñèëåíèÿ
öèòîñòàòè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðè ââåäåíèè îáîèõ
ïðåïàðàòîâ îäíîâðåìåííî ñ ñåàíñîì ãèïåðòåðìèè.
Íàèáîëåå çíà÷èìîå, ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå
óñèëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà ýòîé
êîìáèíàöèè ãèïåðòåðìèåé íàáëþäàëîñü ïðè
ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 24 ÷àñà äî ñåàíñà
ãèïåðòåðìèè. Èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè ñíèæàëñÿ â
ýòîé ñèòóàöèè áîëåå ÷åì â 2 ðàçà. Ñëåäóåò îòìåòèòü,
÷òî ýòà êîìáèíàöèÿ ïðåïàðàòîâ ïðè óñëîâèè
äîïîëíèòåëüíîãî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ,
íåçàâèñèìî îò âðåìåííîãî èíòåðâàëà ìåæäó
ââåäåíèåì öèòîñòàòèêîâ, ïðèâîäèëà ê óâåëè÷åíèþ
ïðîöåíòà èçëå÷åííûõ æèâîòíûõ ïî ñðàâíåíèþ ñ
ãðóïïîé áåç ãèïåðòåðìèè (òàáëèöà 2).
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
25
7
Контроль
ОГТ
Этопозид
Этопозид+ОГТ
Кармустин
Кармустин+ОГТ
15
3
5
Объем опухоли, см
Объем опухоли, см
3
20
Оксалиплатин
Оксалиплатин+ОГТ
Цисплатин
Цисплатин+ОГТ
Карбоплатин
Карбоплатин+ОГТ
6
10
5
4
3
2
1
0
0
6
8
10
12
14
16
18
20
22
6
8
Время после перевивки, сутки
10
12
14
16
18
20
22
Время после перевивкиопухоли, сутки
7
Гемцитабин
Гемцитабин+ОГТ
Гемцитабин+4ч+ОГТ
Гемцитабин+24ч+ОГТ
6
объем опухоли, см
3
5
4
3
2
1
0
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Время после превивки, сутки
Ðèñóíîê 1 — Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ â êîíòðîëå è ïîñëå ââåäåíèÿ
öèòîñòàòèêîâ è/èëè îáùåé ãèïåðòåðìèè
Òàáëèöà 1
Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ
Препарат
Контроль
Оксалиплатин
(8 мг/кг)
Этопозид
(20 мг/кг)
Кармустин
(10 мг/кг)
Цисплатин
(5 мг/кг)
Карбоплатин
(6 мг/кг)
Гемцитабин
(50 мг/кг)
за 4 ч до ОГТ
за 24 ч до ОГТ
Площадь под кривой роста
опухоли, см3хсутки
Индекс роста
опухоли, %
без ОГТ
с ОГТ
111,4±19,0
122,9±18,2
без
ОГТ
100
3,1±0,3
2,2±0,3*
12,6±2,7
Средняя
продолжительность жизни,
сутки
22,8±1,8
без
ОГТ
0
с
ОГТ
0
>60
>60
86
100
8,9
27,7±1,8
27,3±1,6
0
25
30,2
12,6
25,4±0,7
26,7±1,9
13
13
13,4±2,0
15,4
12,0
22,6±0,2
22,8±2,3
38
50
16,8±3,5*
26,3
15,1
24,3±2,6
23,0±0,5
13
38
с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
110
23,0±1,1
2,8
2,0
9,9±1,9
11,3
33,6±5,8
14,0±2,5*
17,2±3,0
29,3±4,5
19,4±3,0
Излечено, %
11,7±2,1*
18,9±4,3
25,3±5,7
17,4
10,5
17,0
22,7
25,4±2,9
27,0±2,3
28,8±2,5
28,7±1,4
29
14
29
0
* - äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p<0,01)
19
Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè
30
ГЦ+ОП
ГЦ+ОП+ОГТ
ГЦ+4ч+ОП
ГЦ+4ч+ОП+ОГТ
ГЦ+24ч+ОП
ГЦ+24ч+ОП+ОГТ
объем опухоли, см
3
25
20
15
10
5
0
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Время после превивки, сутки
1,0
30
ГЦ+КП
ГЦ+КП+ОГТ
ГЦ+4ч+КП
ГЦ+4ч+КП+ОГТ
ГЦ+24ч+КП
ГЦ+24ч+КП+ОГТ
0,7
3
20
0,8
объем опухоли, см
объем опухоли, см
3
25
ГЦ+ЦП
ГЦ+ЦП+ОГТ
ГЦ+4ч+ЦП
ГЦ+4ч+ЦП+ОГТ
ГЦ+24ч+ЦП
ГЦ+24ч+ЦП+ОГТ
0,9
15
10
5
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0,0
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
6
Время после превивки, сутки
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Время после превивки, сутки
Ðèñóíîê 2 — Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ ïîñëå òåðìîõèìèîòåðàïèè ñ ãåìöèòàáèíîì è
ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû â çàâèñèìîñòè îò èíòåðâàëà ìåæäó âîçäåéñòâèÿìè
Òàáëèöà 2
Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü êîìáèíàöèè öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ
Препараты
Площадь под кривой
роста опухоли,
см3хсутки
без ОГТ
с ОГТ
Индекс роста
опухоли, %
без
ОГТ
100
Контроль
154,2±23,9 161,5±20,4
Гемцитабин (50 мг/кг)
карбоплатин (6 мг/кг)
интервал 0 ч
81,1±8,7
75,2±15,9
52,6
4ч
76,1±17,2
42,8±10,0*
49,4
24 ч
17,4±3,6
8,4±1,4*
11,3
Гемцитабин (50 мг/кг)
оксалиплатин (4 мг/кг)
интервал 0 ч
68,3±14,2
55,3±9,6
44,3
4ч
36,1±6,3
44,9±10,2
23,4
24 ч
61,8±13,2
29,1±6,9*
40,1
Гемцитабин (25 мг/кг)
цисплатин (2,5 мг/кг)
интервал 0 ч
6,4±0,7
2,1±0,2*
4,2
4ч
2,8±0,3
2,4±0,3
1,8
24 ч
4,4±0,5
2,6±0,3*
2,9
* - äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p<0,01)
20
Средняя
продолжительность
жизни, сутки
Излечено, %
22,8±1,8
без
ОГТ
0
с
ОГТ
0
25,4±0,2
25,9±0,4
27,5±1,2
23,3±0,8
27,9±1,1*
27,0±2,3
0
0
43
0
0
57
35,9
29,1
18,9
28,5±1,3
31,5±1,9
28,2±0,5
29,5±1,6
31,3±2,2
28,8±1,5
14
14
14
43
43
29
1,4
1,6
1,7
28,0±1,0
24,7±4,4
23,3±3,3
24,7±5,4
25,7±7,5
27,0±6,5
66
50
33
50
57
57
с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
104,7
23,0±1,1
48,8
27,8
5,4
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
Êîìáèíàöèÿ ãåìöèòàáèíà (50 ìã/êã) ñ öèñïëàòèíîì (5 ìã/êã) âûçûâàëà â íîðìîòåðìè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ìàêñèìàëüíûé, ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè
èññëåäîâàííûìè ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû (êàðáîïëàòèíîì è îêñàëèïëàòèíîì), ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò êàê ïî äèíàìèêå ðîñòà îïóõîëè, òàê è ïî èçëå÷åííîñòè æèâîòíûõ ïðè âñåõ èññëåäîâàííûõ èíòåðâàëàõ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ (ðèñóíîê 2, òàáëèöà 2). Íàèáîëåå âûðàæåííîå òîðìîæåíèå ðîñòà
ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ (èíäåêñ ðîñòà 1,8 %)
íàáëþäàëîñü ïðè 4-õ ÷àñîâîì èíòåðâàëå ìåæäó ââåäåíèåì ãåìöèòàáèíà è öèñïëàòèíà.
Ïðèìåíåíèå ãåìöèòàáèíà â êîìáèíàöèè ñ öèñïëàòèíîì â ïðåäóñìîòðåííûõ ïðîòîêîëîì äîçàõ (50
ìã/êã ãåìöèòàáèíà è 5 ìã/êã öèñïëàòèíà) â ñî÷åòàíèè ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé, ïðè âñåõ èíòåðâàëàõ
(0 ÷, 4 ÷, 24 ÷) ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ, ñîïðîâîæäàëîñü ãèáåëüþ æèâîòíûõ íà 3–5-å ñóòêè
ïîñëå âîçäåéñòâèÿ. Ïðè÷èíà ãèáåëè ñâÿçàíà ñ óñèëåíèåì îñòðîé òîêñè÷íîñòè öèòîñòàòèêîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè. Ýòî ïîñëóæèëî îñíîâàíèåì äëÿ
ñíèæåíèÿ äîç äàííûõ öèòîñòàòèêîâ ïðè ñî÷åòàíèè
ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé â 2 ðàçà.
Ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ýòîé êîìáèíàöèè
ãåìöèòàáèíà (25 ìã/êã) ñ öèñïëàòèíîì (2,5 ìã/êã) â
óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, íåñìîòðÿ
íà óìåíüøåíèå äîç öèòîñòàòèêîâ â 2 ðàçà, áûë ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî âûøå ïðè èñïîëüçîâàíèè îáîèõ ïðåïàðàòîâ è ãèïåðòåðìèè îäíîâðåìåííî èëè åñëè
ãåìöèòàáèí ââîäèëè çà 24 ÷àñà äî ïðèìåíåíèÿ öèñïëàòèíà è ãèïåðòåðìèè. Ïðè èíòåðâàëå 4 ÷ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè ñîâïàäàëà ñ ýôôåêòèâíîñòüþ êîìáèíàöèè ïðåïàðàòîâ â 2 ðàçà áîëåå âûñîêèõ
äîçàõ (50 ìã/êã ãåìöèòàáèíà è 5 ìã/êã öèñïëàòèíà).
ÂÛÂÎÄÛ
1. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå 42 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí íå îêàçûâàåò ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà íà ëèìôîñàðêîìó Ïëèññà êðûñ.
2. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü âñåõ èçó÷åííûõ öèòîñòàòèêîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè (42 îÑ â
òå÷åíèå 30 ìèí) ïîâûøàåòñÿ. Ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ðîñò îïóõîëè íàáëþäàëîñü äëÿ àëêèëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ
îêñàëèïëàòèíà, êàðìóñòèíà, êàðáîïëàòèíà è àíòèìåòàáîëèòà ãåìöèòàáèíà.
3. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå óñèëèâàåò
ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ãåìöèòàáèíà òîëüêî
ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè. Ïðè ââåäåíèè
ïðåïàðàòà çà 4 èëè 24 ÷àñà äî ãèïåðòåðìèè óñèëåíèÿ
òîðìîæåíèÿ ðîñòà îïóõîëè íå îòìå÷åíî.
4. Íàèáîëåå âûñîêèì ïðîòèâîîïóõîëåâûì ýôôåêòîì â îòíîøåíèè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà ó êðûñ
îáëàäàåò êîìáèíàöèÿ ãåìöèòàáèíà è öèñïëàòèíà,
íåçàâèñèìî îò èíòåðâàëà ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðà-
òîâ.  óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå óñèëåíèå òîðìîæåíèÿ îïóõîëåâîãî ðîñòà íàáëþäàëîñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ýòèõ
ïðåïàðàòîâ, à òàêæå ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 24
÷àñà äî ñåàíñà òåðìîõèìèîòåðàïèè ñ öèñïëàòèíîì.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Van Bree, C. Effectiveness of 2',2' difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) combined with
hyperthermia in rat R-1 rhabdomyosarcoma in vitro and in
vivo / C. Van Bree [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1999. —
Vol. 15. — P. 549–556.
2. Adriamycin combined with hyperthermia inhibits
transplanted B cell lymphoma in nude mice / H.M. Wei [et
al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2007. — Vol. 27,
N 9. — P. 1424–1426.
3. Issels, R.D. Hyperthermia adds to chemotherapy / R.D.
Issels // Eur. J. Cancer. — 2008. — Vol. 44. — P. 2546–2554.
4. Hildebrandt, B. Interaction between hyperthermia
and cytotoxic drugs / B. Hildebrandt, P. Wust // Cancer Treat.
Res. — 2007. — Vol. 134. — P. 185–193.
5. Song, C.W. Tumour oxygenation is increased by
hyperthermia at mild temperatures / C.W. Song [et al.] // Int.
J. Hyperthermia. — 2009. — Vol. 25. — P. 91–95.
6. Sugarbaker, P.H. Laboratory and clinical basis for
hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy /
P.H. Sugarbaker // Int. J. Hyperthermia. — 2007. — Vol. 23 —
P. 431–442.
7. Urano, M. For the clinical application of
thermochemotherapy given at mild temperatures / M. Urano,
M. Kuroda, Y. Nishimura // Int. J. Hyperthermia. — 1999. —
Vol. 15, N 2. — P. 79–107.
8. The effect of various chemotherapeutic agents given
with mild hyperthermia on different types of tumours / M.
Takemoto [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2003. — Vol. 19,
N 2. — P. 193–203.
9. Thermal enhancement of new chemotherapeutic
agents at moderate hyperthermia / F. Mohamed [et al.] //
Ann. Surg. Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 463–468.
10. The importance of schedule in whole body
thermochemotherapy / J.M.C. Bull [et al.] // Int. J.
Hyperthermia. — 2008. — Vol. 24. — P. 171–181.
11. Vertrees, R.A. Synergistic interaction of hyperthermia
and Gemcitabine in lung cancer / R.A. Vertrees [et al.] // Cancer
Biol. Ther. . — 2005. — Vol. 10. — P. 1144–1153.
12. Phase III evaluation of doxorubicin and whole-body
hyperthermia in dogs with lymphoma / R. L. Pagets [et al.] /
/ Int. J. Hyperthermia. — 1992. — Vol. 8, N 2. — P. 187–197.
13. Phase I evaluation of mitoxantrone alone and
combined with whole body hyperthermia in dogs with lymphoma
/ M.L. Hauck Prices [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1995. —
Vol. 12, N 3. — P. 309–320.
14. Ñòóêîâ, À.Í. Èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè êàê èíòåãðàëüíûé êðèòåðèé ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîîïóõîëåâîé
òåðàïèè â ýêñïåðèìåíòå / À.Í. Ñòóêîâ [è äð] // Âîïðîñû
îíêîëîãèè. — 2001. — Ò. 47, ¹5 — Ñ. 616–618.
21