Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия

Гастроэнтерология
Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия
А. Р. Рейзис, О. Н. Хохлова, Т. С. Никитина
Gilbert's Syndrome: Current Insights, Outcomes and Therapies
A. R. Reyzis, O. N. Khokhlova, T. S. Nikitina
С
индром Жильбера (СЖ) известен клиницистам давно:
с тех пор, как в 1901 г. он был описан Августином
Жильбером [3], прошло более ста лет. Но в последние
годы интерес к нему возрождается. Это связано с открывшейся возможностью объективного генетического подтверждения диагноза и долговременного, в течение нескольких десятилетий, изучения его последствий и влияния на здоровье
населения. Клинически проявляющийся обычно на пороге
взросления, этот синдром находится в поле зрения как педиатров, так и гастроэнтерологов-гепатологов, работающих со
взрослыми пациентами, поэтому современные представления о СЖ представляют интерес для широкого круга врачей.
Под СЖ сегодня понимают наследственное нарушение
обмена билирубина, состоящее в недостаточности его глюкуронирования и развитии неконъюгированной гипербилирубинемии.
Характерные клинические проявления и данные рутинных лабораторных исследований, служившие критериями
диагностики СЖ в догенетический период, хорошо известны
и остаются опорными факторами для предположительного
диагноза. Впервые СЖ выявляют преимущественно у подростков препубертатного и пубертатного возрастов. При этом
данные семейного анамнеза часто говорят о наследственной предрасположенности. Интенсивность желтухи обычно
небольшая (субиктеричность кожи, иктеричность склер).
Гепатомегалия, как правило, отсутствует. Из лабораторных
данных выявляется повышение уровня билирубина (в 2–
5 раз) преимущественно за счет свободной фракции, активность АлАТ/АсАТ нормальная, данные в пользу гемолитической анемии отсутствуют, маркеры вирусных гепатитов при
повторных исследованиях не обнаруживаются.
В последние годы появилась возможность объективного
подтверждения диагноза с помощью генетического исследования. «Генетическое лицо» СЖ в настоящее время изучено
(рис. 1). Оно представляет собой мутацию в промоторной
области гена, кодирующего уридиндифосфоглюкозу (UDP).
В этой области, ответственной за синтез уридинглюкуронилтрансферазы (UGT) — фермента, «заведующего» процессом
глюкуронирования билирубина, — обнаруживается вставка
дополнительного динуклеотида с различным числом повторов — ТА(n). В результате этой мутации в зависимости от
количества повторов возникает большое число аллелей, из
которых наряду с классическим вариантом (Т1А1) наиболее
известны UGT1А1*28 и UGT1А1*60. Обнаружение подобной
мутации позволяет однозначно диагностировать СЖ.
Распространенность СЖ в мире неодинакова: от 2–5%
в европейской популяции до 36% в африканской [1]. Однако
в последние годы наблюдается тенденция к росту. Так, по
нашим данным (детский гепатитный стационар за 20 лет,
1987–2007 гг.), частота диагноза СЖ как объекта дифференциальной диагностики с вирусными гепатитами выросла более чем в 4 раза (с 2,8 до 13,6%). И это при наличии желтухи, которая явилась поводом к госпитализации,
42
с подозрением на вирусный гепатит. Между тем клинически
выраженная желтуха при СЖ — только верхушка айсберга
[9]. У большинства людей, имеющих генетическую аномалию
по типу СЖ, желтуха не выражена или минимальна и диагноз
остается нераспознанным.
Долгие годы СЖ традиционно считался доброкачественным и не заслуживающим специального внимания, так как
он не ведет к фиброзированию и циррозу печени. Однако
в последние годы благодаря генетическим исследованиям
стало понятно, что это не совсем так. Выяснилось, что СЖ
играет определенную роль в формировании желчнокаменной болезни (ЖКБ) в популяции [5, 6]. Так, при генетическом
исследовании «случай — контроль» с участием пациентов
с ЖКБ (n = 198) и без таковой (n = 152) выявлено, что 70%
пациентов с ЖКБ являются гомо- и гетерозиготами по СЖ
(р = 0,013), что существенно выше, чем среди лиц без ЖКБ
[5]. Особенно серьезное увеличение частоты ЖКБ отмечено
у мужчин (на 21,2%, р = 0,046) в более масштабном исследовании (2816 пациентов с ЖКБ и 1617 без ЖКБ).
Известно, что ЖКБ страдают преимущественно лица
женского пола, но наличие СЖ делает уязвимыми и мужчин
[6]. Сегодня можно считать доказанным, что обладатели
СЖ — контингент риска развития ЖКБ.
Еще один совершенно новый аспект в наших представлениях о СЖ открылся, когда изучение особенностей
метаболизма лекарств на фоне СЖ легло в основу возникновения нового направления в фармакологии — фармакогенетики. Это направление имеет огромное значение
для разработки лекарственных средств и их практического
использования.
Дело в том, что связанный с СЖ дефицит глюкуронилтрансферазы (ГТФ) нарушает метаболизм билирубина,
в частности его глюкуронирование, что делает невозможным
выведение билирубина в желчные канальцы и приводит
мутация
вставка TA(n)
UGT — промоторная область
ген UDP
классический вариант
UGT1А1
UGT1A1*28
UGT1A1*60
UGT1A1*n
аллели
Рис. 1. «Генетическое лицо» синдрома Жильбера
№ 3 (71) — 2012 год
Гастроэнтерология
к возникновению желтухи. Существует целая группа
лекарств, так называемые аглюконы, для выведения которых также требуется глюкуронирование (например, салицилаты, кортикостероиды, сульфаниламиды и др.). Составляя
конкуренцию билирубину на фоне дефицита ГТФ, они
вызывают или усиливают желтуху. В связи с этим появление
желтухи при испытании нового препарата является сигналом для генетического обследования пациента на СЖ, так
как желтуха может быть связана не с гепатотоксичностью
препарата, а с проявлением СЖ. Так, в работе J. S. Lee и
соавт. [2] у 2 пациентов из 1187, получавших tocilizumab,
отмечено увеличение уровня билирубина. Обследование
на СЖ показало, что у обоих больных, и только у них,
имелась мутация UGT1A1. Аналогичные данные приводят
I. Bernabeu и соавт. [7] в отношении препарата pegvisomant,
применяемого у пациентов с акромегалией и устойчивостью
к соматостатину, при этом преобладал вариант UGT1A1*28
(43%). В подобных случаях отсутствие генетического исследования может вызвать безосновательные сомнения во
многообещающем препарате. Возникновение гипербилирубинемии отмечалось и на фоне противовирусной терапии
хронического гепатита C комплексом интерферон альфа с
рибавирином [4], когда у 2 пациентов был зафиксирован
подъем уровня билирубина в 17 раз и у обоих генетическое
исследование выявило классический тип СЖ (UGT1A1).
Все вышеприведенные данные относятся к взрослым
пациентам. Материалы нашей клиники касаются детей.
Под нашим наблюдением в период 1992–2010 гг. находился 181 ребенок с диагнозом СЖ. В течение этого времени
у всех пациентов прослежена связь СЖ с заболеваниями
билиарного тракта. Последние обнаружились более чем
у половины детей (57,4%): в 13,9% случаев — дискинезия
желчевыводящих путей (ДЖВП), в 36,9% — ДЖВП в сочетании со сладж-синдромом, в 6,6% случаев — ЖКБ. Если
же рассмотреть эти суммарные данные, разделив их на два
этапа в зависимости от проводимой терапии, картина существенно меняется (рис. 2). На первом этапе (1992–2000 гг.)
терапия урсодезоксихолевой кислотой (УДХК — Урсосан) не
1992–2000 гг.
ЖКБ
11,8%
применялась или назначалась отдельным больным в связи
с уже имеющейся билиарной патологией. При таком подходе
к концу периода наблюдения (2000 г.) заболевания билиарного тракта диагностировались у большинства пациентов:
ДЖВП, в том числе со сладж-синдромом, — у 76,4% (n = 76),
а ЖКБ — у 11,8%. На втором этапе (2001–2010 гг.) терапия
УДХК (Урсосан) при постановке диагноза СЖ назначалась
всем пациентам сразу 3-месячными курсами 2 раза в год.
К концу этого периода наблюдения (2010 г.) у большинства
детей (64,8%, n = 105) билиарная патология отсутствовала,
а частота ЖКБ уменьшилась в 4,2 раза (2,8% против 11,8%).
Приведенные данные красноречиво свидетельствуют как о
том, что дети с СЖ являются контингентом риска по билиарной патологии вплоть до ЖКБ, так и о том, что превентивная
терапия препаратами УДХК целесообразна и способна эту
патологию предотвратить.
В данной связи следует рассмотреть задачи и возможности медикаментозной терапии СЖ. Задачей терапевтического воздействия является профилактика неблагоприятных
последствий СЖ путем снижения уровня билирубина —
как непрямого (свободного), так и прямого (связанного).
Снижению непрямого билирубина способствует фенобарбитал, повышающий активность ГТФ, назначаемый в возрастных дозах непосредственно или в составе Валокордина.
В результате уменьшается астенический синдром, нередко
присутствующий у пациентов с СЖ и вызываемый токсическим действием непрямого билирубина на нервные
клетки.
Снижение уровня прямого билирубина достигается назначением УДХК (Урсосан), что помимо предотвращения заболеваний билиарного тракта оказывает защитное действие при
поражении нервных клеток непрямым билирубином [8].
Схема лечения СЖ представлена в работе А. Р. Рейзис и
соавт. (2011 г.).
1. Диета печеночная.
2. Режим щажения:
• умеренность физическая и психоэмоциональная
(отсутствие перегрузок);
ЖКБ 2,8%
2001–2010 гг.
Норма
11,8%
ДЖВП 76,4%
(в том числе со
сладж"синдромом — 47,6%)
Без УДХК или по показаниям
ДЖВП 32,4%
(в том числе
со сладж"
синдромом —
21,5%)
Норма
64,8%
УДХК (Урсосан) систематически у всех пациентов
Рис. 2. Роль превентивной терапии урсодезоксихолевой кислотой (Урсосан) в исходах синдрома Жильбера , %
44
№ 3 (71) — 2012 год
Гастроэнтерология
• медикаментозный режим — минимизация лекарств
(глюкокортикоиды, салицилаты, сульфаниламиды, Диакарб, ментол и др.).
3. Лекарственная терапия:
• при уровне билирубина более 4–5 норм — фенобарбитал в возрастной дозировке;
• при повышении уровня билирубина до 2–3 норм —
Валокордин (1 кап/год жизни для детей и 20–30 кап.
для взрослых 3 раза в сутки);
• УДХК (Урсосан) 10–12 мг/кг/сут.;
• профилактический курс по 3 месяца ежегодно (весна —
осень);
• при повышении прямого билирубина (до нормализации);
• при возникновении ДЖВП и сладж-синдрома (до ликвидации и 1–2 месяца после).
Заключение
Синдром Жильбера — наследственное нарушение билирубинового обмена, своевременное распознавание и коррекция которого имеют существенное значение как для
пациента, так и для популяции в целом. Современный этап
развития медицины, сделавший возможным объективное
подтверждение диагноза синдрома Жильбера генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень.
Доброкачественность синдрома, состоящая в отсутствии
фиброзирования и исхода в цирроз печени, не исключает таких неблагоприятных последствий, как заболевания
билиарного тракта вплоть до желчнокаменной болезни.
Для профилактики и лечения неблагоприятных последствий синдрома Жильбера целесообразно применение
урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан).
Резюме
Многолетние наблюдения и новые генетические возможности диагностики синдрома Жильбера (СЖ) позволили выявить связь этого синдрома с патологией билиарного тракта вплоть до формирования желчнокаменной болезни (ЖКБ).
Цель исследования: установить частоту и формы поражения билиарного тракта у детей с СЖ и возможность предотвращения этой патологии с помощью терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК, Урсосан).
Дизайн исследования: сравнительное, ретроспективное (1992–2010 гг.), моноцентровое.
Материал. Под наблюдением был 181 ребенок с СЖ, пациентов разделили на две группы — получавших и не получавших профилактический
курс УДХК (Урсосан).
Результаты. В группе пациентов, систематически получавших превентивное лечение Урсосаном, частота формирования ЖКБ снизилась
в 4,2 раза (2,8% против 11,8%), развитие дискинезии желчевыводящих путей сократилось с 76,4% до 32,4%, в том числе со сладж-синдромом — в 2,2 раза (47,6 и 21,5% соответственно). Отсутствие билиарной патологии в группе превентивной терапии зафиксировано у 64,8%
детей, а в группе не получавших Урсосан — только у 11,8% пациентов.
Заключение. Для профилактики и лечения поражения билиарного тракта у пациентов с СЖ (дискинезия желчевыводящих путей, сладжсиндром, ЖКБ) целесообразно применение препарата УДХК (Урсосан).
Ключевые слова: синдром Жильбера (СЖ), генетическая диагностика, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), лечение, Урсосан.
Summary
Long-term observation and recent advances in genetic diagnostic techniques that detect Gilbert's syndrome (GS) have confirmed that this
syndrome is associated with biliary tract disorders, and in some cases even with cholelithiasis.
Study Objective: To determine the prevalence and forms of biliary tract disorders in children with GS. The study also investigated the potential of
ursodeoxycholic acid (UDCA, Ursosan) to prevent biliary tract disorders.
Study design: This is a single-centre comparative retrospective (1992–2010) study.
Materials: We evaluated data on 181 children with GS. These children were assigned to two groups: Group 1 received prophylactic treatment with
UDCA (Ursosan); Group 2 did not receive this therapy.
Results: Patients who had regular prophylactic UDCA treatment, showed a reduction in the rate of cholelithiasis (4.2-fold, 2.8% vs. 11.8%), biliary
dyskinesia (2.2 fold, 32.4% vs. 76.4%), and biliary dyskinesia associated with sludge syndrome (2.2-fold; 21.5% vs. 47.6%, respectively). In the
group receiving prophylactic UDCA treatment, 64.8% of children did not have any biliary tract disorders (compared to only 11.8% in the non-UDCA
group).
Conclusion: UDCA (Ursosan) should be used in patients with GS in order to prevent and treat biliary tract disorders (biliary dyskinesia, sludge
syndrome, and cholelithiasis).
Keywords: Gilbert's syndrome (GS), genetic diagnosis, cholelithiasis, treatment, Ursosan.
Литература
1. Farago B. Gilbert’s syndrome / B. Farago, B. Melegh // Orv. Hetil.
2008. Vol. 149. № 27. P. 1277–1282.
2. Genetic variation in UGT1A1 typical of Gilbert syndrome is associated with unconjugated hyperbilirubinemia in patients receiving
tocilizumab / J. S. Lee [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. 2011.
Vol. 21. № 7. P. 365–374.
3. Gilbert A. La cholemie simple familiale / A. Gilbert, P. Lereboullet //
Semaine Medicale. 1901. Vol. 21. P. 241–243.
4. Gilbert’s syndrome and antiviral therapy of hepatitis C / K. Deterding
[et al.] //Ann. Hepatol. 2009. Vol. 8. № 3. P. 246–250.
5. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in
the Greek adult population / A. Tsezou [et al.] // Genet. Test. Mol.
Biomarkers. 2009. Vol. 13. № 1. P. 143–146.
6. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition / S. Buch [et al.] //
Gastroenterology. 2010. Vol. 139. № 6. P. 1942–1951.
7. Pegvisomant-induced liver injury is related to the UGT1A1*28 polymorphism of Gilbert’s syndrome / I. Bernabeu [et al.] // J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. № 5. P. 2147–2154.
8. Silva R. F. Bilirubin-Induced apoptosis in cultured rat neural cells
is aggravated by chenodeoxycholie acid but prevented by ursodeoxycholic acid / R. F. Silva, C. M. Rodrigues, D. Brites // J. Hepatol.
2001. Vol. 34. № 3. P. 402–408, 467–470.
9. Strassburg C. P. Gilbert-Meulengracht’s syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? // Drug. Metabolism.
Rev. 2010. Vol. 42. № 1. P. 168–181.
№ 3 (71) — 2012 год
„
45