НПВС
advertisement
Противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия Противовоспалительные средства • Воспаление - защитно-приспособительная реакция и одновременно патологический процесс • Противовоспалительные препараты – группа ЛС, действие которых направлено на невелирование процессов, лежащих в основе воспалительного • По химическому строению и механизму действия противовоспалительные ЛС разделяются на следующие группы: Классификация противовоспалительных ЛС • 1.Стероидные противовоспалительные препараты • 2.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) • 3.Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства Основные эффекты ГКС историческая справка • 20-е годы ХХ в. Ф.Хенч (США) заметил, что у женщин с РА во время беременности уменьшается воспаление суставов, и предположил, что развитие беременности стимулирует синтез активного вещества («субстанции Х») • 30-е годы Кендал(США) выделил субстанцию Е, известную в наше время как кортизол • 1948г. – успешное клиническое испытание кортизола (больная с РА) • 1950г. Ф.Хенч с группой исследователей награжден Нобелевской премией в области физиологии и медицины за открытие ГКС гормонов и создание на этой основе противовоспалительных ГКС препаратов • 1951 г. Холландер (США) впервые ввел гидрокортизон в коленный сустав больного РА и подтвердил противовоспалительный эффект этого вида лечения. Классификация ГКС по биологическому Т 1/2 Группа ГКС короткого действия ГКС средн/прод. действия ГКС длительного действия Биологического Т1/2 ЛС из группы ГКС 8 – 12 Гидрокортизон 18 - 36 36 - 54 Преднизолон метилпредниз олон Триамцинолон Дексаметазон Бетамазон Сравнительная характеристика ГКС в эквивалентных дозах ЛС и доза Глюкокорти Минерало коидная кортикоидная активность активность Степень угнетения ГГНС Гидрокор тизон 20 мг 0,8 1 1 Преднизо лон 5мг 4 0,8 4 Триамсинол 5 он 4 мг 0 4-5 Дексаметаз 0,75 он 0,75 0 40-50 Бетамезол 0,6 0 Нет сведений 25 Виды глюкокортикоидной терапии при ревматических заболеваниях Локальная (в/суставное, периартикулярное введение,). • Местная (мази). • Пероральная (метипред, (преднизолон, целестон). • Пульс - терапия. • Альтернирующая терапия • Сочетанная терапия (преднизолон +ЦС) Методы лечения • Локальная терапия ГКС (в полость сустава, периартикулярные ткани; дипроспан – пролонгированный ГКС ; эффект до 30-35 дней) • Пульс- терапия – быстрое (30-60 мин.) в/в введение больших доз ГКС (1000 мг метилпреднизолона 1 раз в день № 3; Цель-скорейшее достижение эффекта • Альтернирующая терапия -прием внутрь двойной суточной дозы ГКС через каждые 46 часов, утром • сочетанная терапия ГКС+ЦС - лечение тяжелых форм аутоимунных заболеваний Глюкокортикоиды в лечении терапевтических заболеваний. Безопасными считаются дозы 7,5 мг/в сутки ГКС +противоостеопоретическаятерапия Лечение ГКС без базисной терапии недопустимо Лечение ГКС укорачивает жизнь больных Назначение ГКС на ранних сроках РА замедляет прирост эрозий (???) (G. Kirwan, 1997) Альтернирующая терапия • Цель – повысить безопасность ГКС при сохранении его эффективности • Принцип- ГКС короткого действия (без выраженного минералокортикоидной активности) принимать утром ч/з каждые 46 часов(двойную суточную дозу) • Альтернирующий режим планировать при длительном лечении ГКС Схема алтернирующей терапии ГКС День лечения ГКС 1-7 дни 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Доза преднизолона в мг/сут. 60 мг 60 40 70 30 80 20 90 10 95 5 95 5 Схема отмены ГКС после длительного приема (начальная доза 40 мг/сут) • 5 мг ч/день до 10 мг в сутки 2,5 мг ч/день каждые 3 цикла до полной отмены ГКС в альтернативный день • 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг ч/день • 1 мг ч/день несколько недель или мес. Побочные явления терапии ГКС • Угнетение функции надпочечников • Инфекции • Остеопороз, панкреатит, разрыв кишечника, пептическая язва • Гипертензия, дислипопротеинемия • Задержка роста плода, • Психоз • Нарушение репарации Угнетение функции и атрофия коры надпочечников • Синдром начинается с 4-7 дня е/д применения средних доз ГКС при назначении их в утренние часы и со 2-го дня – при приеме их в вечерние часы • Угнетение ГГН сохраняется длительное время (до 1 года) после отмены ЛС. Угнетение функции и атрофия коры надпочечников • При необходимости хир. вмешательств (стрессовая ситуация) показана заместительная терапия ГКС по схеме: • В день операции и в первые 3 дня после операции гидрокортизон 100мг в/м каждые 6 часов + обычная поддерживающая доза ГКС • 4-ый день после операции - отменить гидрокортизон, при необходимости продолжить поддерживающую терапию Осложнения ГКС-терапии • Остеопороз – у 30-50% больных (чаще у женщин в постменструальном периоде, у детей); (акласта) • Миопатия, гипотрофия мышц чаще при терапии треамцинолоном; • Минералокортикоидные эффекты ГКС – гипокалиемия, отеки (задержка Na и воды) • АГ – повышение чувствительности к катехоламинам + задержка Na и воды • Стероидные язвы желудка • Ожирение, жировая дистрофия печени, гиперлипидемия • Стероидный сахарный диабет, • Подавление иммунитета НПВС • НПВС - производные слабых органических кислот, - имеют сходные фарм. эффекты. • Основные эффекты: противовоспалительный жаропонижающий анальгетический - НПВС • Клиническое значение имеет селективность препарата в отношении изоформ циклооксигеназы (ЦОГ). Арахидоновая кислота Физиологические стимулы Ингибирование ЦОГ1 Воспалительные стимулы НПВП Ингибирование ЦОГ2 Простагландин Е2 Простагландины Тромбо- Слизиста Почки циты я желудка Воспаление Классификация НПВП • Неселективные ингибиторы ЦОГ -большинство НПВС • Селективные ингибиторы ЦОГ1 -ацетилсалициловая кислота в малых дозах • Селективные ингибиторы ЦОГ2 -целекоксиб -рофекоксиб -мелоксикам -нимесулид Распределение изоферментов ЦОГ в норме ЦОГ-1 Желудочно-кишечный тракт •пищевод •желудок •кишечник •печень •поджелудочная железа Почки •интерстиций •мозговой слой •собирательные канальцы Клетки крови •тромбоциты ЦОГ-2 Мозг •нейроны Почки •корковый слой Поджелудочная железа Репродуктивная система (у женщин) •яичники •матка Сосудистый эндотелий Действие НПВП и ЦОГ-2 ингибиторов на синтез TxA2 и PGI2 Тромбоциты ЦОГ-1 Х Эндотелиальные клетки Не селективные НПВП Х Ингибиторы ЦОГ-2 Х Простациклин (PGI2) Тромбоксан (TxA2) Способствует агрегации тромбоцитов Гемостаз ЦОГ-1 ЦОГ-2 Подавляет агрегацию тромбоцитов Тромбоз McAdam et al. 1999 Механизмы развития противовоспалительного эффекта НПВП • Контроль синтеза ПГ Е2 • Ингибиция ЦОГ-2 • Подавление синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) • Воздействие на центральные пути развития воспаления • Ингибиция NO Жаропонижающий эффект НПВП •ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-2, ИФН-γ - активные эндогенные пирогены. •Антипростагландиновая активность. •Синтез ПГ Е2 коррелирует с гиперэкспрессией ЦОГ-2 в эндотелиальных выстилающих клетках сосудов гипоталамуса (NS-398) Простагландины и боль Периферия ЦНС Травма/воспаление Патологические состояния (ишемия, гипоксия) или воспалительный стимул Распад арахидоновой Экспрессия COX кислоты COX простагландинов простагландинов Центральная активация Десинтетизация первичных афферентных ноцицептивных фибрилл Изменение восприятия боли Боль Показания к применению НПВП • Воспалительно-дегенеративные заболевания суставов,позвоночника и подагра • Болевой синдром различной этиологии • Мигрень простагландинового генеза • Лихорадка • Профилактика ИМ и Инсульта • Дисменорея НПВП - основа симптоматической терапии ревматических заболеваний •Уменьшение воспаления как причины болевого синдрома. •Контроль боли •Улучшение качества жизни •Продление жизни Общие фармакологические эффекты НПВП • • • • Торможение развития костных эрозий и деструкции суставных хрящей Влияние на местное воспаление через патогенетические факторы иммунного звена воспаления; Медленное развитие терапевтического эффекта с латентным периодом не менее 10-12 недель; сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены Как назначать Факторы риска побочных эффектов НПВП •Патология ЖКТ в анамнезе •Пожилой возраст •Сопутствующие заболевания артериальная гипертония сердечная недостаточность печеночная недостаточность почечная недостаточность •Прием высоких доз НПВП •Прием нескольких НПВП •Сочетанный прием НПВП и глюкокортикоидов непрямых коагулянтов аспирина (включая низкие дозы) метотрексата циклоспорина А бисфосфонатов? парацетамол других Побочные эффекты НПВП Желудочно-кишечные диспепсия язвы кровотечение/перфорация Кардио-ренальные артериальная гипертензия периферические отеки Тромбоцитарные нарушение агрегации повышение риска кровотечения Печеночные повреждение печеночных клеток Почечные Снижение клубочковой фильтрации интерстициальный нефрит Желудочно-кишечные побочные эффекты 1. Симптоматические (диспепсия): -тошнота,рвота, диарея, изжога, боли в эпигастральной области. 2. НПВП-гастропатия: субэпителиальные геморрагии; эрозии и язвы желудка и 12ПК выявляемые при ФГС; желудочно-кишечные кровотечения 3. Энтеропатия и воспаление кишечника. (Lichtenstein D. M.,1995). Гепатотоксичность НПВП. • Цитолитический синдром. • Внутрипеченочный холестаз. • Острая печеночная недостаточность. НПВП-ассоциированная гепатопатия развивается при действии дополнительных факторов (эндогенных и экзогенных) Развивается у 75% принимающих НПВП старше 65 лет. Кардиоваскулярные эффекты НПВП. •Сердечная недостаточность. •Развитие артериальной гипертензии. •Тромбозы (ИМ). Побочные эффекты при приеме диклофенака У 18 (42%) из 44 пациентов с ОА выявлены побочные эффекты НПВП • У 9 - гастроэнтерологические нарушения • В 4 случаях - нарушения ритма (1-перманентная форма фибриляции предсердий, 3- желудочковая экстрасистолия) • У 5- повышение АД + Артеменко Н.А. и соавт.,2004 НПВП и сердечная недостаточность • 19% госпитализаций по поводу СН связаны с приемом НПВП • 7-дневный прием НПВП удваивает вероятность госпитализации по поводу СН • Вероятность госпитализации по поводу СН связана с дозой НПВП Cardiorenal Safety Как НПВП повышают Почему НПВП повышаютАД? АД? Арахидоновая кислота НПВП COX PGs‡ (PGE2 and PGI2) Уменьшение почечного кровотока Уменьшение КФ Повышение антидиуретического гормона Увеличение реабсорбции проксимальными канальцами * Macfarlane, et al. Am Fam Physician. 1995;51:849-856. Увеличение реабсорбции Na и хлоридов Увеличение задержки солей и жидкости Повышение АД НПВП, преимущественно блокирующие ЦОГ-2 Сочетание противовоспалительного и анальгетического действия Доказанное уменьшение гастропатий Доказанное уменьшение гепатопатий Доказанное уменьшение поражения интерстиция почек Доказанное отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов ??? Профилактика НПВП-гастропатий Факторы риска: •Курение •Возраст>65 лет •Прием ГК •«Язвенный анамнез» •Женский пол Тактика лечения НПВП в группах риска Наличие 1 фактора риска ЖКТ осложнений Назначение ЦОГ-2 ингибиторов Наличие 2 факторов риска ЖКТ осложнений Назначение ЦОГ-2 ингибиторов + ИПП Наличие факторов риска сердечно-сосудистых осложнений Назначение НПВП+ аспирин ( 325 мг/с) Селективные НПВП и тромбозы. получавших целекоксиб. •Более высокая частота развития ИМ у пациентов с РА (рофекоксиб - 0,5%, напроксен - 0,1%) &&& •Развитие тромбозов у 4 пациенток с СКВ, Ациклофенак (Аэртал) селективный ингибитор ЦОГ-2 •Более высокая безопасность чем у диклофенака (из формулы исключен метаболита 5-ОН, обуславливающий токсические эффекты) •Быстрое развитие анальгетического эффекта. •132 межд. исследования (удовлетворенность врачом и пациентом -93% и 87%). За 10 лет принимали 42 млн. • Коэффициент селективности 26 (целекоксиб -29). •Фармакокинетика не меняется с возрастом. •4-часовой период полураспада обеспечивает отсутствие аккумуляции. Перенести Ациклофенак «Аэртал» Селективный ингибитор ЦОГ-2 •Снижает уровень ПГ Е2 в синовиальной жидкости при обострении ОА коленного сустава и в лейк50% накопление в синовиальной жидкости. •оцитах периферической крови. •Уменьшение содержания ИЛ-1β. •Стимулирующее влияние на синтез ИЛ-Ra (антагонист ИЛ-1). •Подавление продукции металлопротеиназ. •Эффективность при LBP: ДФ - 1 из 10, АФ - 6 из 10. (Schattenkircher M.,2003). Ациклофенак (Аэртал): безопасность. •Возможность назначать пациентам с циррозом печени. •Ациклофенак по сравнению с диклофенаком вызывает меньшее число побочных эффектов со стороны ЖКТ из-за отсутствия нарушений локального кровотока. •Возможность применения при умеренной почечной недостаточности. •Возможно сочетание с диуретиками, метотрексатом, антидиабетическими препаратами, варфарином. Базисные, медленно действующие противовоспалительные ЛС: - - 1. ЛС с неспециф. иммуномодулирующими эффектами: производные хинолина-хлорахин, гидроксихлорахинпрепараты золота - ауротиопрол, пенициламин сульфаниламидные препараты – сульфасалазин, месалазин 2.Иммунотропные ЛС, опосредовано купирующие воспалительные изменения СТ: иммунодепресанты – ЦФМ, метотрексат, циклоспорин и др. 3.Химерные моноклональные АТ к ФНО-а человека (инфликсимаб или ремикейд) рекомбинантные растворимые рецепторы к ФНО; препараты системной энзимопатии (Вобэнзим, Арава и др.), Метод назначения Препараты золота (тауредон) основные эффекты при лечении РА. Вызывает: торможение антигенииндуцированной стимуляции лимфоцитов; угнетение моноцитарного и гранулоцитарного фагоцитоза; стабилизацию Сульфасалазин • • • • Основные эффекты при лечении РА: Противовоспалительный Антибактериальный Иммунокорригирующий Замедляющий темп суставной деструкции Средняя терапевтическая доза 2-3 гр., клинический эффект ч/з 3 мес., максимальный эффект ч/з 8-12 месяцев. Побочные эффекты и осложнения • Препараты золота – кожный зуд, дерматит, крапивница, стоматит, коньюктивит, и т.д. Пеницилламин- у 20-25% больных чаще всего нарушения кроветворения • Хинолиновые препараты –(диспептические расстройства; ретинопатия • Сульфасалазин – диспептические расстройства, гепатотоксичность, г/боли, г/кружение, Кожные высыпания, цитопении Биологические агенты Ингибиция ФНО Блокада «костимуляции» Т клеток «истощение» В клеток Фармакологические свойства новой (3) группы препаратов БМАРТ • Моноклональные АТ (химера) к фактору некроза опухоли (ФНО-а) человека – ремикейд(инфликсимаб), Ритуксимаб • Рекомбинантные растворимые рецепторы к ФНО – энбрел (этанерцепт) • Препараты системной энзимотерапии(Бобэнзим, Флогэнзим), лефлуномид (Арава) и др. Патогенетические группы БП • Ингибиция цитокинов б) • Клеточно-направленная терапия (иммунодепрессия) а) а)оренсия (абатацепт) – блокада активности Т-лимфоцитов б) • Иммунодепрессивное средство – тормозит активацию и пролиферацию Т-клеток Специфически ингибируют воспаление и/или иммунный ответ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Глюкокортикоиды и цитотоксики – неспецифическая иммуносупрессия Ритуксимаб CD20: идеальная мишень для фармакологической интервенции Костный мозг Периферия Зрелые Про-В Пре-В Незрелые Промежуточные Аг-специфические Тклетки Агсекретирующие клетки Клетки памяти Плазматические Клетки памяти 297 АА фосфопротеин (33-35kDal) •CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов •CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках Механизм действия ритуксимаба •abc-ритуксимаба связывается с CD 20, что приводит к направленному сигналу в В-клетку и активации процессов апоптоза •МабТера инициирует клеточноопосредованную цитотоксичность через макрофаги и естественные клеткикиллеры Ритуксимаб: механизм действия Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность Макрофаги, Моноциты или Естественные киллерные клетки Ритуксимаб CD20 FcRII, FcRIII Лизис клеток Комплемент-зависимая цитотоксичность B кл. Активация комплемента (C1q,C1r,C1s) МАК CD20 Лизис клеток Апоптоз Тактика введения ритуксимаба: •2 внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели •100 мг метидпреднизолона до каждой инфузии •Метотрексат (1 раз в неделю) для увеличения эффективности Побочные эффекты ингибиторов ФНО-а • Инфекционные осложнения, особенно туберкулез Ритуксимаб ВЫВОДЫ • Повторные инфузии ритуксимаба высоко эффективны (критерии ACR) • Динамика уровня В лимфоцитов не позволяет «предсказать» эффективность терапии • Клинический эффект не зависит от серопозитивности по РФ • Частота тяжелых побочных эффектов очень низкая • Кумуляция токсичности не обнаружена • Частота инфузионных реакций низкая Структура Infliximab (РЕМИКЕЙД) Мышь Связывающий участок для ФНО- Человек (IgG1) Химерные (мышь/человек) IgG1 моноклональные антитела Связываются с ФНО с высокой специфичностью, высокой афинностью и высокой авидностью Механизм ингибиции цитокинов Нормальное взаимодействие Нейтрализация цитокинов Воспалительные цитокины Моноклональные антитела Рецепторы цитокинов Растворимые рецепторы Воспалительный сигнал Блокада рецепторов Моноклональные антитела Антагонисты рецепторов Нет сигналаl Активация противовоспалительного пути Антивоспалительные цитокины Нет сигнала Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Супрессия воспалительных цитокинов Лефлуномид (арава) Механизм действия: • Тормозит пролиферативную активность ТЛ ; • Угнетает синтез провоспалительных цитокинов и АТ,нуклеарного фактора NF-kB, кодирующего синтез провоспалительных субстанций • Угнетение ЦОГ-2 Лефлюнамид (ARAVA). •Механизм действия: -прерывает деление клеток в G1 S фазе; -тормозит экспансию Т-клеток; -блокирует ФНО-обусловленную активацию фактора ядерной транскрипции. •Доза: 100 мг - 3 дня, затем 20 мг/день. •Проблема - развитие резистентности. •Преодоление - замена препарата или комбинация 2 базисных препаратов. БМАРП назначаются в случае неэффективности 4-недельного курса симптоматической терапии. Токсичность базисных препаратов не превышает токсичности НПВП. Цели базисной терапии • Контроль боли • Снижение воспалительной активности • Предотвращение деструкции, деформации и нестабильности суставов • Предупреждение функциональной недостаточности суставов • Улучшение качества жизни, в том числе за счет сохранения нормальной активности • Продление жизни Основная стратегия назначения БМАРП. • Обучение пациентов реабилитационным методам, режиму активности, правильному питанию. • При необходимости использование хирургической коррекции. • Информировать пациентов о ходе болезни, действии лекарственных препаратов и их возможных побочных эффектах. Основная стратегия назначения БМАРП. •Ранняя диагностика ревматических заболеваний. •Определение прогноза и выбор адекватной схемы лечения. •Назначение НПВП и ГК для снятия симптомов воспаления. •Как можно более раннее назначение БМАРП •Выявление больных, не отвечающих на лечение, для коррекции терапевтических программ. Важность терапии РА «базисными» препаратами Что такое начало болезни? Начало болезни Выраженное поражение суставов может развиваться в течении первых двух лет от начала РА Развернутая Финальная стадия стадия Возможность контролировать активность заболевания Fuchs H et al. J Rheumatol. 1989 May;16(5):585-91. Условия проведения БМАРТ • Назначают БМАРП при достоверном установлении диагноза. • Длительность лечения более 6 месяцев. • Начало лечебного эффекта наступает через 3-4 недели. • При отсутствии эффекта к 3 месяцу лечения решают вопрос об отмене препарата, замене его или назначении комбинированной терапии БМАРП. Принципы лечения ревматических заболеваний. • Использование комплекса лечебных средств, воздействующих на развитие этапов воспаления. • Длительное (многолетнее) лечение. • Дифференцированный подход к выбору методов терапии в зависимости от активности и варианта течения заболевания. КРИТЕРИИ БАЗИСНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА Суррогатные конечные точки Подавление симптомов Выраженный клинический ответ Полный клинический ответ Ремиссия Предотвращение инвалидности Предотвращение деструкции суставов Характеристика •ACR20% (минимум) •Длительность лечения: 6 мес •ACR70% •Длительность лечения: 6 мес •Ремиссия или отсутствие деструкции суставов (более 6 мес) •Длительность лечения: 1 год • Утренняя скованность< 15 мин, нет болей, СОЭ< 20-30 мм/час •Длительность лечения: 1 год •Стабилизация HAQ, SF-36 •Длительность лечения: 2-5 лет •Отсутствие динамики индексов Шарпа или Ларсена (Rx) •Длительность лечения: > 1 года определение Общие фармакологические свойства иммунотропные ЛС - Нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка во всех тканях - Угнетают деление Т-лимфоцитов, их специализацию, блокирует кооперацию Т- и В-лимфоцитов, тормозит синтез иммуноглобулинов, цитотокиинов и образование иммунных комплексов - Циклоспорин – избирательно и обратимо подавляет продукцию ИЛ-2, фактора роста, Т-лимфоцитов, что тормозит их пролиферацию и дифференцировку; основные клетки-мишени Т-хелперы Цитостатики • Конечный результат действия всех ЦС – необратимое повреждение клеток • Ингибирование синтеза ДНК, процессов ее репликации, блокирование митоза клеток и их гибель Характеристика ЦС • выраженный иммуносупресивный эффект • отсутствие строгой специфичности • Влияние, в первую очередь, на ткани с быстрой пролиферацией – костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ, эпидермис, волосяные фолликулы • Серьезные токсические эффекты Побочные эффекты • • • • • • • Угнетение гемопоэза СО ЖКТ, СО полости рта Аллопеция Аллергические реакции Кардио-, нейро-, гепато-, нефротоксичность Реакции со стороны вен Местное раздражающее действие Механизм действия некоторых ЦС Группа ЛС Антиметаболиты Алкилирующие агенты Противоопухолев ые а/б Препарат Метотрексат Основной механизм действия азотиаприн Ингибирование дигидо фолатредуктазы Пуриновый аналог ЦФМ хлорамбуцил Поперечные сшивки в молекуле ДНК доксорубицин Интеркаляция образов. митотического веретена Растительные в-ва винкристин Ингибирование митотического веретена Метотрексат (аналог фолиевой кислоты) • • • • • • Противовоспалительная и иммуномодулирующая активность В «ревматологических» дозах Фолиевая кислота не обладает антипролиферативной активностью Важнейший компонент комбинированной терапии Может применяться при других воспалительных заболеваниях Необходим тщательный Метотрексат подбор больных (исключить прием алкоголя и кофеина) Обязателен прием фолиевой кислоты Используется также для лечения псориаза -↓скорость размножения эпит. клеток Метотрексат - Методика назначения: доза –7,5-10 мг/ неделю per os или в/м (е/недельно дробно 2 дня подряд ч/з каждые 12 часов) 6-8 недель; эффекта нет - доза на 2,5– 5 мг в неделю до 12,5-20 мг в неделю - Противопоказания (относительные) : заболевания печени; почечная недостаточность; ХОБЛ; злоупотребление алкоголем Побочные эффпректы и осложнения Циклофосфамид, азотиоприн, метотрексат нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка во всех тканях; более выраженное действие в тканях с быстрым обновлением клеток – злокачественные опухоли, кроветворная ткань, слизистая оболочка ЖКТ, половых желез Побочные эффекты и осложнения • • • • Угнетает деление Т-лимфоцитов, их специализациюхелперы, супрессоры,килеры Блокирует кооперацию Т и В лимфоцитов и т.о. Тормозит синтез иммуноглобулинов (в т.ч.РФ), цитокинов , образование иммунных комплексов Циклоспорин А– сочетание иммунодепрессивного действия (подавление трансплантационного иммунитета) с отсутствием общего цитотоксического эффекта; избирательно и обратимо подавляет продукцию ИЛ2 и фактора роста Т-лимфоцитов, что тормозит их пролиферацию и дифференцировку. Основные клетки-мишени ЦКС-А - Т-лимфоциты(Т-хелперы) Симптоматическая • В острый период болезни ис Мониторинг при назначении БМАРП. • Гепатологический (АлТ, АсТ,билирубин, УЗИ печени). • Оценка функции почек (проба Реберга, уд.вес, мочевой осадок, креатинин, мочевина). • Офтальмологический контроль (глазное дно). • Гематологический (общий анализ крови - лейкоциты). Модифицирующие течение заболевания антиревматические препараты. • • • • • • • • • • Метотрексат-«золотой стандарт» в лечении РА Циклофосфамид Д-пеницилламин Циклоспорин А Препараты золота (Тауредон) Аминохинолиновые(Делагил,Плаквенил) Лефлюнамид (Арава) Сульфасалазин Тетрациклины(доксициклин, миноциклин)? Мофетила микофенолат ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Комбинированная терапия Резерв: mAb Циклоспорин Плазмаферез Au (в/м) D-p и др. Аu (per os) SS MT НПВП, АмХ, + + ЛФК, ФТ Низкая акт. + + Умеренная акт. комбинации +/- в/в цит. +/- ЦФ +/- в/с ГКС + + + + Высокая акт. +/- +/+/+/- +/+ + + + Высокая акт. НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ ПО МЕДИЦИНЕ В 1908 г. В клетки –Антитела РИТУКСИМАБ В лимфоцит Макрофаги- ФНО ИНФЛИКСИМАБ ФНО- Лимфотоксин / ФНО-Р Лимфотоксин рецептор Фоликулярная дендритная клетка Пауль Эрлих Илья Мечников Патогенетическое значение В клеток •Регулируют активацию Т - клеток •Регулируют Т - зависимую активацию макрофагов •Действуют как антигенпрезентирующие клетки Взаимодействие В- и Т-лимфоцитов T-лф запуск “сетевой” = генерализованной = иммунопатологической реакции B-лф Гиперпродукция ФНО основная проблема прогрессирования РА. макрофаг Провоспалительные цитокины хемокины воспаление Молекулы адгезии эндотелий гепатоцит синовиоцит инфильтрация Сосудистый эндотелиальный фактор роста Острофазовый ответ Синтез металлопротеиназ ангиогенез СРБ разрушение хряща Механизм взаимодействия цитокинов и клетки. Макрофаг или активированная T-клетка ФНОα Рецептор к ФНО Индукция медиаторов Клетка-мишень Взаимодействие воспалительных цитокинов и рецепторов воспалительные цитокины Рецепторы цитокинов Воспалительный сигнал Система комплемента:МАК мембрано-атакующий комплекс нарушает клеточную интегративность Поры МАК проникают внутрь мембраны клеткимишени, нарушают ее целостность и это приводит к лизису клетки Потенциальные мишени для «биологической» терапии Физиологические мишени •Abatacept (CTLAIgG) •Alefacept •Efalizumab Сигнал 1 Антигенпрезентирующие клетки Нестимулированные и Сигнал 2 Т клетки Ингибиция активации/миграции Т клеток Иммунная девиация •Rituximab (MabThera) Эффекторные клетки Снижение числа патогенных Т и В клеток •Infliximab (Remicaid) •Alalimumab (Humira) •Etanercept (Enbrel) •Anakinra (Kineret) Блокада цитокинов Историческая справка • Во времена Гиппократа кора и листья ивы (богаты солицином) используют при боли и лихорадке • 1987г. Феликс Хоффман и химик Bauer синтезируют салициловую кислоту (порошок). В 1900г. Bauer (Германия) создал водорастворимую форму аспирина • 1948г. Lawrence Craven (США ) заметил, что прием аспирина снижает у больных частоту сердечных приступов • . FDA (1980г,1985г) одобряет использование аспирина для снижения риска инсульта после преходящих ишемических атак и для профилактики ИМ у пациентов с нестабильной стенокардией • 1982г. John R. Vane (Англия) получил Нобелевскую премию за открытие основного механизма действия аспирина – блокирования синтеза простагландина.
